Pharmacologie des medicaments de la Polyarthrite rhumatoideAPPAREIL LOCOMOTEUR – Pharmacologie des medicaments de la Polyarthrite rhumatoide ceux de la chimiothérapie. L'élimination

APPAREIL LOCOMOTEUR – Pharmacologie des medicaments de la Polyarthrite rhumatoide

04/12/2014GORRIAS Ludovic L3Appareil locomoteurDr. Simon12 pages

Pharmacologie des medicaments de la Polyarthrite rhumatoide

A. Introduction : prise en charge de la PR

I. Molécules à connaître

Les biotherapies sont apparues il y a une dizaine d'annees ainsi qu'une nouvelle molecule il y a deux ans maintenant. Un vaccin qui permet de fabriquer des Ac anti TNF est en phase 2B de développement.La prise en charge de la PR consiste en des traitements pharmacologiques (médicamenteux) et parmi eux les traitements des poussées (symptomatiques) les traitements de fond. Il y a aussi des traitements locaux. Bien sûr l'approche médico-psychologique et la réadaptation du patient sont essentielles, il peut même y avoir des traitements chirurgicaux.

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Plan A. Introduction: prise en charge de la PR

I. Molecules à connaitre

B. Les traitements pharmacologiques de fond I. Méthotrexate (Novatrex) II. Sulfasalazine (Salazopyrine) III. Léflunomide (Arava) IV. Chloroquine (Nivaquine), Hydroxychloroquine (Plaquenil)

C. Bithérapies (anti-cytokines) I. Inhibiteurs du TNF alpha II. Golimumab (Simponi)

III. Etanercept (Enbrel) IV. Inhibiteurs IL 1 : Anakinra (Kineret) V. Anti IL 6 : Tocilizumab : (Roactemra) VI. Abatacept (Orencia) VII. Anti LB : Rituximab (Mabthera)

D. Immunosuppression I. Ciclosporine (Neoral, Sandimmun) II. Azathioprine (Imurel)

E. Perspectives


Ce schéma rappelle le type de réponse immunitaire qui a lieu lors de la PR. On observe les différentes classes de médicaments avec leur niveau d'action c'est à dire qui aborde la pharmacodynamie de ces classes.

La polyarthrite rhumatoïde : Il s'agit d'une maladie qui entre dans le cadre de l'auto-immunité. Il y a de façon classique, une présentation d'antigène par les CPA (en haut de la diapo) aux lymphocytes T qui vont être activés et se différencier essentiellement en LT de type Th1. C'est plutôt une réponse Th1 dans la PR. Concernant la présentation des antigènes aux lymphocytes T, il y a une présentation via le CD28 qui est sur le lymphocyte T. Il y a aussi un signal de co-stimulation qui passe aussi par le CTLA-4. Il y a des molécules nouvelles qui inhibent ce signal de co stimulation essentiel pour ultérieurement la différenciation en Th1. Cette réponse Th1 est responsable de la synthèse et de la sécrétion d'un certain nombre de médiateurs et notamment de l'IL2, l'IFN gamma qui vont aller activer un certain nombre de cellules avec ultérieurement synthèse notamment de TNF alpha qui participe et qui entretient l'inflammation d'où le développement de ces biothérapies qui initialement étaient ciblées comme anti TNF alpha. Ceci est apparu il y a une dizaine d'années.Plus récemment, on a des molécules anti IL6 (elles participent aussi à l'inflammation) qui ont été développées et des molécules anti IL1.Tous ces médiateurs vont participer à l'inflammation et à la destruction articulaire.

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Même diapositive avec les différentes classes de médicaments qui ont été ajoutées et leur niveau d'action.Très en avant ,une molécule l'Abatacept est un médicament récent (qui a moins de 5 ans) et qui agit justement en inhibant ce signal de co stimulation essentiel sur les LT via le CD28. Un peu plus en aval, on remarque une action sur les LB, ils sécrètent ces auto Ac. On a :

• Des molécules qui sont des Ac monoclonaux essentiellement et qui vont cibler le CD20 des LB (des molécules anti CD20).

• Des anti TNF alpha (essentiel des biothérapies) vont empêcher la formation et surtout neutraliser après la formation le TNF alpha, mais aussi l'IL6 par les macrophages. Là encore, on trouve des Ac monoclonaux mais pas que.

• Des inhibiteurs de prolifération• Des anti-ostéoclastes et notamment des Ac anti RANK L (belimumab)• Des pistes à l'étude pour de nouvelles voies thérapeutiques avec des inhibiteurs des NFKapaB et

des MAP Kinases qui ne sont pas à l'ordre du jour en routine aujourd'hui.

B. Les traitements pharmacologiques de fond

I. Le méthotrexate (Novatrex)

Utilisé dans le cadre de la chimio thérapie anti cancéreuse qui est utilisé dans divers protocoles. C'est le médicament de première intention en traitement de fond à l'heure actuelle dans la plupart des formes de PR. Sa posologie dans ce cadre là est bien inférieure à celle qui est utilisée dans les chimiothérapies. Cela n'a strictement rien à voir. Le schéma thérapeutique lui-même n'est pas le même puisque dans le cadre de la PR, c'est une prise unique une fois par semaine à des posologies de l'ordre de 8 à 15 voir 20 mg/semaine.Dans le cadre de la chimiothérapie, on est à plusieurs grammes/ séances de MTX.

Mécanisme d'actionC'est une inhibition de la synthèse des purines (adénine, guanine) par inhibition enzymatique de deux enzymes : DiHydroFolate Réductase (DHFR) et de l'Amino Imidazol Carboxyl Transformylase (AICAR). L'inhibition de la DHFR engendre aussi une inhibition de de la synthèse de la thymidine (via inhibition de la synthèse de deoxythymidylate (DTMP).Quant à l'inhibition de l'AICAR elle est aussi responsable d'un effet anti-inflammatoire et de la diminution du chimiotactisme des polynucléaires.Dans les deux cas, il y a une inhibition de la synthèse des purines et accumulation des substrats dans la cellule qui a aussi une activité anti-inflammatoire qui empêche le développement des cellules. Cette accumulation de substrat est responsable aussi de la durée d'action longue du MTX. A partir du moment où on arrête le MTX au cours d'une administration au long cours, on a une prolongation de l'effet pendant plusieurs semaines (4 à 6 semaines) et ce justement à cause de l'accumulation intra-cellulaire des substrats de la voie des purines. Le MTX a une activité anti-inflammatoire, et provoque la diminution du chimiotactisme des Polynucléaires. Il fait partie des 3 à 4 médicaments avec le léflunomide et la salazopyrine ainsi que les biothérapies qui ont montré un réel effet dans les essais contrôlés sur l'évolution des lésions de PR. Il y a un vrai ralentissement de la destruction articulaire.

Pharmacocinétique C'est dans ce cadre-là un médicament qui est administré par VO essentiellement (absorption 70%). Il y a une différence encore avec la chimiothérapie. La chimiothérapie est lourde comme dans le cadre des ostéosarcomes ou d'autres types de tumeurs. On note une hydroxylation qui rend le métabolite moins actif. Le produit parent et le métabolite sont polyglutamatés dans la cellule donc retenus dans la cellule et donc responsables de la prolongation de l'effet. La variabilité interindividuelle est assez importante ce qui explique le large éventail de posologie entre 8 et 10 voir 20 mg/semaine.Au delà de 20 mg/semaine, on commence à voir apparaître des effets indésirables qui peuvent se rapprocher de

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ceux de la chimiothérapie. L'élimination est urinaire en majorité avec une demi-vie prolongée et biliaire (30%).La T1/2 est de 6 à 24 heures.

Effets indésirables➢ nausées, vomissements➢ L' hépatotoxicité dose-dépendante est relativement fréquente mais pas toujours parlante uniquement.

On administre donc de l'acide folique. On peut avoir une augmentation des enzymes hépatiques mais qui, la plupart du temps, restent modérées mais sans retentissement clinique. Dans certains cas, ça va jusqu'à la cytolyse hépatique avec retentissement clinique et ceci explique une des précautions d'emploi et la contre-indication absolue en cas d'insuffisance hépato-cellulaire sévère.

➢ L'hématotoxicité se voit essentiellement dans le cadre de la chimiothérapie, peu dans le cadre du traitement de la PR. (à connaitre!!) La NFS est à surveiller mais ce n'est pas un effet indésirable fréquent dans le cadre spécifique du traitement des maladies inflammatoires articulaires.

➢ L'hypersensibilité pulmonaire avec des précaution d'emploi en amont , c'est un médicament qui sera contre indiqué ou prescrit avec grande prudence chez les patients qui ont une BPCO pré-existante, des maladies pulmonaires. Cette maladie pulmonaire peut se manifester très rapidement et de façon aigüe notamment au début du traitement (elles peuvent apparaître en moins de 24 heures). Il s'agit d'une pneumopathie interstitielle qui correspond à une fibrose pulmonaire rapide qui est diagnostiquée précocement et répond bien à la corticothérapie. Il faut avoir éliminé au préalables des pathologies infectieuses avant de traiter par corticothérapie.

Contre-indication C'est la grossesse. Le MTX est un inhibiteur de la synthese des purines via notamment l'inhibition de la DHFR. On a une inhibition des folates qui sont essentiels à la fermeture du tube neural. Le MTX administré pendant la grossesse est donc tératogène.D'autres troubles moins graves dont il faut avertir les patients sont les troubles digestifs surtout en début de traitement (nausées et éventuellement vomissements chez certains patients et puis surtout des stomatites (aphtes) qui peuvent être fréquentes chez certains patients.Dans certaines maladies inflammatoires, ces rhumatismes sont eux-mêmes pourvoyeurs de stomatites. Il y a un diagnostic différentiel qui est parfois un peu difficile à faire entre une poussée inflammatoire avec des aphtes qui accompagnent la maladie et les effets indésirables du MTX.

II. La sulfasalazine (Salazopyrine)

C'est un très vieux médicament qui a montré comme le MTX, une efficacité dans le ralentissement des lésions articulaires.Il correspond à la conjugaison de deux molécules : une molécule salicylée (acide 5-aminosalicylique) et un sulfamide (sulfapyridine). Cette sulfapyridine est essentiellement active dans ce cadre-là. Les sulfamides sont retrouvés dans la sulfasalazine, en traitement ATB notamment dans le Bactrim (sulfamide , Anti diabétiques oraux, sulfasalazine) et en tant qu'anti-diabétiques oraux dans certaines spécialités. Il faudra être vigilant chez les patients qui sont déjà au préalable traités par d'autres sulfamides puisque tous les sulfamides ont la propriété d'être hypoglycémiants.

Mécanisme d'action Elle a un effet anti-inflammatoire par diminution des IgA sécrétoires et du facteur rhumatoïde et par réduction de la vitesse d'apparition des lésions en effet final.

Médicament administré par VO avec comme particularité un cycle entéro hépatique relativement important. Il correspond à la réabsorption digestive des métabolites éliminés par voie digestive et donc au repassage du médicament dans la circulation générale ce qui prolonge la vie du médicament dans l'organisme et donc qui

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retarde son élimination. Ici ce cycle entéro-hépatique est intéressant comme avec le léflunomide parce qu'il explique l'effet très prolongé de ces molécules dans l'organisme même après arrêt du traitement.L'élimination rénale ne modifie pas la forme du métabolite. La T1/2 est de 6 à 17 heures.

Effets indésirables Relativement fréquents, ils justifient l'arrêt de 30% des traitements.Les troubles digestifs (nausées, vomissements) sont très importants.Les éruptions cutanées sont aussi parfois très importantes avec des rashs cutanés qui peuvent aller jusqu'aux toxidermies médicamenteuses. Il faut être très prudent lors de l'apparition de lésions cutanées sous Salazopyrine.Plus rarement on observe une anémie hémolytique , méthémoglobinémie, atteinte des lignées hématopoïétiques parfois (neutropénies), une baisse de la fertilité masculine.Le délais d'action est de 1 à 3 mois (un peu plus long que le MTX).Le délais d'efficacité maximale est quasi identique (3 à 4 mois). Il est considéré comme un médicament avec délai d'action relativement court par rapport à d'autres en dehors des biothérapies qui sont parfois efficaces dès les premières administrations.

III. Le Léflunomide (Arava)

ActionC'est un immunosuppresseur, il a une action anti-proliférative. Il est utilisé en traitement de fond de la PR. Il a aussi démontré, dans des effets contrôlés, son efficacité sur la réduction de l'évolution des lésions articulaires. Il bloque une enzyme mitochondriale dihydro orotate Déshydrogénase) qui inhibe la synthèse de novo des pyrimidines. Il y a donc une inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et du cycle cellulaire donc participation à l'inhibition de la prolifération lymphocytaire.

PharmacocinétiqueAdministration complète par VO avec une demie vie très longue (19 jours, encore plus long que la molécule parent). Ceci est expliqué par le cycle entéro hépatique qui est très important avec le léflunomide. Ceci explique aussi pourquoi on a une persistance très longue de la molécule même après l'arrêt du traitement.Il faut être très vigilant en cas de grossesse après l'arrêt du traitement. Il faut respecter un délai d'au moins 2 ans avant d'envisager une grossesse. On peut administrer de la cholestyramine pour raccourcir les délais. Elle est utilisée dans le traitement des dyslipidémies, c'est un chélateur des sels biliaires qui est administré par VO et qui a la particularité de rester exclusivement au niveau du tube digestif. L'objectif ici est de chélater les métabolites avant qu'ils ne soient réabsorbés au niveau du tube digestif et qu'ils ne repassent dans la circulation générale. Ce traitement est administré pour une quinzaine de jours et permet normalement d'épurer l'organisme de la quasi totalité du léflunomide.

Effets secondairesFréquents, troubles digestifs (nausées), surtout des diarrhées, bilan hépatique qui peut être perturbé (élévation des transaminases) et pas forcément parlant cliniquement, atteinte des lignées hématopoïétiques (leucopénie,neutropénie), réactions allergiques parfois, anorexie, amaigrissement, troubles cardio-vasculaires (augmentation modérée de la PA), asthénie, alopécie, douleurs abdominales, vomissements, lésions de la muqueuse buccale à type d’aphte essentiellement qui peuvent accompagner (comme pour le MTX).

Le délai d'action est de 3 à 6 semaines Un délai d'efficacité optimal de 3 à 6 mois selon les patients.

Le MTX, la salazopyrine et le léflunomide sont les molécules phares malgré leurs effets indésirables avec les biothérapies qui à l'heure actuelle ont montré un effet sur le ralentissement des lésions articulaires.

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Les anti paludéens (chloroquine, hydroxycholoroquine) de synthèse peuvent être aussi prescrits dans la PR en traitement de fond et en traitement d'efficacité relativement lente dans ce cadre-là.

IV. Chloroquine (Nivaquine), Hydroxychloroquine (Plaquenil)

Mécanisme d'action Il n'est pas bien connu (inhiberaient les processus intra-cellulaires (intra lysosomal)), il y a une activité anti-inflammatoire. L'intérêt peut se trouver quand on a un diagnostic différentiel qui n'est pas évident notamment au début avec d'autres maladies inflammatoires articulaires (ex : lupus qui démarrerait plutôt sur le versant articulaire).L'effet clinique est long : 3 a 6 mois.Etant donné que les anti-paludéens de synthèse font aussi partie de l'arsenal thérapeutique du lupus, cela peut avoir un intérêt.

Pharmacocinétique administration par VO, absorption rapide métabolisme hépatique T1/2 prolongée (45 jours) tropisme tissulaire très important et notamment une forte fixation aux protéines des structures

oculaires. Ceci explique les effets indésirables avec tous les anti-paludéens de synthèse de ce type-là y compris dans le cadre du traitement du paludisme et dans son utilisation dans d'autres traitements que la PR.

Intéractions médicamenteusesElles sont nombreuses. On peut avoir des intéractions avec la ciclosporine, avec une augmentation des effets indésirables de la ciclosporine qui peut être co-prescrite dans certains cas. La ciclosporine(immunosuppresseur) est certes utilisée dans le cadre de la prévention des rejets de greffe mais aussi dans le cadre de certaines maladies inflammatoires auto-immunes sévères (PR par exemple).La ciclosporine présente de nombreux effets indésirables avec une HTA, un risque cardio-vasculaire de façon générale augmenté, risque d'Insuffisance Rénale, On note d'autres intéractions avec les hormones thyroïdiennes(on peut avoir une hypothyroïdie qui peut être clinique lors de l'administration de Plaquenil ou Nivaquine), intéractionintéraction avec la cimétidine (anti histaminique H2 prescrit comme anti acide pour reflux gastro oesophagiens, ulcères...), intéractions avec médicaments pro-convulsivants (, la chloroquine et hydroxychloroquine abaissent le seul épileptogène et favorisent la survenue de convulsions. Attention à la co prescription avec anti dépresseurs tricycliques, INRS, intéractions avec antalgiques (tramadol : antalgique classe 2 morphinique faible qui a un profil d'effet indésirable identique à celui de la morphine et est pourvoyeur de syndromes sérotonninergiques contrairement aux autres morphiniques. Dans ce syndrome il y a ce risque accru de convulsion).

Il faut faire attention aux patients avec des antécédents cardio-vasculaires car la chloroquine et l'hydroxychloroquine peuvent causer des troubles du rythme cardiaque.

Effets indésirablesLa toxicité oculaire est à rechercher de façon systématique tous les 6 à 12 mois.Les effets digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales) sont fréquents, le risque d'hypoglycémie peut être sévère même chez les patients non prédisposés, non traités avec des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline.Les cauchemars sont fréquents ainsi que les éruptions cutanées.Il y a aussi risque de dyspepise, rashs, troubles du rythme cardiaque.

Ces anti paludéens de synthèse utilisés ici dans le cadre de la PR ont le même profil de risque retrouvé dans le

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cadre du traitement du paludisme.

C. Biothérapies (anti-cytokines)

Il y a, lors de la réaction auto-immune, sécrétion de TNF alpha accompagné d'IL1 et IL6, médiateurs particulièrement impliqués dans l'inflammation et dans la destruction articulaire.Objectif : On cible le TNF alpha. C'est le cas avec les biothérapies qui ont été développées initialement. A l'heure actuelle, sont apparus de nouveaux médicaments qui ciblent l'IL6 et l'IL1.

I. Inhibiteurs du TNF alpha

L'effet thérapeutique attendu est un effet anti-inflammatoire (diminution de l'activité macrophagique). On a aussi par ailleurs, un effet antalgique. L'immunosuppression conditionne le profil d'effets indésirables et les précautions d'emploi qui sont adoptées avec ces biothérapies. Elle est relativement importante et s'accompagne d'effets indésirables notamment infectieux et non anodins.3 possibilités en terme de mécanisme d'action :

-neutralisation du TNF alpha avec des Ac : infliximab (Remicade), adalimumab (Humira) , certolizumab pegol (Cimzia), golimumab.Ce sont des Ac monoclonaux qui ciblent le TNF alpha.

-inhibition par Ac anti récepteurs : on ne bloque pas le TNF alpha mais son site d'action (récepteur des TNF) ex: etanercept

-diminution de la sécrétion avec le talidomide (supprimé il y a longtemps pour son effet tératogène : une génération d'enfants a subi les effets de ce médicament avec notamment des focomélies, membres courts). Le talidomide est réapparu dans l'arsenal thérapeutique avec des autorisations d'utilisation restreintes nominatives parfois et notamment dans la PR rhumatoïde sévère.Les anti TNF alpha sont administrés par voie parentérale.Le délai d'action est de 15 j (très court) : dès la première ou la deuxième injection on a déjà un effet thérapeutique spectaculaire sur la douleur essentiellement.L'efficacité optimale est atteinte en 3 mois environ.

Il y a donc deux profils d'action : neutralisation du TNF alpha (Ac captent le TNF et ces complexes antigènes-Ac sont éliminés notamment par le système endothélial) ou neutralisation du récepteur.

IndicationsIls sont indiqués dans de nombreuses maladies chroniques inflammatoires : spondylarthrite ankylosante, PR, SPA, maladie de Still, maladies inflammatoires digestives (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique), rhumatisme psoriasique et dans l'asthme et la BPCO.

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Effets indésirablesIls sont nombreux.

-Risque infectieux : risque de faire flamber une tuberculose pré-existante, ou de faire une primo-infection tuberculeuse. Cela justifie de rechercher systématiquement une tuberculose chez tous les patients pour qui on envisage ce type de traitement (IDR, radio...). Une fois la tuberculose éliminée, on peut instaurer le traitement mais il faut surveiller très souvent.

-Les patients sont immunodéprimés et à risque de développer toute sorte d'infections (opportunistes ou non) : infections ORL, pulmonaires, urinaires...

-Réactions générales fréquentes avec l'infliximab qui s'administre sous surveillance hospitalière (céphalées, fièvre, hypo ou HTA, toux, urticaire)

-Réactions avec autres anti TNF : l'humira s'administre sous forme d'injections sous cutanées au niveau de l'abdomen(1 fois/2semaines), érythèmes, prurit au point d'injection qui peut être en augmentation d'une administration sur l'autre jusqu'à une réaction plus générale (choc allergique)

-maladies malignes (excès de lymphomes, mélanomes)-atteinte lipidique, dyslipidémie-atteinte hépatique

PharmacocinétiqueAdministration exclusivement par voie parentérale : IV pour infliximab et sous cutanée pour l'adalimumab et le certolizumab.La T1/2 de l'infliximab est de 8 à 10 jours, l'adalimumab 12 jours et le certolizumab>14 jours.Concernant le Certolizumab, c'est beaucoup plus prolongé parce que c'est un médicament sur lequel on a greffé un radical PEG (Poly Ethylène Glycol) qui ralentit l'élimination du médicament.

Contre indication-hypersensibilité, réactions allergiques, choc anaphylactique-tuberculose (contre-indication absolue)-IC sévère-atteinte démyélinisante (avec certains anti TNF alpha, il y a eu apparition de ces maladies, mais on ne

sait pas si ce sont les anti TNF qui en sont responsables).Dans certains cas, on a co-existence d'une Sclérose en PLaques et d'une maladie inflammatoire articulaire ( spondylarthrite ankylosante).

Précautions d'emploi, surveillanceCela va de pair avec le profil de sécurité de ces médicaments.

-La surveillance qui suit la perfusion de l'humira (en hôpital de jour) est nécessaire (au moins 2h après perfusion)

-Il faut être attentif à une tuberculose latente avec plus ou moins traitement prophylactique (IDR avant administration)

-il faut faire attention aux patients qui ont des antécédents prédisposants aux infections notamment les patients diabétiques (diabète : facteur de risque d'infections)

-L'association de plusieurs anti-inflammatoires doit être contrôlée-Surveiller les insuffisances d'organes (cardiaque, rénale, hépatique) qui peuvent être décompensées

II. Golimumab (Simponi)

IndicationsIl est plus récent. Son indication principale est la PR où on retrouve aussi une prescription dans le cas du rhumatisme psoriasique soit dans le cas de la spondylarthrite ankylosante ou soit dans la spondylarthrite ankylosante de façon isolée.Dans le cas de la PR, le Simponi est prescrit en association avec le MTX : traitement de la PR active, maladie modéré à sévère en deuxième intention quand les autres traitements de fond y compris le MTX auront été essayé et n'ont pas fonctionné.

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L'administration est sous-cutanée 1 fois/mois moins fréquente qu'avec les autres anti TNF.Le délai d'action est de 12 à 14 semaines.

Effets indésirablesOn retrouve le même profil d'effets indésirables qu'avec les autres médicaments de cette classe thérapeutique (troubles cardio-vasculaires, lymphomes, maladies démyélinisantes...)

III. Etanercept (Enbrel)

C'est un récepteur soluble du TNF qui est couplé à une IgG1 humaine. Ce médicament va aller capter le TFN alpha circulant, et va le neutraliser et l'empêcher d'exercer son action sur le récepteur.

Indications Il est indiqué dans les maladies inflammatoires chroniques (PR,spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique, maladies inflammatoires digestives).Le profil de sécurité est quasi-identique aux autres anti TNF (risque de maladies infectieuses et notamment la tuberculose à rechercher avant la mise sous Enbrel).

Effets indésirables La diminution des défenses anti infectieuses peut engendrer une tuberculose.Les réactions locales (céphalées, fièvre, hypo ou HTA, toux, urticaire, thrombose) peuvent être fréquentes.

C'est une administration qui est beaucoup plus fréquente qu'avec les autres anti TNF : 2 fois /semaine en Sous Cutané, c'est un peu moins confortable que les autres.

Précautions d'emploi et surveillance Elles rejoignent les autres médicaments de la classe.

IV. Inhibiteurs IL1 : Anakinra (Kineret)

Les IL1 et IL6 font partie de la réaction inflammatoire, immunitaire de type Th1.

L'anti IL1 inhibe de façon compétitive la liaison de IL1 à son récepteur IL1R1 avec des effets thérapeutiques attendus : antalgie, immunosuppression, diminution de l'activité macrophagique.Le profil de sécurité est le même que pour les anti TNF.

IndicationsIl est indiqué pour le traitement de la PR en association avec le MTX.Les anti TNF, anti IL1 et anti IL6 sont des médicaments qui sont co-prescrits avec un traitement de fond classique au début, essentiellement avec le MTX. Secondairement, selon l'évolution de la maladie, on peut arriver à arrêter un des deux (MTX éventuellement).

Effets indésirablesIls sont très fréquents et notamment les réactions au site d'injection qu'on retrouve avec les anti TNF mais aussi des céphalées qui sont très fréquentes. « très Fréquent » signifie > ou = à 1/10 patient traité.Il engendre des neutropénies et infections graves (> ou = 1/100) dont certaines nécessitent une hospitalisation.

L'administration se fait par voie Sous Cutanée.La T1/2 est de 4 à 6 heures.La diffusion est bonne dans les articulations.

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Contre-indications Elles vont de paire avec le profil d'effets indésirables : hypersensibilité (E.coli), Insuffisance Rénale sévère, neutropénie.

V. Anti IL6 Tocilizumab (Roactemra)

Il est plus récents encore. C'est un Ac monoclonal IgG1 humanisé.

Mécanisme d'actionIl y a une liaison au récepteur membranaire et au récepteur soluble de l'IL6. Elle ne peut pas exercer son action sur ces récepteurs.

Indications On l'utilise dans le cadre de la PR en association au MTX dans les PR modérées à sévère et chez les patients qui ont eu une réponse inadéquate (insuffisante) ou des effets indésirables avec les traitements de fond actuels. Les anti IL6 peuvent même venir après les anti TNF.Administration toutes les 4 semaines.

Effets IndésirablesLe profil correspond à celui des autres biothérapies : risque infectieux, réactions allergiques, réactions au site d'injection, excès d'HTA, diverticulites qui peuvent flamber sous IL6.

Intéractions médicamenteuses Sous IL6, on restaure l'activité d'un certain nombre de CYP 450 qui sont devenus déficitaires au cours de la maladie inflammatoire comme le CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19 et CYP3A4. Ces Cytochromes et notamment le CYP3A4 sont responsables du métabolisme d'un grand nombre de médicaments disponibles. Pour le CYP3A4, c'est plus de 50% des médicaments actuellement commercialisés. Cela signifie qu'on peut avoir, lors de l'instauration du traitement par l'IL6, un déséquilibre de certains traitements prescrits dû justement à la restauration de cette activité métabolique.Le CYP2C19 et le CYP1A2 métabolisent notamment des psychotropes (anti-dépresseurs, benzodiazépines, chlozapine qui est un anti psychotique pour le CYP1A2) qui peuvent être déséquilibrés sur le versant inefficacité lors de l'instauration d'anti-IL6.

VI. Abatacept (Orencia)

Il agit très en amont de la réponse Th1 puisqu'il inhibe le signal de co stimulation lymphocytaire T.C'est une protéine de fusion. Il contient un domaine extra-cellulaire de l'Ag 4 cytotoxique humain de lymphocyte T (CTLA-4) plus une partie Fc qui a été modifiée.L'objectif est de bloquer la co-stimulation lymphocytaire T lors de la présentation de l'Ag aux lymphocytes T.

Indication Traitement de la PR active modérée à sévère en association au MTX lorsque la réponse a été insuffisante ou lorsqu'il y a une mauvaise tolérance à d'autres traitements de fond. Ici, c'est très restrictif parce que les autres traitements de fond doivent obligatoirement inclure un anti-TNF. Ce traitement vient vraiment en seconde voire en troisième ligne.Administration par voie IV.

VII. Anti LB : Rituximab (Mabthera)

C'est un Ac anti CD20.Le CD20 est porté par le lymphocyte B. Donc, on agit sur le lymphocyte B donc sur la production des auto-anticorps.

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IndicationIl est indiqué dans la PR en association au MTX en cas d'échec ou d'intolérance à au moins un anti TNF

alpha et dans le Lymphome Malin Non Hodgkinien (LMNH).L'administration se fait par voie IV : 2 perfusions à 2 semaines d'intervalle, maximum/16 semaines.

Effets indésirables Ils sont importants : allergies fréquentes, Ac humains anti-chimériques, profil d'infections retrouvé comme avec les autres biothérapies.

D. Immunosuppresseurs

I. La ciclosporine (Neoral, Sandimmum)

C'est un anti calcineurine qui est utilisée dans le cadre des greffes mais aussi dans les maladies inflammatoires.L'objectif est d'aller moduler au niveau du noyau les gènes de synthèse de l'IL2, elle diminue la production d'IL2.L'administration se fait par VO.Elle peut être co-administrée avec d'autres médicaments de la PR.Le délai d'action est de 12 semaines.Le délai d'efficacité maximale est de 3 mois.

Effets indésirables Ils sont très important : cardio-vasculaire, HTA, Insuffisance rénale, infections, goutte, troubles lipidiques, hypertrophie gingivale....

Intéractions médicamenteusesLa ciclosporine est métabolisée par le CYP3A4, grand nombre d'intéractions induction et inhibition enzymatiques par d'autres médicaments.

II. L'azathoprine (Imurel)

Il a encore une AMM. Dans ce cadre-là, c'est un anti métabolique (prodrogue de la 6-MP), anti-prolifératif (inhibe la synthèse des purines).Il est administré par VO.La T1/2 est courte. Il est métabolisé puis son élimination est urinaire.

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Le délai d'efficacité est de plusieurs mois.

Effets indésirablesIls sont essentiellement hématologiques et digestifs.

E. Perspectives

-Le vaccin anti-TNF est très attendu et actuellement testé en phase 2B chez 140 patients.C'est un essai qui a débuté mi-2013 et dont on attend les résultats en fin 2014.Il a bien fonctionné sur les premiers patients et apparaît comme étant très prometteur.Il sera utilisé chez des patients souffrant de PR sévère ayant échappé au traitement d'un agent biologique anti-TNF.L'intérêt est de vacciner les patients et de leur faire produire des Ac anti- TNF.On administre, dans ce vaccin, du TNF lié à une molécule (Kinoid) pour obtenir une réponse immunitaire : la sécrétion d'Ac anti-TNF.-L'anti RANK-L

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