PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS DU … · cardiocirculatoire, respiratoire, digestif, endocrinien... C'est donc une voie intéressante pour les médicaments afin de compenser un éventuel

BMCTTM – PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX VEGETATIF (2) - Le système adrénergique

29/10/2014Audibert Florian – L2CR : Julie ChaponBMCTTMPr. MicaleffNombre de pages : 10

PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX : Le système adrénergique.

Plan :

Les diapos seront disponibles sur l'ENT

A. Introduction

Le système nerveux autonome intervient dans le contrôle de grandes fonctions de l'organisme: cardiocirculatoire, respiratoire, digestif, endocrinien... C'est donc une voie intéressante pour les médicaments afin de compenser un éventuel déséquilibre pour améliorer une pathologie sous-jacente.

Le système nerveux autonome est composé:

– du SN parasympathique

– du SN sympathique (orthosympathique).

Il y a une opposition qui crée un équilibre entre ces deux systèmes (= homéostasie):

Si il y a diminution du SN orthosympathique, le tonus parasympathique augmente et inversement.

Donc dans les médicaments, on observe des effets « croisés » selon le côté de la balance où on agit (attention aux ordonnances surchargées : ne pas prescrire des médicaments aux effets opposés).

1/10

A. Introduction et généralités

I. Structure et fonctionnement

II. Les récepteurs adrénergiques

III. Les récepteurs β3

IV. Les effets des stimulations adrénergiques

B. Les médicaments sympathicomimétiques

I. Les agonistes α adrénergiques

II. Les agonistes β adrénergiques

C. Les médicaments sympathicolytiques

I. Les médicaments α bloquants

II. Les médicaments β bloquants

D. Conclusion


On remarque que:

•Les deux systèmes ont les mêmes cibles ;

•Des chaque côté il y a un système (à gauche sur le schéma : sympathique, à droite : parasympathique);

•Les effets du parasympathique et de l'orthosympathique sont opposés sur un même organe.

Exemple: Pour les poumons, le sympathique engendre une broncho-dilatation alors que le parasympathique provoque une bronchoconstriction.

I. Structure et fonctionnement On remarque que les deux organisations anatomiques se ressemblent, toutes les deux ont des chaînes pré- et post-ganglionnaires.

Parasympathique:

La fibre pré- ganglionnaire est longue alors que la post-ganglionnaire est courte.

Il existe une conduction cholinergique car le neuromédiateur entre la fibre pré- et post-ganglionnaire est l'acétylcholine.

Neuromédiateur (au niveau des tissus)= acétylcholine

Orthosympathique:

La fibre pré-ganglionnaire est courte alors que la post-ganglionnaire est longue.

Il existe une conduction cholinergique car le neuromédiateur entre la fibre pré- et post-ganglionnaire est l'acétylcholine.

Neuromédiateurs (au niveau des tissus) = Noradrénaline, adrénaline synthétisés dans les médullo-surrénales.

Toutes les fibres pré-ganglionnaires libèrent de l'acétylcholine (Ach) qui active les récepteurs post-ganglionnaires nicotiniques.

Les fibres post-ganglionnaires du SN sympathique libèrent de la noradrénaline qui active les récepteurs tissulaires adrénergiques.

On voit sur le schéma ci dessous deux sous types de récepteurs adrénergiques : α et β

2/10


II. Les récepteurs adrénergiques

Identification des récepteurs par AHLQUIST (1948)

• Les récepteurs α ;

• Les récepteurs β.

Identification de sous-types de récepteurs par LANDS (1967)

• Les récepteurs β: β1, β2 et β3

• Les récepteurs α: α1 et α2

Les β3 sont en gras car ce n'est pas LANDS qui les a découvert et il n'existe pas de médicaments commercialisés qui agissent dessus mais il y a des essais en cours.

Donc il existe 5 sous types de récepteurs. Ce sont des récepteurs à 7 domaine transmembranaires couplés aux protéines G.

III. Les récepteurs β3

Ces récepteurs ont été découverts dans les années 1980 (récent). Les études sur animaux avec des agonistes β3 on révélées un effet lipolytique ce qui est très intéressant pour les laboratoires car l'obésité est un marché très porteur puisqu'il n'existe encore aucun médicament efficace restant plus de deux ans sur la marché (cf médiator).

Intérêt potentiel dans le traitement de l'obésité ?

L'étude de la molécule β3 mimétique au cours d'études cliniques a donné des résultats non concluants sur l'obésité, mais la piste n'a pas été abandonnée, des essais cliniques pour d'autres indications ont été réalisés (essais de phase 3 (juste avant AMM) sur des patients atteints de troubles urinaires).

Pour information, on peut retrouver l'évolution et la mise à jour de tous les essais cliniques actuels sur le site: « clinicaltrials.gov »

3/10


IV. Les effets des stimulations adrénergiques

Instinct de survie, stimulation de l'attention, fuite, course, glycogénolyse, diminution des sécrétions.

Tableau (ci dessous) à connaître: les différents sous types de récepteurs se trouvent dans plus ou moins tous les tissus. Il est ici représenté leur localisation prédominante.

Ces récepteurs sont donc des cibles pharmacologiques intéressantes.

4/10


B. Les médicaments sympathicomimétiques.

Ces sont des substances reproduisant (mimant) les effets de la stimulation des nerfs sympathiques en agissant directement sur les récepteurs α et/ou β. C'est pour cela qu'on parle de stimulant ou d'agoniste.

I. Les agonistes α adrénergiquesIls interagissent de façon sélective sur le sous type α.

a. Les sympathicomimétiques α1Le nom commercial des médicaments (entre parenthèse) ne sont pas à connaître.

– Agoniste α1 (=adrénaline) associé à un anesthésique local: On utilise l'effet vasoconstricteur de l'α1 pour réduire le passage de l'anesthésique dans la circulation générale. Ainsi on s'assure que l'anesthésique ait un effet strictement local. Cela est utilisé notamment en dentisterie.

– Ergotamine (Gynergene®): au début de la crise aiguë de migraine, on a une vasodilatation pathologique. L'effet α1 agoniste s'oppose à cette vasodilatation.

– Phényléphrine (Neosynéphrine®): collyre à action locale utilisé comme mydriatique lors de chirurgie oculaire par exemple. C'est un très vieux produit mais récemment l'ANSM a fait une lettre d'information sur ce collyre car des cas ont été rapporté à la pharmacovigilance où on observait des effets secondaires systémiques chez des enfants. Ce collyre était en fait mal utilisé chez l'enfant allant même jusqu'au décès. On pense toujours que le collyre n'est pas un médicament donc les parents ont tendance à en mettre trop et le produit coule souvent car les enfants sont agités. Or chez les enfants avec une peau fine, on peut avoir

5/10


un passage cutané entraînant des troubles du rythme cardiaque, de l'hypertension (en effet les récepteurs stimulés par la substance active ne sont plus ceux au niveau de l’œil mais ceux au niveau du cœur).

Les recommandations sont visibles sur le site de l'ANSM et rappellent donc que l'administration d'un collyre n'est pas un acte anodin. Attention au mésusage.

CR : Ce collyre est donc à administrer avec précaution chez le patient à risque : hypertension artérielle, hyperthyroïdie, troubles du rythme.

– Etiléfrine (Effortil®): indiqué dans le traitement de l'hypotension orthostatique qui se manifeste par des malaises, des évanouissements quand on passe de la posture allongée à celle debout. Il est plutôt utilisé pour les hypotensions orthostatiques légères (effet faible).

– Midodrine (Gutron) : traitement des hypotensions orthostatiques sévères survenant dans le cadre de maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson. Ce médicament plus puissant est donc destiné aux hypotensions orthostatiques plus invalidantes.

– Omymétazoline (Aturgyl®), Naphazoline (Derinox®) : traitement local des états congestifs aigus au cours des rhinites et des sinusites par voie nasale grâce à un effet vasoconstricteur. Mais il y a des possibilités de passage systémique si on ne respecte pas les doses prescrites entraînant des risques d'HTA et d'AVC . Ce ne sont pas des médicaments anodins (mise en garde par l'ANSM en décembre 2012)! Il est alors important de considérer la balance bénéfice/risque pour ces médicaments.

b. les agonistes α1 à effet centraux Ils activent des systèmes centraux d'éveil et provoquent donc une augmentation de la vigilance et de l'éveil.

– Adrafanil (Olmifon®) : Traitement chez le sujet âgé uniquement, dans les cas de troubles de la vigilance et de l'attention et d'un ralentissement idéomoteur. Aucune preuve d'efficacité en dehors du sujet âgé !!! Effets indésirables nombreux : agitation, confusion, agressivité, insomnie. Les personnes âgées sont très vulnérables aux médicaments qui agissent au niveau du cerveau.

– Modafinil (Modiodal®) : indication UNIQUE comme traitement de la somnolence excessive diurne chez les patients atteints de narcolepsie. Effet indésirables: agressivité, anorexie, excitation (importance de trouver la bonne dose pour le bon patient).

CR : Une enquête menée chez les lecteurs de la revue Nature a montré que parmi les lecteurs utilisant des médicaments pour la stimulation intellectuelle, 70% utilisaient du méthylphénidate et 40% utilisaient du modafinil pour leurs propriétés stimulantes.

II. Les agonistes β adrénergiques

a. Les αβ adrénergiques non sélectifs

L'adrénaline : Elle se fixe à la fois sur les récepteurs α et β.

C'est un analeptique cardiovasculaire sécrété par la médullo-surrénale, véhiculé par le sang et qui agit sur le récepteur adrénergique périphérique.

D'un point de vue pharmacocinétique:

• Elle n'est jamais donnée par voie orale car elle est détruite dans le tube digestif ;

• Elle peut être administrée par les muqueuses et voie sous cutanée ;

• Elle ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique (BHE) donc il n'y a pas de distribution centrale.

6/10


D'un point de vue pharmacodynamique:

• au niveau du cœur, effet β : tachycardie et augmentation du débit cardiaque ;

• vasoconstriction α (peau, muqueuses, rein) et vasodilatation β (muscle, mésentère, foie).

D'un point de vue clinique:

• Sur les muscles lisses : broncho-dilatation β2, inhibition du péristaltisme intestinal et mydriase active α

• Sur le métabolisme : hyperglycémie

• effets centraux absents car pas de passage de BHE

Indication:

• Perfusion intraveineuse : arrêt cardiaque, détresse cardiovasculaires et états de choc (utilisation surtout en service de réanimation)

• Intra-musculaire et sous-cutané : choc anaphylactique (Anapen®, Anahelp®)

Effets secondaires : poussée hypertensive, trouble du rythme cardiaque.

b. Les β adrénergiques (médicaments salvateurs utilisés en urgence)

Isoprénaline (Isuprel®) : récepteurs β1 et β2

– Stimulation de la conduction cardiaque : effet dromotrope +

– Stimulation de la contraction cardiaque : effet inotrope +

– Vasodilatation des vaisseaux coronaires

– Traitement du syndrome de Stockes-Adams (bloc auriculo-ventriculaire : risque d'arrêt cardiaque, mauvaise conduction)

Dobutamine (Dobutrex®) : récepteurs β1

– Stimulation de la contraction cardiaque : effet inotrope +

– Traitement des insuffisances cardiaques aiguës (pouvant entraîner un œdème aigu du poumon).

Attention: Médicaments très puissants, utilisés dans des situations très aiguës.

c. Les β2 mimétiques (classe de médicament à connaître impérativement)

Ils sont très importants à connaître car très utilisés.

Les chefs de file de cette famille sont le Salbtamol (Ventoline®), Terbutaline (Bricanyl®)

Deux propriétés pharmacologiques utilisées en thérapeutiques:

– Effet broncho-dilatateur pour le traitement de l'asthme, de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

– Effet tocolytique (= utérorelaxant) pour le traitement de la Menace d'Accouchement Prématuré (MAP)

Comme tous les médicaments, il faut intégrer la prescription avec le style de vie du patient, ici le médicament n'aura aucun effet si la patiente ne reste pas au repos.

CR :Son utilisation est donc souvent associé à une hospitalisation (cas d'une patiente ayant plusieurs enfant

7/10


chez elle et ne pouvant donc pas y rester au repos)

Les effets secondaires sont la tachycardie, tremblements, sueurs, hyperglycémie. Ces traitements demandent donc une surveillance de la glycémie chez les diabétiques ou en cas de diabète gestationnel.

A doses élevées: propriétés anabolisantes musculaires. Ces médicaments sont donc utilisés pour le dopage.

Le dopage a permis d'orienter des essai sur d'autres pathologies. C'est le cas du salbutamol dans le traitement de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale.

CR : cependant, les résultats cliniques n'ont pas été concluants pour cette pathologie.

Remarque : les effets bronchodilatateurs du salbutamol sont nuls si le patient n'est pas asthmatique ou atteint de BPCO.

C. Les médicaments sympathicolytiques.

Substances s'opposant à la stimulation des nerfs sympathiques.

I. Les médicaments α bloquants

Prazosine (Minipress®, Alpress®) : Blocage des récepteurs α1 avec vasodilatation veineuse et artérielle, donc traitement de l'hypertension artérielle.

Effets indésirables : syndrome de première prise : hypotension orthostatique. Il faut expliquer au patient comment anticiper les effets indésirables liés à la première prise du médicament pour optimiser l'observance du traitement. Un patient hypertendu ne se sent pas malade, il suit un traitement préventif. Si ce dernier a des effets indésirables et que le patient n'en avait pas été informé, il risque d'abandonner le traitement sans lequel il se sent mieux.

Alfuzosine (Xatral LP®) : Blocage des récepteurs α1 au niveau du trigone vésical, de l'urètre et de la prostate, donc traitement des symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP). Traitement adjuvant au sondage vésical de la rétention aiguë d'urine liée à l'HBP (par extension d'AMM : permet de raccourcir les délais de sevrage d'un sondage vésical).

Nicergoline (Sermion®) : Vasodilatateur cérébral et périphérique

Indications (telles qu'elles sont données dans le Vidal) :

• Traitement d'appoint à visée symptomatique du déficit pathologique cognitif et neurosensoriel chronique du sujet âgé. (Ici il faut rester critique, de telles informations ne nous guident pas vraiment vers la bonne indication pour ce traitement).

• Traitement de la claudication (= le fait de s'arrêter de marcher pour cause de douleur) intermittente des artériopathies oblitérantes des membres inférieurs (NB: cette indication repose sur des études en faveur d'une amélioration du périmètre de marche)

8/10


II. Les β bloquants (a bien connaître)

Les principaux effets pharmacodynamiques:

– diminution de la fréquence cardiaque (chronotrope -)

– diminution de la contractibilité (inotrope -)

Les deux réunis on obtient une diminution du travail et de la consommation d'O2.

– diminution de l'effet β2 donc l'effet α est maintenu = vasoconstriction

– broncho-spasme important chez l'asthmatique. Il est donc primordial de demander aux patients si ils sont asthmatiques.

– Diminution de la glycogénolyse.

C'est une famille importante car elle regroupe de nombreux produits: (une vingtaine)

Propranolol (Avlocardyl®)

Atenolol (Tenormine®)

Acebutolol (Sctral®)

Bisoprolol (Cardensiel®)...

On remarque (grâce à la DCI) que la terminaison « -olol » correspond à des β-bloquants. Ils sont différents d'un point de vue pharmacocinétique (liposolubilité) et pharmacodynamique.

Les indications sont nombreuses:

– Maladie coronarienne (angor, infarctus..) ;

– HTA, trouble du rythme ;

– Prévention des hémorragies digestives par rupture des varices œsophagiennes et de leur récidive (le mécanisme reste inconnu mais les essais sont concluants); CR : en cas de cirrhose hépatique, des nodules peuvent comprimer la veine cave et entraîner des varices autour de l’œsophage avec un risque de rupture.

– Migraine (traitement de fond) ;

– Tremblement essentiel (non lié à une maladie), hyperthyroïdie, stress

– Insuffisance cardiaque chronique stable (Fraction d'Éjection Ventriculaire < 40%), en association avec le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque:

• Bisoprolol (Cardensiel®)

• Carvedilol (Kredex®)

• Metoprodol (Selozok®)

Titration très progressive des doses. Cette indication est récente.

Les principaux effets secondaires sont:

• Bradycardie (permet de signer l'observance du patient : il se sent fatigué)

• Troubles circulatoires des extrémités (l'effet α étant maintenu)

• Majoration de l'hypoglycémie chez le diabétique (les β-bloquants masquent les signes de l'hypoglycémie).

9/10


Les contres indications sont:

• Asthme et BPCO

• Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement

• Syndrome de Raynaud: sensibilité au froid avec vasoconstriction des extrémités (douloureux car le médicament augmente cette vasoconstriction).

On a retrouvé des récepteurs β présents dans des tumeurs vasculaires (hemangioepithelium, angiosarcome). La tumeur s'en sert pour favoriser un meilleur apport vasculaire ce qui lui permet de se « nourrir ». Ces mêmes récepteurs sont donc des cibles pharmacologiques puisqu'on a démontré récemment que les β-bloquant font régresser la tumeur vasculaire.

CR : Exemple : un hémangiome traité par du propanolol chez un enfant à l'origine traité par ce médicament pour une insuffisance cardiaque : des médicaments adaptés à un usage pédiatrique ont été commercialisés pour cette nouvelle indication en Europe et aux États-Unis.

D. Conclusion

Une classe de médicaments peut être utilisée dans un nombre varié de pathologies.

Le système adrénergique constitue une piste thérapeutique toujours d'actualité (récepteurs β1, β2 et force musculaire, β3, récepteurs adrénergiques et tumeur vasculaire).

L'ubiquité de ces récepteurs explique aussi les effets indésirables latéraux de la plupart des molécules.

Il existe une sélectivité mais elle dépend de la dose...

Notion de détournement (dopage sportif, intellectuel, abus, pharmacodépendance) = mésusage.

Il est crucial de bien utiliser les médicaments.

10/10

Documents

PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS DU … · cardiocirculatoire, respiratoire, digestif, endocrinien... C'est donc une voie intéressante pour les médicaments afin de compenser un éventuel