Pharmacologie des morphiniques

Dr Olivier PERUS

Version 2013

Plan

• Les récepteurs

• Classification des morphiniques

• Principes de pharmacocinétique

• Pharmacodynamie

• Les différentes molécules et leurs utilisations cliniques

Papaver somniferum

Les récepteurs

Les récepteurs

• Les morphiniques agissent par des récepteurs

spécifiques dont les 3 principaux types sont :

μ, δ, κ • Correspondent 3 types d’opïodes endogènes:

endorphine, enképhaline et dynorphine

• Effets cliniques liés aux récepteurs μ+++

3 localisations :

• Récepteurs périphériques :

– au niveau des terminaisons libres (nocicepteurs), lors de processus d’inflammation

• Récepteurs médullaires :

– au niveau de la corne dorsale

• Récepteurs cérébraux :

– cerveau (plancher IVème ventricule, noyaux gris centraux)

Les récepteurs

Récepteurs Types Actions

µ donnant µ1

µ donnant µ2

Morphine agoniste

Morphine mais moins affine

analgésie, sédation, bradycardie

dépression respiratoire, dépendance physique, dysphorie

(delta) Enképhaline analgésie, dépression respiratoire

K (Kappa) Nalbuphine (NUBAIN) analgésie, sédation et dépression respiratoire

(Sigma) Kétamine (KETALAR) dysphorie, delirium, HTA, hallucinations, tachycardie, nausées

Les deux

principaux points

d’impacts des

morphiniques

Localisations en dehors du SNC : • Tube digestif = action anti diarrhéique • Médullo-surrénale

• Poumons, foie, cœur, vaisseaux

• Tissus sous-cutané

• Lymphocytes T, chémorécepteurs carotidiens

Les récepteurs

Classification des Morphiniques

Notion d’agonistes/antagonistes

• Agonistes purs et agonistes-antagonistes différents sur

– relation dose-effet

– antagonisation

• Agonistes purs = morphinomimétiques

• Agonistes/antagonistes ou agonistes partiels

• Antagonistes purs

MORPHINIQUES

MORPHINOMIMETIQUES ANTIMORPHINIQUES

ou agonistes purs

Morphine (MORPHINE, MOSCONTIN

)

Péthidine (DOLOSAL

) Agonistes-antagonistes Antagonistes purs

Fentanyl (FENTANYL

) ou agonistes partiels

Alfentanil (RAPIFEN

)

Sufentanil (SUFENTA

)

Rémifentanil (ULTIVA

) ------

Hydromorphone (SOPHIDONE

) N-allyl-nor-morphine (NALORPHINE

) Naloxone (NARCAN

)

Méthadone Pentazocine (FORTAL

)

Oxycodone (OXYNORM

, OXYCONTIN

) Dextromoramide (PALFIUM

)

------ ------

Agonistes faibles Nalbuphine (NUBAIN

)

Tramadol (TOPALGIC

, CONTRAMAL

) Buprénorphine (TEMGESIC, SUBUTEX) Dextropropoxyfène Codéïne

Opium (LAMALINE

)

Agonistes purs = morphinomimétiques

• Agonistes purs : activité

intrinsèque de 1 (activent tous

les récepteurs auxquels ils se

fixent)

• Analgésie illimitée avec

l’augmentation des doses

• Mêmes propriétés

pharmacologiques dose-

dépendante pour l’analgésie et

les effets indésirables

Agoniste pur

Agonistes partiels (ex. : buprénorphine)

• Activité intrinsèque entre 0 et 1 (tous les récepteurs occupés ne sont pas activés)

• existence d’un effet plafond

• Déplacent les agonistes purs et limitent leurs effets

• courbe dose-effet décalée sur la droite

Agoniste partiel

Agonistes/antagonistes (ex. : nalbuphine)

• Activité intrinsèque entre 0 et 1

• Activation partielle des récepteurs , occupent mais n’activent pas les µ

• Existence d’un effet plafond

• Courbe dose-effet décalée sur la droite

Agoniste/antagoniste

Antagonistes purs (ex. : naloxone)

• Antagonistes µ et : activité intrinsèque = 0

Occupation des récepteurs sans activation

• Affinité compétitive de l’agoniste et de l’antagoniste sur le récepteur

Antagoniste pur

Pharmacocinétique (agonistes purs)

Caractérisation

• Les morphiniques agonistes ont tous les mêmes propriétés pharmacologiques qui sont dose-dépendantes

• Ils diffèrent principalement par leur : – Puissance

• Affinité pour le Rµ • Activité intrinsèque

– Cinétique d’action (délai et durée d’action) • ½ vie d’équilibration au niveau du SNC • ½ vie d’élimination • ½ vie contextuelle

Puissance d’action

Puissance d’action

• La puissance d’action détermine la dose efficace analgésique

• Mais, à dose équipotente, les morphiniques exercent les mêmes effets.

• Puissance d’action :

– Affinité pour les récepteurs μ

– Activité intrinsèque

Puissance d’action : affinité pour µ

Affinité pour les récepteurs μ : – Morphine +

– Alfentanil +

– Rémifentanil ++

– Sufentanil ++++

– Fentanyl ++

Equi analgésie : 1

5

50

500

50

Affinité

• = facilité avec laquelle une substance se fixe sur le Rµ

• Affinité pour le Rμ = inverse de la constante d’inhibition du sufentanil

• Affinité conditionne directement la puissance mais aussi la durée d’action par la ½ vie de dissociation

Activité intrinsèque

• = Activité développée par une molécule lors de la liaison à son R

• Agonistes purs devraient tous avoir même activité intrinsèque = 1 mais ce n’est pas toujours vérifié

Délai d’action

Délai d’action

• Correspond au temps de transfert de la drogue vers le site d’action (site-effet)

• Matérialisé par la ½ vie d’équilibration au site (T1/2 Keo ≈ Tmax)

• S’explique par le passage de la barrière hémato-encéphalique (BHE) : – Passage passif de la forme libre de la drogue

– Liposolubilité

– Pas de forme ionisée

BHE

FL

non ionisée

F Fixée

protéines

FL

ionisée

Pharmacocinétique : liposolubilité

• Morphine -

• Alfentanil + +

• Fentanyl + + + +

• Sufentanil + + +

• Rémifentanil + +

Pharmacocinétique : fraction libre

Morphine 70 % Alfentanil 10 % Fentanyl 10 % Sufentanil 20 % Rémifentanil 30 %

• Seule la forme libre du médicament est active

pharmacologiquement.

• Faible liaison des morphiniques aux protéines plasmatiques.

Délai d’action index de diffusion

• Il résume la pharmacocinétique du délai d’action.

• Fraction diffusible = fraction capable de diffuser au site effet (fraction libre non ionisée)

– Morphinique = base faible

– Dépend du pKa (plus il est bas, plus la forme non ionisée est importante)

ID = liposolubilité x fraction diffusible volume de distribution

Volume de distribution (Vd)

• Représente l’espace de diffusion du médicament

• Correspond au volume fictif dans lequel le médicament devrait être réparti pour être à la même concentration que dans le plasma.

• Si faible rapide de la concentration !

• Correspond au compartiment central V1 d’un modèle pharmacocinétique tri compartimental

Morphine Fentanyl Alfentanil sufentanil remifentanil

pKA ( forme ionisée)

7,9 8,4 6,5 8,0 7,1

Fraction diffusible (%)

23 9 89 20 67

Volume du compartiment central (L)

23 13 4,1 18 7,6

Liposolubilité 1,4 813 128 1778 17,9

Index de diffusion

1,1 20,4 100 53,5 49,5

Constante Keo (min-1)

0,04 0,12 0,53 0,12 0,48

Demi-vie Keo (min)

16,7 5 1,5 5-6 1

Durée d’action

Pharmacocinétique : durée d’action

• Dépend : – Affinité pour le récepteur – Temps de dissociation du récepteur – Cinétique du morphinique (diffusion) – Clairance (administration prolongée)

Notion de ½ vie d’élimination et ½ vie contextuelle

• Varie en fonction du mode d’administration – Bolus vs administration continue – IV vs. PO vs. central

Bolus unique

Bolus

Pharmacocinétique : Bolus unique

• Après une injection IV

– Morphine 4 heures

– Alfentanil (Rapifen) 10 à 20 minutes

– Sufentanil (Sufenta) 40 minutes

– Fentanyl 20 à 30 minutes

– Rémifentanil (Ultiva) 3 minutes

½ vie d’élimination

• T 1/2 = volume distribution / clairance totale

• Modèle à trois compartiments : durée de l’effet fonction de la redistribution (et non de l’élimination)

• Peu utile en pratique !

METABOLISME

MORPHINIQUE

FOIE

METABOLITES

Actifs Inactifs

Morphine Fentanyl

Péthidine Alfentanil

Phénopéridine Sufentanil

Rémifentanil (estérases)

URINES

½ vie contextuelle

• = temps mis par la concentration plasmatique pour diminuer de 50% à l’arrêt de la perfusion

• Dépend :

– Capacité de métabolisme

– Capacité d’élimination de la drogue

– Redistribution de la drogue à partir des compartiments périphériques

– Durée de perfusion

• Meilleur critère pour évaluer le réveil

Hughes MA, Anesthesiology 1992; 76:334-41

Pharmacodynamie

Pharmacodynamie

• Action sur le SNC

• Action respiratoire

• Action cardio-vasculaire

• Action sur le tube digestif

• Action sur l’appareil urinaire

• Action sur l’œil

• Toxicité

Action sur le SNC

• Inhibition :

Analgésie

Dépression respiratoire

Somnolence, EEG

• Excitation :

Myosis

Nausées, vomissements

Système limbique

Action sur le SNC ANALGESIE

- Intense, constante et dose dépendante - seuils nociceptifs (thermique, chimique, électrique, pression…) - Action psychodysleptique : indifférence à

l’égard de la douleur EFFETS PSYCHO-AFFECTIFS - Etat d’euphorie : impression de bien être,

dépression de l’émotivité et de l’agressivité chez les patients douloureux

- Etat dysphorique : impression de malaise,

angoisse, agressivité, irritabilité, anxiété

Action sur le SNC

EFFETS HYPNOTIQUES

- Dépression SNC au niveau limbique

effet inconstant : hypnose (!)

- Pas ou peu de modification des PEV, PEA et PE

somesthésiques (neurochirurgie)

EFFETS PSYCHOMOTEURS

- Etat de sédation chez les patients douloureux

- Etat d’agitation psychomotrice

(vieillard, enfants, cachectique)

Action sur le système respiratoire

DEPRESSION RESPIRATOIRE = Dose dépendante Centres respiratoires bulbaires

• réponse stimuli hypoxémiques et hypercapniques • Bradypnée avec Vt • Allongement du temps expiratoire • Respiration périodique type Cheynes-Stokes • Apnée Sujets âgés plus sensibles La douleur antagonise la dépression respiratoire

Action sur le système respiratoire

RIGIDITE THORACIQUE / MYOCLONIES - Induction Réveil - Insufflation difficile ou impossible ( pressions) - Intensité variable selon morphinique, dose et vitesse d’injection CURARISATION BRONCHO-CONSTRICTION - Action directe sur les muscles lisses bronchiques - Histaminolibération DEPRESSION DE LA TOUX - Bonne tolérance de la sonde endotrachéale - Encombrement bronchique

Action sur système cardiovasculaire (faible)

Action stimulatrice sur le nerf X - bradycardie sinusale (morphine, fentanyl) atropine (?) - protection contre les arythmies, FV Vasodilatation dose dépendante - action directe sur les fibres musculaires lisses - effet sympatholytique - histaminolibération

Si hypovolémie : majoration de l’hypotension par diminution de l’hyperactivité sympathique

Pas d’effet dépresseur myocardique

Action sur le système digestif

Nausées, vomissements : 20 à 60 % des cas

Action centrale :

Stimulation zone chémoréceptrice aéra postérieure

Majorée par toute stimulation labyrinthique

Ambulatoire Action périphérique : Atonie fibres musculaires gastriques Hypertonie du pylore Intérêt des neuroleptiques +++

Constipation

Hyperpression dans les voies biliaires

Action sur l’appareil urinaire (surtout médullaire)

• tonus des fibres du sphincter

• tonicité et activité des fibres musculaires

Rétention d’urines

(prévenue par 2 adrénergiques et 1 antagonistes)

Action sur l’œil

• MYOSIS

Noyau parasympathique du nerf moteur oculaire commun (III)

Inhibé par atropine, naloxone

N’est pas un bon signe d’imprégnation morphinique !

• Perturbation de l’accommodation

• Nystagmus

• Strabisme

Toxicité

- Intoxication aiguë Dépression respiratoire

ANTIMORPHINIQUE

lève la dépression respiratoire mais aussi l’analgésie

- Intoxication chronique

* Accoutumance des doses

* Assuétude dépendance psychique

Les différentes molécules

Particularités pharmacologiques

Présentation

Posologies / indication

Morphine

Pharmacologie propre

• Effet rapide (15min)

• Durée d’analgésie longue (4h)

• Histaminolibération

Dose dépendante apparaissant à 1mg/kg

Effet hypotenseur par vasodilatation

Antagonisable par anti-H1 et H2

Métabolisme

Principalement hépatique par 3 voies (aussi

extrahépatique car l’ins. Hépatique modifie peu la ½ vie)

• N-déméthylation

• Sulfoconjugaison

• Glucuronoconjugaison (+++) en différents

métabolites dont certains actifs comme la codéine

Élimination

• Vitesse de métabolisation rapide avec clairance métabolique élevée

• Surtout urinaire sous forme glucuronoconjuguée et une partie biliaire

• Insuffisance hépatocellulaire : peu d’influence

• Insuffisance rénale : accumulation des métabolites (M6G) dans le sang et le LCR (36 heures)

Voies d’administration

• Voie SC et IM Résorption rapide : 7 min

Pic de concentration variable : 4 min à 1h

Utiliser deltoïde (très irrigué)

Biodisponibilité = 50%

• Voies médullaires

Métabolites hydrosolubles donc traversent la BHE

Risque de dépression respiratoire tardive : 6-18 h

Voies d’administration

• Voie orale (chlorydrate de morphine)

– Résorption importante et rapide

– Biodisponibilité 30% (1er passage hépatique)

– Pic de concentration à 30 min, stable pendant 4 h

– Existence forme LP active 12 h

Voies d’administration

• Voie IV : – Concentration plasmatique d’emblée maximale

– Diffusion tissulaire très rapide, ½ vie de distribution 3-11 min

– ½ vie élimination 2-3 h

– Clairance élevée, peu d’accumulation

Posologie / Indications

• Post-opératoire pour action prolongée

-0,1 mg/ kg 30 à 45 min avant réveil

-Titration au réveil

• Intrathécale pour chirurgie majeure ( aorte, césarienne)

-rachi morphine: 0,1 à 0,2 mg (24 h analgésie)

• Per os pour douleurs chroniques

Fentanyl

FENTANYL®

Pharmacocinétique

- Molécule très liposoluble - Longue demi-vie d’élimination - ½ vie contextuelle longue +++ - De moins en moins utilisée mais reste molécule

de référence

accumulation : • dose unique forte • doses répétées • perfusion continue recirculation depuis le territoire profond • réchauffement de la période de réveil • réversibilité de la vasoconstriction peropératoire • pics secondaires (dépression respiratoire) • à partir de 400 µg, ce risque persiste 4 h

Métabolisme

Hépatique par le système des mono-

oxygénases avec métabolites inactifs (donc

pas de risques en cas d’insuffisance rénale)

Pharmacologie propre

Molécule 50 fois plus active que la morphine

Pic d’action à 3 min

Durée d’action de 20 à 30 min

Effets cardiovasculaires modérés

Pas d’histaminolibération

Rigidité musculaire fréquente

Risque très élevé de relargage jusqu’à 4 heures !

Posologie / Indications

• Per opératoire

-Induction 3 μg/kg

-Entretien 1 à 3 μg/kg en bolus

• Intrathécal ou péridural

-Intrathécal : 50 μg

• Adjuvant en ALR périphérique : 50 μg

• Patch transcutané (DUROGESIC®), sublingual

Sufentanil

SUFENTA®

Pharmacocinétique

- Molécule très liposoluble - Fixation aux protéines plasmatiques de 92% - Distribution rapide - Demi-vie d’élimination intermédiaire - Clairance plasmatique élevée

- Faible accumulation dans le compartiment musculaire

- Risque de recirculation faible

- Peut être utilisé en perfusion continue (réanimation)

Métabolisme

•Hépatique avec un des 2 métabolites 10 fois

moins actif

•Excrétion rapide dans la bile et l’urine

•Insuffisance hépatique et rénale : peu

d’influence

Pharmacologie propre

5 à 13 fois plus puissant que le fentanyl

Chronologie d’action égale au fentanyl

Dépression respiratoire et rigidité musculaire :

idem

Procure une analgésie résiduelle

Posologie / Indications • Per-opératoire

- Induction : 0,1 à 0,3 µg/kg IV

- Entretien : 0,2 à 0,3 µg/kg/h IVSE - AIVOC

• Intrathécale ou péridurale

- Intrathécale : 5 µg

- Péridurale : bolus initial 0,1 µg/kg

• Adjuvant en ALR périphérique : 5 µg

Alfentanil

RAPIFEN®

Pharmacocinétique

- Liposoluble (intermédiaire entre morphine et fentanyl)

- Diffusion élevée (forme basique prédominante)

- Faible volume de distribution : 11 L

- Demi-vie d’élimination courte

- Distribution rapide : ID = 100

- Faible accumulation dans le compartiment musculaire

- Absence de recirculation

- Peut être utilisé en perfusion continue

- Facteur limitant : métabolisme (hépatique) par cytochrome p450 CYT3A3/4 variabilité interindividuelle

Pharmacologie propre

•Pic d’action à 1 minute

•Durée d’action : 10 à 20 min selon la dose

•Limitation métabolisme par cytochrome

P450 (CYT3A3/4)

Insuffisance hépatique

•Absence de recirculation et faible

accumulation

Posologie/ Indications

Interventions de courte durée

- Ventilation spontanée: 7 à 12 μg/kg

- Ventilation assistée: 20 à 40 μg/kg

Retentissement hémodynamique:

bradycardie++

Rémifentanil

ULTIVA®

Pharmacocinétique • Dérivé du fentanyl

• Pharmacocinétique proche de l’alfentanil

• Court délai d’action pour obtenir action

maximale après administration IV

- Volume de distribution faible

- Métabolisme par estérases

- Pas d’accumulation

- Adapté à une utilisation en perfusion continue

- AIVOC+++ (cf cours spécifique)

• Dégradation dans plasma et tissus par

estérases non spécifiques (différentes des

pseudocholinestérases plasmatiques)

métabolisme indépendant de l’âge et

des conditions physiopathologiques

• Très rapide : dégradation complète en

métabolites inactifs en 10-15 min

• Disparition rapide de l’effet après arrêt de la

perfusion

Métabolisme : non hépatique

• Délai d’action très rapide

• Pic d’action : 1 à 2 min

• Durée d’action : 10 - 15 min qq soit durée

perfusion

• Pharmacocinétique très rapide pour installation et

disparition de l’effet

• Avec l’âge, baisse du volume du compartiment

central

=> augmentation de la sensibilité

=> baisse des doses nécessaires avec l’âge

Pharmacologie propre

Posologies / Indications • Gestes courts douloureux réalisés en soins intensifs

• Chirurgie de courte, moyenne ou longue durée

Anticiper l’analgésie:

Morphine 0,1 mg/kg 45 min avant réveil

Attention au retentissement hémodynamique

- Induction: bolus 0,5 à 1 μg/kg en 1 à 2 min !

- Entretien: 0,05 à 0,3 μg/kg/h

- AIVOC: cible 3 à 5 ng/mL induction puis 1 à 5

ng/mL pour entretien

Nalbuphine

NUBAIN®

Agoniste-antagoniste • Existence effet plafond pour doses entre 0,3 et 0,5

mg/kg

• Même dépression respi que morphine à doses équi-analgésiques

• Indication: analgésie post-opératoire

• Posologie: – SAP: bolus 20 µg/kg puis 1 μg/kg/h

– Boli: 20 µg/kg toutes les 4 heures

• Délai action: 2 à 3 min IV

• Durée action: 3 à 6 heures

Antagonise les morphinomimétiques !!!

Buprénorphine

TEMGESIC®, SUBUTEX®

Buprénorphine (Temgésic)

• Pharmacocinétique • Forte liposolubilité • Durée d’action non corrélée à sa demi vie mais à

sa forte affinité pour les récepteurs morphiniques • Bonne absorption sub-linguale

• Pharmacodynamie • Analgésie (DL aiguë, chronique - Analgésie per op-

APD - Douleurs post op) • Somnolence • Nausées et vomissements • Dépression respiratoire

Buprénorphine (Temgésic)

• Présentation – amp 0,3 mg / 1 mL - glossettes 0,2 mg

• En pratique • Doses recommandées par voie IV 5 µg/kg IV • SC, IM et sub linguale également • Délai d’action

– 10-15 min IV / 15-25 min IM

• Durée d’action d’une dose unique – 5 à 6 h / IV 6 à 8 h / IM 8 à 20 h Péri

• Problème de l’antagonisation (forte affinité pour les récepteurs)

Hydromorphone

SOPHIDONE®

Hydromorphone (Sophidone)

• Dérivé semi-synthétique de la morphine

• Agoniste opioïde sélectif des récepteurs µ

• Biodisponibilité 50 % PO et 80 % SC

• Demi-vie 2 à 4 heures

• Métabolisation hépatique / élimination urinaire.

• PO : doses équi-analgésiques sont d’environ 1 mg d’hydromorphone pour 7,5 mg de morphine, 1mg pour 5 en IV.

Hydromorphone (Sophidone)

• L’efficacité et la tolérance de l’hydromorphone semblent être équivalentes à celles de la morphine.

• AMM : traitement de deuxième intention des douleurs intenses d’origine cancéreuses, en cas de résistance ou d’intolérance à la morphine.

• Il est disponible sous forme de gélules à libération prolongée à 4, 8, 16 et 24 mg, équivalents à 30, 60, 120 et 180 mg de morphine LP.

Naloxone

NARCAN®

•Antagoniste pur

•Présentation:

-Ampoule de 0,4 mg dans 1mL

-Dilution dans 10 mL

•Indication:

-Lève dépression respiratoire et autres EI des morphiniques

-Test diagnostic devant une intoxication

Lève aussi l’analgésie!!!

•Administration:

-Titration 2 mL toutes les 3 min pour FR > 12/min

Pour vous achever !

Un petit récapitulatif

Équivalence entre agonistes morphiniques

• 120 mg morphine PO :

= 60 mg morphine SC

= 40 mg morphine IV

= 50 µg/h fentanyl transcutané

= 60 mg oxycodone PO

= 16 mg hydromorphone PO

Apnées secondaires

• Par accumulation (+ recirculation) :

- fentanyl à partir de 5 µg/kg

- sufentanil à partir de 0,5 µg/kg

• Par insuffisance rénale :

- morphine et M6G

• Par retard d’élimination :

- alfentanil à partir de 40 µg/kg

drogue fentanyl sufentanil alfentanil rémifentanil

Posologie

-induction

-entretien

-AIVOC (induction, à

adapter pour entretien)

- 3 µg/kg

- 1 à 3 µg/kg

Pas adapté à l’AIVOC

- 0,1 à 0,3 µg/kg

- 1 µg/kg/h ou 8/20 µg IV

- 0,3 à 0,4 ng/mL

(toujours en cérébral !)

- 7 à 12

µg/mL en ventilation spontanée,

20 à 40 µg/kg en ventilation

assistée

- 0,5 à 1 µg/kg en 1 à 2 min

- 0,05 à 0,4 µg/kg/min

- 3 à 5 ng/mL (plasma+++)

Pic d’action 3 min. 3 min. 1 min. 1 min.

Durée

d’action

20 à 30 min. 30 à 45 min. 7 à 15 min. 10 min.

½ vie

contextuelle

OUI

Accumul.

OUI

Accumul.

OUI

Métabolisme hépatique

NON

Signes

particuliers

Analgésie

résiduelle +++

Analgésie

résiduelle +++

Bradycardie PAS

d’analgésie résiduelle

Bradycardie +++

remarques Valve anti-retour

Proximité robinet / cathlon

+++