Pharmacologie généraleIntroduction

Alain Bousquet-Mélou

Mars 2012

La pharmacologie

Pharmacologie (pharmacology)Vient du mot grec “ Pharmakon ” qui veut dire remède mais aussi poison.

Discipline ayant pour objet l’étude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants.

Cette définition couvre un champ extrêmement large puisqu’elle comprend, en dehors de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie, de la pharmacovigilance et de la pharmacodépendance, l’étude du médicament chez l’animal (pharmacologie expérimentale), ou chez l’homme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. L’étude de l’utilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est l’objet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale (voirces termes).

clickclick LEXIQUE DE PHARMACOLOGIE MEDICALE

La pharmacologie

Pharmacodynamie

Actiondu médicament sur

l’organisme

Pharmacocinétique

Actionde l’organisme sur

le médicament

PHARMACODYNAMIE

Les étapes de la genèse d’un effet

Réponsethérapeutique

PHARMACOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION DISTRIBUTION

ConcentrationsPlasma

Exposition aumédicament

ConcentrationsBiophase

PHARMACODYNAMIE

Réponsethérapeutique

PHARMACOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION DISTRIBUTION

ConcentrationsPlasma

Exposition aumédicament

ConcentrationsBiophase?

Les étapes de la genèse d’un effet

Population Dose-Response

Mild Extreme

Many

Few

Nu

mb

er o

f In

div

idu

als

Response to SAME dose

Sensitive Individuals

Maximal

Effect

Resistant Individuals

Minimal

Effect

Majority of Individuals

Average Effect

Relations dose-exposition-effet

Dose RéponseBoite noire

Profil deconcentration

DoseRéponse

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Relations dose-exposition-effet

Dose RéponseBoite noire

DoseRéponse

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Profil deconcentration

Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique

A mesurer et à prendre en compte : adaptations de posologies

Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme

variabilité pharmacodynamique

Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez l’Homme

variabilité pharmacocinétique

Concentrations moyennes après unedose identique de 300 mg

Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris

0

2

4

6

8

10

12

14

0-1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4 0

2

4

6

8

10

12

14

0-1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4

Rapport des Doses externes Dose interne

Rapport des AUC

Fre

qu

ency

variabilité pharmacocinétique

Pentobarbital, 25 mg/kg, IV Chèvre Chien

Réflexe Temps (min)Palpébral Concentration (mg/L)

5035

12035

Réveil Temps (min) Concentration (mg/L)

11010

75010

Différences interspécifiques d’originepharmacocinétique

variabilité pharmacocinétique

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

Exposition

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

PHARMACODYNAMIE

Exposition Effets

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

SeuilMinimal

PHARMACODYNAMIE

Exposition Effets

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

SeuilMinimal

SeuilMaximal

PHARMACODYNAMIE

Exposition Effets

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

FENETRED’INTERET

PHARMACODYNAMIE

Exposition EffetsPosologie

PHARMACOCINETIQUE

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

PHARMACODYNAMIEPHARMACOCINETIQUE

Posologie 1

Posologie Exposition Effets

FENETRED’INTERET

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

PARAMETRES D’EXPOSITION

Concentrationmoyenne

Aire sous la courbe des concentrations = AUC

Les étapes pharmacocinétiques

Etapes du devenir qui conduisent le produit administré de son site d’administration jusqu’à la circulation générale

Répartition du produit administré dans l’organisme à partir de la circulation générale

Les étapes pharmacocinétiques

Absorption

Distribution

Ensemble des processus qui modifient les structures chimiques des composés administrés- Essentiellement : biotransformations hépatiques

Ensemble des processus qui permettent aux composés administrés de quitter l’organisme.- Excrétion : urinaire, biliaire, salivaire, dans le lait etc…- Métabolisation

Les étapes pharmacocinétiques

Métabolisme

Elimination

Etapes

1 - Absorption 1 - Biodisponibilité

Paramètres PK

Paramètres pharmacocinétiques

2 - Distribution

3 - Métabolisme

4 - Excrétion/Elimination

2 - Volume de distribution,

% de liaison aux protéines plasmatiques

3,4 - Clairance

4 – Temps de demi-vie

La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie

Capacités d’épuration

Entrée dans l’organismeDose = X Exposition cible

Clairance

BiodisponibilitéDose = X AUC cible

La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie

Clairance

BiodisponibilitéDose par unité de temps = X Concentration cible

Propriétéspharmacodynamiques

Propriétéspharmacocinétiques

Les profils de concentrations plasmatiques

temps

Concdécroissance exponentielle

Profils de concentrations plasmatiques

Voie intraveineuse : bolus

temps

Ln(C)décroissance exponentielle

Profils de concentrations plasmatiques

Voie intraveineuse : bolus

élimination

temps

Ln(C)distribution + élimination

élimination

Profils de concentrations plasmatiques

Voie intraveineuse : bolus

temps

Ln(C)

Voie intraveineuse : perfusion

Profils de concentrations plasmatiques

C équilibre

Durée de la perfusion

temps

Ln(C)

distribution + élimination

élimination

Profils de concentrations plasmatiques

Voie extra-vasculaire

absorption

Cmax

TmaxTmax

Cmax

La décroissance des concentrations plasmatiques

Notion de temps de demi-vie

Définition (1) :

Temps nécessaire pour diviser par deux les

concentrations plasmatiques …

Le temps de demi-vie

Représentation graphique

concentrations

010

20304050

60708090

100

0 20 40 60 80 100

temps

0,1

1

10

100

0 20 40 60 80 100

Log (concentrations)

temps

20

T1/2

Le temps de demi-vie

temps

Ln(C)distribution + élimination

élimination

Le temps de demi-vie

20

T1/2

10

Représentation graphique

Définition :

Temps nécessaire pour diviser par deux les

concentrations plasmatiques lorsque l’équilibre

de distribution est atteint

Le temps de demi-vie

http://www.icp.org.nz/icp_t4.html

click

click

Le temps de demi-vie