Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014

Pharmacologie généraleIntroduction

Alain Bousquet-Mélou

Mars 2014

La pharmacologie

Pharmacologie (pharmacology)Vient du mot grec “ Pharmakon ” qui veut dire remède mais aussi poison.

Discipline ayant pour objet l’étude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants.

Cette définition couvre un champ extrêmement large puisqu’elle comprend, en dehors de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie, de la pharmacovigilance et de la pharmacodépendance, l’étude du médicament chez l’animal (pharmacologie expérimentale), ou chez l’homme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. L’étude de l’utilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est l’objet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale (voirces termes).

Lexique de Pharmacologie Médicale

clickclick

La pharmacologie

Pharmacodynamie

Actiondu médicament sur

l’organisme

Pharmacocinétique

Actionde l’organisme sur

le médicament

La PK est l’étude da la cinétique de l’absorption, de la distribution, du métabolisme, de l’excrétion des médicaments et de leurs réponses pharmacologiques, thérapeutiques et toxiques

La PK est l’étude de l’exposition de l’organisme au médicament et de ses relations avec les effets du médicament

La pharmacocinétique

InteractionsCibles

pharmacologiques

ABSORPTION

PHARMACODYNAMIE

Les étapes de la genèse d’un effet

ELIMINATION

DISTRIBUTION

PHARMACOCINETIQUE

ConcentrationsBiophase

ConcentrationsPlasma

Actioncellulaire

Principe actifadministré

Réponsethérapeutique


BactériesInsectesParasites

Relation Dose-Response dans une population

Faible Forte

Elevé

Faible

No

mb

re d

e su

jets

Réponse à la MÊME DOSE

Individus

Sensibles

Effet

Maximal

Individus

Résistants

Effet

Minimal

Majorité des

Individus

Effet Moyen

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie

Aspects mécanistiques

Mécanismes d’action des médicaments Disciplines connexes : Biochimie, Physiologie, Pharmacologies spéciales Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables …

closed open

Ions flow = signal transduction

A: Ionotropic receptor(Ligand gated ion channel)

ligandBinding site

Catonic channels(K+, Na+, ca²+): excitatory Acetylcholine (nicotinic);

Excitatory amino-acids (glycine, aspartate, glutamate)

Anionic channel(Cl-): Inhibitory

(e.g. GabaA)

Very fast (m sec) (e.g. transmission between neurons)

C1:INACTIVE

C2:ACTIVE

C: Enzyme (tyrosine-kinase) receptor

Inactive protein

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

TK region of protein(catalytic site)

TKR proteins (inactive monomers)

Activated TKR(phosphorylated dimer)

Binding site

Ligand (growth hormones, cytokines, insulin)

ATP ADP

PPP

PPP

Activated protein Cellular response

DNARegulation of transcription

Cytosolic receptor (“nuclear receptor”)

Transport to nucleus

D: Nuclear (gene) linked receptor

Lipophilc ligand (estradiol, vit.A, vit.D, progesterone, T3, NO)

Transcription-activating domain

DNA binding domain“response element”

Slow response (hours)

B1:INACTIVE

B2:ACTIVE

GPCR unliganted(inactive form)

Inactive GPGDP

enzyme

B: Metabotrope receptor(G protein-coupled receptor)

1-Ligand bound to GPCR2-GPCR changes shape

and activates GP

GDP

2-Activation of GP

3-Activated GPG-GTP

3-G-GTP

GPGDP

4-Generation of second messenger(Ca²+, IP3, cAMP)

5-G-GTP

Slow and more sustained action1, 2 ,H2 ,Opiate (µ )…receptors

Ion channel

effectors

or

or


Aspects mécanistiques

Mécanismes d’action des médicaments Disciplines connexes : Biochimie, Physiologie, Pharmacologies spéciales Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables …

Mécanismes du devenir des médicaments dans l’organisme Disciplines connexes : Physiologie, Biopharmacie ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de passage des

membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ...

Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …, et des particularités d’espèces


Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition)

associée à un effet

Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux

concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une

exposition donnée

Aspects quantitatifs



Détermination d’une dose: essai de titration

PHARMACODYNAMIE


PHARMACOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION DISTRIBUTION

ConcentrationsPlasma


ConcentrationsBiophase?

Détermination d’une dose: approche PK/PD

Relations dose-exposition-effet

Dose RéponseBoite noire

Profil deconcentration

DoseRéponse

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Relations dose-exposition-effet

Dose RéponseBoite noire

DoseRéponse

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Profil deconcentration

Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique

A mesurer et à prendre en compte : adaptations de posologies

variabilité pharmacodynamique

Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme

Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez l’Homme

variabilité pharmacocinétique

Concentrations moyennes après unedose identique de 300 mg

Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris

0

2

4

6

8

10

12

14

0-0.1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4 0

2

4

6

8

10

12

14

0-0.1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4

Rapport des Doses externes Dose interne

Rapport des AUC

Fre

qu

ency


Pentobarbital, 25 mg/kg, IV Chèvre Chien

Réflexe Temps (min)Palpébral Concentration (mg/L)

5035

12035

Réveil Temps (min) Concentration (mg/L)

11010

75010

Différences interspécifiques d’originepharmacocinétique


Relations entre concentrations et effetsLes paramètres pharmacodynamiques

concentration

Effet /réponse

concentration

Effet /réponse

concentration

Effet /réponse

Emax

Emax / 2

EC50

PUISSANCE

EFFICACITE

Notions

1 - Efficacité 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum

Paramètres PD

Paramètres pharmacodynamiques

2 - Puissance

3 - Sensibilité

2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum

3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques

Sélectivité / sécurité

http://www.icp.org.nz/icp_t7.html

Paramètres pharmacodynamiques

click

click

Sensibilité de la relation concentration-effet

Impact sur la sélectivité et la sécurité

Index thérapeutiques :DE50

DT50

DE99

DT1

vs

20

40

60

80

100

120Fréquenceapparition effet indésirable

20 %

40 %

60 %

80 %

100 %

% cumulé

Concentrations de digoxineC10% C50%

Relation entre sensibilité et variabilité interindividuelle

Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique



Impact sur la sélectivité et la sécurité

Sensibilité de la relation=

variabilité de la réponse dans la population

Log[conc.]

Effet% de répondeurs

80%

20%

Une gamme de concentrations cibles

Relations entre dose et concentrationsLes paramètres pharmacocinétiques

Log[conc.]

Effet

Temps

Conc.

FenêtreThérapeutique

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

Exposition


0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

PHARMACODYNAMIE

Exposition Effets


0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

SeuilMinimal

PHARMACODYNAMIE

Exposition Effets


0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

SeuilMinimal

SeuilMaximal

PHARMACODYNAMIE

Exposition Effets


0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

FENETRED’INTERET

PHARMACODYNAMIE

Exposition EffetsPosologie

PHARMACOCINETIQUE


0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

PHARMACODYNAMIEPHARMACOCINETIQUE

Posologie 1

Posologie Exposition Effets

FENETRED’INTERET


0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

PARAMETRES D’EXPOSITION

Concentrationmoyenne

Aire sous la courbe des concentrations = AUC

Etapes

1 - Absorption 1 - Biodisponibilité

Paramètres PK

Paramètres pharmacocinétiques

2 - Distribution

3 - Métabolisme

4 - Excrétion/Elimination

2 - Volume de distribution,

% de liaison aux protéines plasmatiques

3,4 - Clairance

4 – Temps de demi-vie

Quels sont les objectifs des études PK

Outil scientifique pour la R & D

Masse critique des firmes pharmaceutiques

Etudes complexes

Exigences réglementaires

Lignes directrices

Etudes simples

Monitorageplasmatique

Médecine

Obtention AMMDécouverte de

substance et leur développement

Prescription





Lignes directrices

simple


Médecine



Prescription

Etudes complexes




Lignes directrices

simple


Médecine



Prescription


Etudes complexes

Séquence hiérarchique des criblages (screening) in vitro

New compound(s)

In vitro binding against target receptor

In vitro binding against selectivity receptors

Functional activity against target receptor

In vitro intrinsic clearance in hepatocytes

In vitro permeability in Caco-2 cells

In vitro protein binding

In vivo pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation

Physiochemical analysis; measured or computed

Roberts S.A. Current opinion, Drug Disc. Dev. 2003,6: 66-80

Le schéma posologique

Les constituants du schéma posologique :DoseIntervalle d'administrationDurée du traitementVoie et site d'administrationModalité d'administration (à jeun...)Techniques d'administration (rapide, perfusion...)

Le schéma posologique

Quels objectifs ? Action thérapeutique maximale Minimiser les effets indésirables Absence d’effets négatifs sur santé humaine et environnement

Quels moyens ? Contrôler les concentrations sanguines qui elles-mêmes contrôlent

les concentrations au niveau du site d’action

Responsabilités du prescripteur, à partir des informations fournies par le fabriquant : Choix du principe actif et de sa formulation Choix du schéma posologique

La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie

Capacités d’épuration

Entrée dans l’organismeDose = X Exposition cible

Clairance

BiodisponibilitéDose = X AUC cible

La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie

Clairance

BiodisponibilitéDose par unité de temps = X Concentration cible

Propriétéspharmacodynamiques

Propriétéspharmacocinétiques

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Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014