Phénotypes cliniques et pronostic du syndrome des antisynthétases

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ARTICLE IN PRESSG ModelEVMED-4648; No. of Pages 8

La Revue de médecine interne xxx (2013) xxx–xxx

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ScienceDirectwww.sciencedirect.com

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hénotypes cliniques et pronostic du syndrome des antisynthétases

linical phenotypes and prognosis of antisynthetase syndrome

. Herviera,∗, O. Benvenisteb

Service de médecine interne 2, Centre national de référence pour le lupus et le syndrome des antiphospholipides, hôpital Pitié Salpêtrière, AP–HP, 47-83,oulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, FranceService de médecine interne 1, Centre national de référence des maladies musculaires, hôpital Pitié Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital,5651 Paris cedex 13, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le xxx

ots clés :yopathie inflammatoireyosite

ntisynthétasenti-Jo1neumopathie infiltrante diffuse

r é s u m é

Le syndrome des antisynthétases (SAS) a été initialement décrit en 1989, comme l’association d’unemyopathie inflammatoire avec la présence d’auto-anticorps spécifiques : les anti-aminoacyl-ARNt-synthétases (AAS). Actuellement, la famille des AAS comprend huit auto-anticorps différents, parmilesquels le plus fréquent est l’anti-hystidyl-ARNt-synthétase (anti-Jo 1). Associées à la myosite, de nom-breuses caractéristiques cliniques ont été décrites, parmi lesquelles figurent pneumopathie infiltrantediffuse, phénomène de Raynaud, polyarthrite, fièvre et mains de mécaniciens. La distribution de cessymptômes et leur sévérité est très variable d’un patient à un autre ou au long de l’évolution de la mala-die. L’hétérogénéité de cette connectivite auto-immune rend difficile l’identification précoce des patientsavec pronostic réservé (ceux qui nécessitent les traitements intensifs). De plus, très peu d’essais prospec-tifs ont à ce jour comparé l’efficacité des différents traitements immunosuppresseurs entre eux et il n’ya pas de données fiables permettant d’adapter les stratégies thérapeutiques à chaque situation clinique.Nous examinerons les différentes caractéristiques du SAS (paramètres cliniques, biologiques, fonction-nels et morphologiques) dont leur corrélation avec l’évolutivité des patients a récemment été démontrée.L’objectif étant de discuter de l’intérêt d’une stratification des patients atteints de SAS pour élaborer dansle futur des essais thérapeutiques ciblés.

© 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

eywords:nflammatory myopathy

yositisyositis-specific antibodies

ntisynthetasenti-Jo1

nterstitial lung disease

a b s t r a c t

Antisynthetase syndrome (ASS) was first described in 1989 as an inflammatory myopathy associatedwith the presence of specific auto-antibodies, namely the anti-tRNA-synthetase antibodies (ASA). To date,the ASA family comprises eight different auto-antibodies, among which anti-hystidyl-tRNA-synthetase(anti-Jo1) is the most prevalent. In addition to myositis, a constellation of clinical features has also beendescribed in ASS, including interstitial lung disease, Raynaud’s phenomenon, polyarthritis, fever andmechanic’s hands. Large variations in the distribution and the severity of each of these symptoms arereported from one patient to another, and also over the course of the disease. The heterogeneity of thisautoimmune connective tissue disease has led to difficulties in the early identification of patients with apoor outcome (those who will require the most intensive treatments). Additionally, very few prospective

Pour citer cet article : Hervier B, Benveniste O. Phénotypes cliniques

(2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.003

trials have so far compared the efficacy of the different immunosuppressive drugs available, and evidenceis lacking to help adapting therapeutic strategies to all of the different ASS clinical situations. We willreview the different characteristics of ASS (namely biological, clinical, functional, and morphological ASSparameters) that have recently been shown to correlate with patients’ outcome, our aim being to discussthe usefulness of patient stratification for elaborating targeted therapeutic trials for ASS in the future.

© 2013 Société nationale f

∗ Auteur correspondant.Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (B. Hervier).

248-8663/$ – see front matter © 2013 Société nationale française de médecine interne (ttp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.003

rançaise de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.All rights reserved.

et pronostic du syndrome des antisynthétases. Rev Med Interne

1. Introduction

Le syndrome des antisynthétases (SAS) est une connecti-vite auto-immune hétérogène, initialement décrite comme une

SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.003


http://www.sciencedirect.com/science/journal/02488663

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2 B. Hervier, O. Benveniste / La Revue de mé

Tableau 1Les différents anticorps anti-ARNt synthétase identifiés et leur prévalence au seindes myosites.

Type d’anticorpsanti-ARNt synthétase

Cible antigénique(ARNt-synthétase)

Prévalence au sein desmyosites (%)

Jo-1a Histidyl 25PL12a Alanyl 5PL7a Thréonyl 5OJa Isoleucyl < 5EJa Glycyl < 5KS Asparaginyl < 1Zo Phénylalanyl � 1YRS/Tyr/Ha Tyrosyl � 1

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culaire, son choix est donc empirique et similaire aux autres

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Anticorps testables en routine par immunoblot.

yosite associée à certains auto-anticorps : les anticorps anti-minoacyl-ARNt-synthétases (AAS) [1]. Ceux-ci ont pour ciblentigénique des enzymes ubiquitaires : les « aminoacyl-ARNt-ynthétases », qui catalysent l’attachement d’un acide aminé à leurRN de transfert correspondant. Le premier de ces auto-anticorps

avoir été décrit est l’anti-histidyl-ARNt synthétase (anti-Jo1),etrouvé en 1976 chez un patient prénommé John [2]. L’anti-Jo1 este plus fréquent des AAS (> 60 % des AAS) et est retrouvé dans envi-on 25 % des myosites [3]. D’autres AAS ont été décrits (Tableau 1),armi lesquels 5 sont testés en routine par immuno-blot linéaireEuro-Immun AG, Lübeck, Allemagne) [4]. Leur fréquence est

oindre et ils sont retrouvés dans moins de 5 % des myosites. Sies AAS peuvent s’associer à d’autres auto-anticorps, il est admisu’ils sont mutuellement exclusifs entre eux.

Le SAS débute généralement à l’âge adulte (cinquième décaderincipalement) et atteint majoritairement les femmes (Tableau 1).e spectre clinique du SAS est large et inclus dans la grande majo-ité des cas une myosite ou une pneumopathie infiltrante diffusePID). Peuvent s’y associer d’autres manifestations cliniques, tellesu’une fièvre, une polyarthrite, des « mains de mécaniciens » et unhénomène de Raynaud [1,5]. Plus rarement, on rapporte aussi unetteinte cardiaque (péricardite, myocardite) ou digestive (refluxastro-œsophagien, dysphagie) [6,7]. De plus, des signes de che-auchement avec le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) ou laclérodermie systémique (SS) ont été rapportés [1,5]. La préva-ence de ces différentes manifestations chroniques varie selon lesatients, et leur survenue, pour un même patient, peut être éche-

onnée dans le temps. Le pronostic du SAS dépend des différentesormes cliniques mais la mortalité est surtout corrélée avec la pré-ence d’une PID [8,9].

Bien que certains mécanismes immunologiques de la maladieoient aujourd’hui mieux compris [10,11], leur implication cliniqueu thérapeutique reste encore limitée. De ce fait, cette mise au pointe focalisera surtout sur les données cliniques et thérapeutiques



écentes, dans le but de préciser les facteurs pronostiques de ceyndrome hétérogène.

ableau 2révalence des différents signes cliniques au cours des différents syndromes des antisyonnées moyennées à partir des séries les plus larges ou les plus récentes.

Nombre de séries 6

Références [5,7,20,22,53,56]

Nombre de patients 435

Sous-type d’AAS Jo-1

Femmes/Hommes 2,4

Fièvre (%) 31

Phénomène de Raynaud (%) 44

Myosite (%) 81

Atteinte articulaire (%) 72

Pneumopathie infiltrante diffuse (%) 75

Mains de mécaniciens (%) 27

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2. Manifestations cliniques, traitements et pronostic

Depuis la description des premiers patients et jusqu’à mainte-nant, le SAS est apparu comme un syndrome très hétérogène. Dece fait, le diagnostic positif reste difficile, surtout en cas d’absenced’atteinte musculaire. Pour chaque patient, l’issue sous traitementest également difficile à prédire et un suivi régulier doit êtreinstauré, afin de détecter au mieux l’aggravation, l’extension oules complications possibles du SAS. En effet, de celles-ci dépendl’ajustement des thérapeutiques immunosuppressives.

2.1. Atteinte musculaire

2.1.1. Différentes atteintes musculairesD’après les données les plus récentes, la prévalence de l’atteinte

musculaire varie entre 44 % et 100 % (Tableau 2) [1,5,6]. La sévéritéde cette manifestation est variable selon les patients atteints de SAS.Lorsqu’elle est présente, celle-ci peut revêtir différentes formes,allant de l’augmentation asymptomatique des créatine–phospho-kinases, aux myalgies isolées voire à la myosite sévère avec déficitmusculaire (parfois entraînant une perte de déambulation). Defac on importante, ces différentes formes peuvent se rencontrerchez un même patient, à différents moments de l’évolution du SAS.

Chez les patients les moins sévères ou asymptomatiques,l’électromyogramme et l’imagerie par résonance magnétiquenucléaire (IRM) peuvent aider au diagnostic de l’atteinte muscu-laire. Toutefois, aucune étude n’a à ce jour évalué l’impact de cesexplorations en termes de pronostic et de réponse thérapeutique àlong terme.

2.1.2. Histologie musculaireBien que la réalisation de biopsies musculaires soit fréquente

dans le contexte de SAS, très peu d’études ont décrit les caractéris-tiques histologiques de la myosite du SAS. Néanmoins, il semble quecelles-ci répondent plus souvent aux critères de dermatomyosite(incluant une atrophie péri-fasciculaire) qu’à ceux de polymyosite(comme l’invasion des fibres musculaires) [12]. Un aspect particu-lier a été décrit (mais sur un faible effectif : n = 11) et concerneraitla fragmentation et l’infiltration inflammatoire du tissu conjonc-tif périmysial [13]. Il serait ainsi intéressant de préciser et corrélerl’aspect histologique avec la sévérité initiale de la myosite et sonpronostic à long terme.

2.1.3. Évolution de l’atteinte musculaire sous traitementConcernant le traitement de la myosite au cours du SAS, il

n’existe pas — à notre connaissance — d’étude prospective ayantcomparé l’efficacité de tel ou tel traitement immunosuppresseurcontre placebo. Lorsqu’un traitement est guidé par l’atteinte mus-


myosites. L’efficacité initiale rapportée pour les corticoïdes, enbolus intraveineux ou par voie orale, en fait le traitement depremière intention. On peut leur associer, d’emblée ou selon

nthétases selon le sous type d’anticorps anti-aminoacyl-ARNt synthétase (AAS) :

2 5 1 1

[5,31] [5,6,60–62] [58] [57]79 71 7 6PL12 PL7 OJ EJ2,8 2,1 1,3 241 43 43 –54 44 0 6744 75 57 10051 51 57 8389 80 100 8311 26 – –


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B. Hervier, O. Benveniste / La Revue

’évolution musculaire ultérieure, un immunosuppresseur commee méthotrexate ou l’azathioprine [14]. Les immunoglobulinesntraveineuses sont généralement réservées aux atteintes les plusévères.

Dans la majorité des cas, la faiblesse musculaire s’améliore sousraitement (deux tiers des cas) [15–17]. Néanmoins, cette évolutionst difficile à prédire individuellement et certains patients peuventvoluer vers une forme chronique ou présenter des rechutes [17].ans ces cas précis, le nombre de lignes thérapeutiques pourermettre une rémission durable peut être substantiel. Pour cesontextes difficiles, une étude prospective a récemment suggéré’utilisation prometteuse des anticorps anti-CD20 [18]. Toutefois,et essai incluait des patients atteints de différentes myopathiesnflammatoires et le schéma de l’étude ne visait pas à compareres anticorps anti-CD20 à d’autres options thérapeutiques. Dès lors,’autres essais devront être proposés pour évaluer l’impact des dif-érents traitements immunosuppresseurs pour ces cas réfractaires.

Par ailleurs, à côté des traitements immunomodulateurs, uneééducation musculaire adaptée est essentielle pour limiter leséquelles musculaires sur le long terme [19].

.1.4. Pronostic à long termeIl a été récemment démontré que l’existence d’un déficit mus-

ulaire au diagnostic de SAS était un facteur corrélé positivement la survie des patients [5]. Ceci confirme indirectement la sévéritées formes amyopathiques. Il a été suggéré que l’existence d’uneyosite sévère au diagnostic de SAS permette une prise en charge

lus précoce et plus active des patients, résultant en une meilleureéponse thérapeutique [5]. Par ailleurs, l’atteinte musculaire estesponsable d’un handicap fonctionnel non négligeable, qui reten-it sur la qualité de vie des patients. Ce paramètre qualitatif doitui aussi être pris en considération dans les choix thérapeutiquesroposés aux patients.

.2. Pneumopathies infiltrantes diffuses

Le spectre de la PID associé au SAS est cliniquement, radio-ogiquement et histologiquement hétérogène. Le début de la PIDarie souvent d’un patient à un autre : dans la plupart des cas,a PID est responsable d’une dyspnée progressive, plus ou moinsévère et parfois associée à une toux réfractaire. Certains patientseuvent être asymptomatiques (le diagnostic de PID reposant alorsur les investigations complémentaires) quand d’autres présententn syndrome de détresse respiratoire aigu.

.2.1. PrévalenceLes PID regroupent différentes entités traduisant une atteinte

nflammatoire du parenchyme pulmonaire et résultant en uneétraction fibrosante de celui-ci et une altération des échangesazeux. Les PID peuvent être primitives : fibrose pulmonairediopathique, provoquées par des facteurs de l’environnementoxiques, ou associées à des pathologies systémiques comme lesranulomatoses ou les connectivites, telles que les myopathiesnflammatoires. Au cours du SAS, bien que des formes amyopa-hiques aient été décrites, la survenue d’une PID est rarement isolée20]. D’ailleurs, la prévalence des AAS au cours des PID idiopa-hiques est faible [21]. Parmi les patients atteints de myosite, laurvenue d’une PID a été clairement corrélée avec la positivitées AAS, dont l’anti-Jo1 [9,22,23]. D’après des études récentes,our lesquelles la recherche d’une PID était plus systématiqueu’auparavant, la prévalence globale de la PID au cours du SAS est



75 % (Tableau 2). Toutefois, celle-ci est variable et dépend à la foise la définition de la PID ainsi que du moment dans le suivi oùlle est évaluée (la PID peut apparaître dans le suivi, même aprèslusieurs années d’évolution).

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2.2.2. Sévérité initiale, évolutivité et pronosticLa PID est l’atteinte majeure du SAS et le facteur de morbi-

mortalité principal [8,9]. Ainsi, après avoir posé le diagnostic de PID,l’objectif principal est d’en évaluer la sévérité et son pronostic à longterme. Trois évolutions sous traitement ont été rapportées : réso-lution, stabilité ou aggravation. Leurs proportions (respectivement20 %, 60 % et 20 % environ) varient selon les critères et le momentdes évaluations [15,24]. Cependant, du fait de la nature rétrospec-tive des séries rapportées, mais également de l’hétérogénéité dela PID ainsi que celle des traitements immunosuppresseurs pro-posés aux patients, il est difficile d’analyser avec précision quelssont les facteurs pronostiques de la PID. Une analyse fine desparamètres cliniques, fonctionnels, radiologiques et histologiquesest donc nécessaire pour repérer rapidement les patients les plussévères : ceux pour lesquels les traitements devront être intensifs.

2.2.2.1. Mode de survenue et paramètres cliniques initiaux. Deuxmodes de survenue de la PID au cours du SAS ont été décrits :aigu ou progressif, et correspondent probablement à des types dePID distincts et déterminent des pronostics différents [20]. Ainsi,les patients, chez qui la PID débute de fac on aiguë, présententvolontiers une dyspnée sévère, associée avec une fièvre et deslésions correspondant souvent à un « dommage alvéolaire diffus ».Dans ce contexte, l’atteinte musculaire semble plus rare [20]. Cesformes pulmonaires nécessitent souvent une prise en charge enréanimation et ont le plus mauvais pronostic malgré une possibleamélioration initiale [20]. Il a dans ce sens été démontré que la sévé-rité de la dyspnée au diagnostic (NYHA III ou IV) était un facteurindépendant corrélé à la mortalité des patients [5].

À côté du mode de survenue de la PID, il a été aussi suggéréque l’existence d’une atteinte des muscles respiratoires et la surve-nue de pneumopathie d’inhalation sont également des facteurs demauvais pronostic à long terme [7].

2.2.2.2. Explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) initiales. Demême que le mode de survenue de la PID, il semble que les EFR ini-tiales puissent dans une certaine mesure renseigner non seulementsur la sévérité de la PID mais également sur son pronostic à longterme. Il semble ainsi, que le paramètre le plus fiable soit la capacitéde diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) plutôt que la capacitévitale [5,7,16]. Le test de marche de 6 minutes, dont on a démontrétout l’intérêt dans bon nombre de maladies pulmonaires, n’a pasété validé au cours du SAS. En effet, l’atteinte musculaire affectantla marche, il est possible que ce test ne soit pas ici reproductible.

2.2.2.3. Paramètres radiologiques. L’analyse radiologique des PIDrenseigne sur le degré d’extension de l’infiltration et sur le typed’atteinte. Au cours de la SS, de larges études radiologiques ont pudémontrer que le degré d’extension de la PID était corrélé à la sévé-rité de celle-ci [25]. Toutefois, en matière de SAS peu de donnéesde la sorte sont disponibles, concernant l’impact de l’extension etdu degré de fibrose de la PID sur le pronostic à long terme.

Trois principaux tableaux radiologiques ont été décrits au coursdes PID chroniques [26] (Fig. 1) :

• pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS), cellulaire ouplus ou moins fibrosante ;

• pneumopathie interstitielle commune ;• pneumopathie organisée.

Aucune de ces trois formes n’est spécifique du SAS et toutespeuvent se rencontrer au cours de ce syndrome.


De fac on similaire à la SS, la PINS prédomine au cours du SAS,sa prévalence variant entre 59 et 77 % [5,15]. Les séries qui ontcomparé la valeur pronostique de chaque aspect radiologique aucours du SAS divergent fréquemment. Toutefois, il semble que


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Fig. 1. Aspects scannographiques des deux principaux types d’atteinte pulmonaire interstitielle au cours du syndrome des antisynthétases. A. Pneumopathie interstitiellen localir ne (PID

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2aetcdàdàgpeodtNdo

2d

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on spécifique débutante, non fibrosante (PINS) : aspect de verre dépoli limité, deéticulaires et bronchectaises par tractions. C. Pneumopathie interstitielle commu. Évolution sévère d’une atteinte en rayon de miel « macrokystique » diffuse.

a pneumopathie interstitielle commune (qui correspond à desmages destructrices en rayon de miel) soit associée avec un plus

auvais pronostic que les deux autres formes de PID [5,15].

.2.2.4. Données histologiques. Mis à part le lavage broncho-lvéolaire, une caractérisation histologique de la PID est rarementffectuée au cours du SAS. La proportion de polynucléaires neu-rophiles dans le lavage broncho-alvéolaire pourrait toutefois êtreorrélée avec un mauvais pronostic [20]. Néanmoins, la réalisationu lavage broncho-alvéolaire dans le contexte de SAS vise surtout

éliminer des diagnostics différentiels, infectieux notamment. Laécision de réaliser une biopsie pulmonaire (trans-bronchique ou

ciel ouvert) est quant à elle prise au cas par cas. En effet, ceeste n’est pas sans risque, surtout au cours des PID sévères et delus il existe une bonne corrélation entre les aspects radiologiquest les lésions histologiques. Toutefois, les quelques séries dédiéesnt rapporté différentes prévalences de PID histologiques au coursu SAS comparées aux séries radiologiques. Ainsi la pneumopa-hie interstitielle commune serait plus fréquente et plus sévère [7].éanmoins, ces données sont à interpréter avec prudence, puisquees biais sont possibles. En effet ces séries sont souvent autopsiquesu réalisées chez les patients les plus sévères [27].

.2.3. Évaluation de la progression de la pneumopathie infiltranteiffuse

Bien que l’évaluation initiale de la PID renseigne quelque peuur son évolution ultérieure, surtout dans les formes les plusévères, des paramètres complémentaires sont nécessaires pourrédire au mieux la détérioration possible de la PID, tout au longu suivi ultérieur des patients. En effet, l’évolution à long termee la PID reste difficilement prévisible. Ainsi, certains patientsarmi les plus sévères peuvent s’améliorer ou récupérer, tandis



ue d’autres patients moins sévèrement atteints peuvent subi-ement s’aggraver, même après une longue période de stabilité.ela justifie donc un suivi régulier, prolongé et répété des patientstteints de SAS, afin de suivre de près l’évolution de la PID.

sation postérieure et basale. B. PINS fibrosante évoluée avec verre dépoli, opacitésC) : aspect en rayon de miel de localisation sous-pleurale, prédominant à gauche.

Pour évaluer l’intérêt des paramètres de suivi sur le long terme,des études prospectives sont requises. À l’instar de ce qui aété proposé dans le cadre des PID associées à d’autres myopa-thies inflammatoires [28], ces études devront coupler évaluationscliniques, fonctionnelles et radiologiques rigoureuses et systéma-tiques. Une meilleure prédiction de l’évolutivité de la PID pourraitainsi permettre une meilleure adaptation individuelle des traite-ments immunosuppresseurs. Parallèlement, la réalisation régulièred’échocardiographies paraît importante pour les patients atteintsde SAS, puisqu’il a été démontré que la survenue d’une hyperten-sion pulmonaire (lié à la PID [29]) était un facteur indépendant demortalité [30].

2.2.4. Traitement et pronostic de la pneumopathie infiltrantediffuse

Puisque la survenue d’une PID est le principal facteur de mor-talité et de morbidité au cours du SAS, elle doit être la cibleprincipale des traitements. Ainsi, mises à part les situations où lesatteintes musculaires ou articulaires sont réfractaires, les traite-ments sont souvent guidés par la sévérité ou la réponse initiale dela PID. Toutefois aucun essai thérapeutique prospectif comparatifn’est disponible pour guider le choix des traitements immuno-suppresseurs. Malgré l’utilisation large des corticoïdes et de leurefficacité initiale dans la plupart des cas, l’adjonction d’un immu-nosuppresseur est nécessaire au long cours chez deux tiers despatients. Cela est dû au développement d’une cortico-résistanceou d’une cortico-dépendance [5,16,31]. Toutefois, cette approcheempirique n’est validée par aucun essai thérapeutique prospec-tif, et il est délicat de savoir quel immunosuppresseur proposer,quand le débuter ou le modifier. Ces questions devraient motiverla réalisation d’essais thérapeutiques randomisés. Actuellement, lesimmunosuppresseurs les plus souvent prescrits sont le cyclophos-


phamide, le mycophénolate mofétil, la ciclosporine ou le tacrolimus[14,32–34]. Dans un nombre limité de cas réfractaires, il a étéproposé d’utiliser les anticorps anti-CD20, avec des résultats pro-metteurs [35,36].


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De plus, ces traitements immunomodulateurs sont indisso-iables d’une prise en charge pulmonaire globale, avec réhabilita-ion pulmonaire et prévention des infections.

Malgré cette prise en charge thérapeutique, la PID, les compli-ations aiguës ou chroniques qu’elle engendre (hypertensionulmonaire, pneumothorax, pneumomédiastin ou insuffisance res-iratoire chronique) reste la principale cause de mortalité au coursu SAS. Celle-ci est supérieure à celle attendue dans la populationénérale de même âge et sexe [5]. Des études ont suggéré que laID majore de 40 % la mortalité au cours du SAS [22]. Ainsi, en sus’adapter au mieux les traitements existants à chaque situation,

l apparaît important de développer de nouvelles thérapeutiquesnnovantes. Certaines biothérapies, en accord avec des donnéesmmunologiques récentes, pourraient être testées, comme les anti-nterféron-� ou anti-BlyS [10,11]. En revanche, l’utilisation desnti-TNF� n’est pas recommandée, puisque possiblement délétère37].

.3. Manifestations rhumatologiques

.3.1. Prévalence et spectre cliniqueLa fréquence des manifestations rhumatologiques au cours du

AS varie entre 16–94 % [20,38]. Ces manifestations sont égalementétérogènes et regroupent polyarthralgies inflammatoires (habi-uellement localisées aux petites articulations), polyarthrites nonéformantes le plus souvent, mais parfois également érosives. Si

es polyarthralgies sont peu sévères, elles sont les plus fréquentes> 51 %), tandis que la polyarthrite érosive est plus rare (16 % desas environ [22,38]) mais de pronostic fonctionnel plus réservé39]. De ce fait, une évaluation rigoureuse est importante et doitomporter la recherche de facteurs rhumatoïdes et d’anticorps anti-eptide-citrulliné. En effet, il a été démontré au cours du SAS quees anticorps pouvaient être positifs définissant ainsi une entitéixte, chevauchant avec la polyarthrite rhumatoïde [40,41]. Dans

e contexte précis, ou devant des symptômes rhumatologiqueséfractaires au traitement, une échographie et/ou une IRM articu-aire peuvent avoir un intérêt diagnostique et de suivi. Toutefois,n l’absence de série dédiée, la sévérité de ces formes articulairesst difficile à prédire et à prendre en charge spécifiquement.

Par ailleurs, comme décrit au cours d’autres connectivites tellesue la SS, des calcifications périarticulaires sont rapportées au coursu SAS, dans des proportions variant de 14 à 24 % [1,38,42]. Cesernières, ajoutées aux autres manifestations rhumatologiques,euvent aggraver le handicap fonctionnel.

.3.2. TraitementsÀ nouveau, le caractère hétérogène des manifestations cliniques

u SAS rend difficile le choix de tel ou tel immunosuppresseur.outefois, il est rare que ce choix soit imposé par l’atteinte rhuma-ologique, plutôt que par l’atteinte pulmonaire. Parmi les différentsraitements disponibles, les corticoïdes et le méthotrexate restentes thérapeutiques de choix [17], tandis que les anti-TNF� ne sontuant à eux pas recommandés [37]. Ces thérapeutiques permettentans la plupart des cas, une rémission, au moins partielle.

.4. Phénomène de Raynaud

Bien qu’aspécifique, le phénomène de Raynaud a été clairementssocié au SAS, avec une fréquence habituellement supérieure à4 % des cas [15,22,38]. La fréquence de cette vasculopathie peuttre expliquée au plan physiopathologique par une activation desellules endothéliales par les anti-Jo1 [43]. La sévérité du phéno-



ène de Raynaud varie selon les cas, et peut parfois engendrer deslcères digitaux [44]. Lorsqu’elle est réalisée, la capillaroscopie peutévéler une atteinte microvasculaire de type sclérodermique [45].ien que certaines études aient analysé la valeur pronostique de

Fig. 2. Lésions dermatologiques au cours du syndrome des antisynthétases : mainsde mécaniciens (ou hyperkératose fissuraire des doigts).

tels changements microvasculaires au cours des dermatomyosites[46], il existe peu de données concernant le SAS en particulier. Si detelles études étaient conduites, elles permettraient éventuellementd’évaluer l’intérêt de traitements spécifiques tels que le bosentan(en association avec les inhibiteurs calciques ou l’iloprost), dont ona démontré au cours de la SS l’effet préventif des récidives ulcé-reuses [47].

2.5. Manifestations dermatologiques

Les mains de mécaniciens (Fig. 2), définies comme une hyperké-ratose érythémateuse et fissuraire de la face latérale des doigts, sontun signe « classique » du SAS. Il a pu être démontré que ces mainsde mécaniciens étaient une des pierres angulaires du diagnostic deSAS. Il est donc important de savoir les reconnaître, puisque celapeut dans certains cas permettre le diagnostic positif de SAS, sur-tout en cas de forme amyopathique [48]. D’après les séries les plusrécentes, la prévalence de cette manifestation est toutefois plusfaible qu’antérieurement rapportée : 11 à 27 % des cas (Tableau 2).De plus la spécificité des mains de mécaniciens semble moindre,depuis que ces lésions ont été décrites aussi dans d’autres connec-tivites [49]. Une confirmation histologique n’est pas obligatoire. Lesmains de mécaniciens évoluent parallèlement aux autres manifes-tations du SAS [50]. Bien qu’ils puissent être utiles dans certainscas, aucun traitement spécifique, incluant les topiques, n’est doncrequis dans ce contexte.

À côté de cette manifestation habituelle, d’autres lésions derma-tologiques peuvent se rencontrer au cours du SAS : elles incluentdes signes communs aux dermatomyosites (papulose de Got-tron, érythème lilacé des paupières dans environ 20 % des cas)ou rencontrés au cours de la SS (sclérodactylie ou télangiectasies)[1,5,22].

2.6. Autres manifestations cliniques

2.6.1. Manifestations cardiaquesBien qu’elles aient été rapportées dans des proportions variées

(11–50 % des cas [6,38,51]), les manifestations cardiaques n’étaient


pas décrites initialement au cours du SAS. Parmi ces manifestations,l’atteinte la plus sévère est une myocardite, mais sa prévalenceest rare (< 3 % d’après nos données personnelles). La péricarditequant à elle est plus fréquente. Sa survenue pourrait être reliée


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vec certains AAS [6]. Toutefois, elle n’a pas fait l’objet d’une éva-uation systématique et ces données devront être validées par delus larges cohortes. La sévérité, l’évolution sous traitement ou laaleur pronostique des atteintes cardiaques au cours du SAS, n’aas été évaluée à ce jour.

.6.2. Manifestations gastroentérologiquesParmi les manifestations digestives, dont la prévalence est

robablement sous-estimée, l’atteinte œsophagienne prédomine.l peut s’agir de dysphagie ou, le plus souvent, d’un refluxastro-œsophagien, plus ou moins rebelle aux traitements [7].es manifestations méritent individuellement des explorationsomplémentaires. Leur impact en termes de complications (pulmo-aires notamment), de qualité de vie et de pronostic à long termeevrait également être évalué avec plus de précisions.

.6.3. Signes générauxD’autres manifestations telles que l’amaigrissement, l’asthénie

t la fièvre ont été rapportées au cours du SAS. La fièvre est associéeux formes actives et sont rapportées chez 31 à 43 % des patientsvec SAS. De fac on importante, la fièvre a d’ailleurs été associéeux PID aiguës [20], avec une prévalence pouvant aller jusqu’à 87 %ans certaines séries dédiées.

.6.4. Signes de chevauchement avec d’autres connectivitesDes signes de chevauchement avec le SGS et avec la SS ont été

nitialement décrits au cours du SAS (dans 59 % et 72 % des cas res-ectivement) [1]. Puis, jusqu’à récemment, la description de cesymptômes dans les séries qui suivirent est quelque peu tombéen désuétude. Si la prévalence de ces symptômes peut être impor-ante, la confirmation sérologique par la présence d’auto-anticorpspécifiques est quant à elle moins fréquente (17 % et 5 %, respecti-ement) [5]. De plus, les patients présentant ce type de signes dehevauchement, remplissent rarement les critères de classificationéfinissant le SGS primaire ou la SS.

Mis à part les anticorps anti-SSA/Ro eux-mêmes [51–53], laignification pronostique des signes de SGS ou de SS a rarementté étudiée. Même s’ils ne semblent pas interférer sur la surviees patients, leur impact en terme de qualité de vie pourrait êtreignificatif, et mériterait de faire l’objet d’études spécifiques.

.6.5. Associations avec la survenue de cancersPar convention, une myosite est associée à un cancer, lorsque

elui-ci survient à ± 3 années du diagnostic [17]. L’association desancers avec le SAS reste actuellement controversée. En effet, desonnées ont corrélé soit positivement soit négativement la surve-ue de cancer avec les AAS [5,51,54]. Au maximum, la survenuee cancer peut concerner 19 % des patients atteints de SAS. Cer-ains facteurs de risques ont été suggérés, comme la présence’anticorps anti-SSA/Ro-52 kDA [55] ou même d’anticorps anti-

o1 comparativement aux autres AAS [51]. Toutefois, dans une largeérie comparant la prévalence de cancer chez 233 patients atteintse SAS au taux d’incidence standardisé de la population généralee même âge et de même sexe, aucun risque supplémentaire deurvenue de cancer n’a été retrouvé [5]. Ces résultats discordantsont probablement à mettre sur le compte du caractère rétrospec-if des différentes études. Aussi, il serait intéressant d’entreprendrene large étude épidémiologique corrélant le risque de survenuelobale de cancer avec le spectre du SAS.

. Paramètres biologiques



Des progrès récents ont été faits dans la compréhension desécanismes immunologiques du SAS (rôles de certains médiateurs

mmuns ou inflammatoires [10,11,56]). Cependant, peu d’entre euxnt été corrélés à un phénotype ou un pronostic particulier, au


point de devenir un test sérologique de routine. Ainsi, c’est encorela recherche des différents AAS qui reste la plus informative.

3.1. Anticorps anti-aminoacyl-ARNt-synthétases

3.1.1. Anti-aminoacyl-ARNt-synthétases et phénotypes cliniquesIl a été récemment démontré que l’hétérogénéité clinique du

SAS pouvait au moins en partie être expliquée par la spécificitédes différents AAS [5,15,31]. Par exemple, les anti-PL7 et anti-PL12 sont corrélés avec la survenue d’une PID et définissent un SAS àspectre clinique plus étroit, volontiers restreint aux poumons (sansatteinte musculaire) [5]. La PID de ces patients pourraient égale-ment être plus sévère au diagnostic, comparativement aux anti-Jo1.Au contraire, le SAS associé aux anti-Jo1 semble volontiers pluscomplexe et plus étendu au plan clinique. De plus, la myosite seraitplus fréquente, plus sévère et plus résistante aux traitements encas de positivité des anti-Jo1 [15]. Récemment, certains ont associéla survenue d’une péricardite avec la présence d’anticorps anti-PL7[6]. Concernant les autres AAS, on ne dispose pas assez de cas pourcaractériser leur phénotype avec précision [57,58].

3.1.2. Anti-aminoacyl-ARNt-synthétases et pronosticNous avons démontré récemment, par analyse de cluster

hiérarchique, que les patients avec anticorps anti-Jo1 ou anti-PL7/12 pouvaient être distingués par différentes prévalences dePID, myosite ou phénomène de Raynaud [5]. Néanmoins, il n’a paspu être démontré que l’appartenance à un cluster (défini notam-ment par les différents symptômes cliniques du SAS) était corréléeavec la survie des patients. La présence d’anti-PL7/12 ou plus géné-ralement d’AAS non-Jo1 était par contre associée avec une moindresurvie des patients [5]. Cependant, l’AAS ne serait pas une variableindépendante pour prédire la mortalité des patients avec SAS, etle pronostic global serait multifactoriel. L’AAS n’explique donc pasà lui seul le phénotype clinique et le pronostic du SAS. En effet,certains ont montré au cours des myosites, dont le SAS, que lasusceptibilité HLA des patients joue un rôle non négligeable en lamatière [59].

3.2. SAS et autres auto-anticorps

3.2.1. Anti-SSA/RoBien que les deux types d’anticorps anti-SSA (60 et 52 kDA)

soient préférentiellement associés du SGS, ils peuvent aussi serencontrer au cours d’autres maladies auto-immunes, comme lelupus systémique ou même le SAS [16,51–53]. Indépendammentdes symptômes cliniques du SGS, la présence de ces anticorps aucours du SAS pourrait impacter le pronostic : il a en effet été suggéréque la PID soit plus sévère dans ce contexte de double positivitéAAS et anti-SSA (en termes de scores radiologiques, données desEFR ou réponse aux traitements immunosuppresseurs) [16,52,53].Cependant ces données n’ont pas été confirmées dans deux étudesrécentes, s’intéressant aux anti-SSA-52 kDA seulement [5,51]. Enrevanche, il était suggéré dans cette dernière étude, que la présencedes anti-SSA-52 kDA affectait le pronostic des patients, du fait d’uneplus grande fréquence d’atteinte articulaire, musculaire ou mêmede cancers [51]. Ces données controversées sont probablement àmettre en rapport avec la nature rétrospective de ces séries, et deplus larges études épidémiologiques devraient être envisagées.

3.2.2. Association avec d’autres auto-anticorpsRarement, d’autres auto-anticorps peuvent se rencontrer au

cours du SAS. Dans la constellation clinique du SAS, la significa-


tion de ces anticorps additionnels n’est pas univoque. Les anti-RNPou les anti-DNA natifs, caractérisant les connectivites mixtes et lelupus systémique, pourraient être associés avec une plus grandeprévalence de phénomène de Raynaud ou de signes cutanés de


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ermatomyosite [5]. De même, la positivité des anti-peptide-itrullinés — spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde — au coursu SAS serait corrélé avec la survenue d’une polyarthrite défor-ante [40,41].

. Conclusions

Plus de 20 ans après sa description initiale, le SAS reste uneonnectivite très hétérogène, atteignant de nombreux organes. Larévalence et la sévérité de ces atteintes varient d’un patient àn autre, ou pour un même patient au cours de son suivi. Dee fait, il reste difficile d’identifier les patients les plus sévères,eux qui requièrent des traitements immunosuppresseurs agres-ifs. En effet, peu de séries rétrospectives sont disponibles pouruider la prise en charge de tels patients. Pour ces raisons, lestudes cliniques descriptives futures devront poursuivre la carac-érisation de ce syndrome afin de définir des facteurs pronostiqueslus robustes. À partir de ces données nouvelles, des essais théra-eutiques, stratifiant les patients selon des critères de gravité ou’évolution objectifs pourront tenter de comparer des traitements

mmunomodulateurs conventionnels voire novateurs.Une attention toute particulière doit être donnée à la

ID, puisqu’il s’agit du principal facteur de mortalité du SAS.’évaluation de la PID nécessite des explorations cliniques, morpho-ogiques et fonctionnelles systématiques et répétées tout au long duuivi des patients. Ce suivi a pour objectif une prise en charge thé-apeutique adaptée, comportant éventuellement des changementshérapeutiques précoces, en cas de réponse jugée insuffisante.

En plus d’avoir pour objectif une réduction de la mortalité,a prise en charge des patients atteints de SAS vise également àne diminution de la morbidité. En effet, le SAS est une patholo-ie chronique affectant la locomotion, l’image de soi et entraînantolontiers des douleurs chroniques, altérant ainsi la qualité deie des patients. Des études complémentaires devront évaluer cesspects du SAS, ainsi que les besoins spécifiques des patients, afine construire des interventions éducatives et psycho-sociales spé-ifiques.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

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Documents

Phénotypes cliniques et pronostic du syndrome des antisynthétases