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Physiopathologie du lupus érythémateux systémique Estibaliz Lazaro MCU-PH, service de Médecine Interne du Pr JL Pellegrin Le 22 Mars 2013

Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

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Physiopathologie du lupus érythémateux systémique . Estibaliz Lazaro MCU-PH, service de Médecine Interne du Pr JL Pellegrin. Le 22 Mars 2013. Le LES : prototype des maladies auto-immunes. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Estibaliz LazaroMCU-PH,

service de Médecine Interne du Pr JL Pellegrin

Le 22 Mars 2013

Page 2: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Le LES : prototype des maladies auto-immunes

LES = Maladie auto-immune systémique caractérisée par une perte de tolérance vis-à-vis des antigènes d’origine nucléaire et

une production d’auto-anticorps dirigée contre ces Ag

Page 3: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Facteurs d’environnement

Complexes immuns

Activation de l’immunité

innée

Prédisposition génétique

Activation de l’immunité adaptative

Début des symptômes

cliniques

Engagement de voies

d’amplification

Lésions tissulaires

irréversibles

Moindre sensibilité au traitement

La spirale de progression de la maladie lupique

Page 4: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Arbuckle NEJM 2003

Les Auto-Anticorps précèdent le Lupus

Facteurs d’environnement

Prédisposition génétique

LUPUS

Page 5: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

• 5 à 12% de formes familiales

• 30% chez jumeaux monozygotes

• Nombreux polymorphismes, risque de développer un LES est probablement la combinaison de plusieurs allèles à risque

• Forme monogénique– Mutation DNAse1– Déficit congénital en facteur du complement (composées précoces de

la voie classique du complément C1q, C1r, C1s, C4 et C2)

Aspects Génétiques

Page 6: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Aspects Génétiques

Page 7: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gènes situés sur le chromosome 1 : Variants du récepteur FCγ avec des affinités différentes

pour IgGDéfaut de clairance des ICC

Aspects Génétiques

Page 8: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gène situés sur le chromosome 1 : code pour une phosphatase spécifique (Lyp) bloquant le signal

TCR

Aspects Génétiques

Page 9: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gène situés sur le chromosome 2 : uprégulé par les lymphocytes T activés et inhibe le signal TCR

Aspects Génétiques

Page 10: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gène situés sur le chromosome 2 : signal d’inhibition T

Aspects Génétiques

Page 11: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gène situés sur le chromosome 2 : régule la différenciation TCorrélé aux manifestations graves du lupus

Aspects Génétiques

Page 12: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gènes situés sur le chromosome 6 : rôle sur la présentation et l’inflammation

Aspects Génétiques

Page 13: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

• Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Gène situés sur le chromosome 7 : rôle sur la signature interferon

Aspects Génétiques

Page 14: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

• Importance des facteurs hormonaux :

Fréquence plus élevé de la maladie chez les femmes en période d'activité génitale

Modèle murin hybride (NZBxNZW)F1 La maladie est plus précoce chez la femelle que chez le mâle Mâle après castration même rapidité d'apparition du LED que chez la femelleFemelle castrée traitée par androgène retarde l'apparition du LED

Facteurs Endogènes

Page 15: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Facteurs Exogènes Viraux

Agents infectieux ?

Constatations épidémiologiques :chiens domestiquespersonnels de laboratoire

Agents viraux :parvovirus B19, EBV, CMVcorrélation seroconversion virale et poussée virale

Page 16: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Facteurs Exogènes Viraux

Page 17: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Rôle des triggers Infectieux : parvovirus B19, CMV, EBV

Activation du Système Immunitaire

Munz Nature Rev Immunol 2009

Facteurs Exogènes Viraux

Page 18: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Mécanismes : Mimétisme moléculaire

Munz Nature Rev Immunol 2009

Facteurs Exogènes Viraux

Page 19: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Mécanismes : Réaction en cascade

Munz Nature Rev Immunol 2009

La destruction tissulaire par les cellules activées induit la synthèse d’Ag du soi en cascade

Facteurs Exogènes Viraux

Page 20: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Facteurs Exogènes Médicamenteux

Page 21: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Rahman NEJM 2008

Facteurs Exogènes : Rayonnements ultraviolets

Page 22: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Autres Facteurs Exogènes

Tabac : risque de développer un lupus est 1,6 pour les fumeurs

Exposition répétée silice, solvants, pesticides, organochlorés

Mais pas d’effet démontré avec le stressles prothèses mammaires en silicone

Page 23: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Immunité Normale

Dysimmunité Bénigne

Dysimmunité Pathogène

Maladie Auto-immune

Facteurs Génétiques

Facteurs Environnementaux et Hormonaux

Page 24: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

LT CD8

mDC

LB

pDC

IFNαMonocyte

Tissus

Corps Apoptotiques

LT CD4

Immuns Complexes

Virus

Corps Apoptotiques

Page 25: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

LT CD8

mDC

LB

pDC

IFNαMonocyte

Tissus

Corps Apoptotiques

LT CD4

Immuns Complexes

VirusIMMUNITE INNEE

Corps Apoptotiques

Page 26: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Immunité innée au cours du lupusLes corps apoptotiques : source d’auto antigènes

Les cellules LE : polynucléaires ayant phagocyté du matériel apoptotiqueMevorach Clin Rev Allergy Immunol 2003

Les Auto Ag reconnus par les autoanticorps du lupus sont localisés à la surface des kératinocytes apoptotiques

Elkon Lupus 1994

L’inoculation de corps apoptotiques à une souris normale induit une réponse dirigée contre des antigènes d’origine nucléaire

Herrmann Immunol Today 2000

Page 27: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Bave JI 2003

IgG de patients lupiquesFragments FabFragments F(ab’)2

La sécrétion d’IFN-α se fait par le biais du Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG

Le sérum des patients lupiques induit la différenciation des monocytes en mDC

Blanco Science 2001

Serum de patients lupiques

Immunité innée au cours du lupusLa signature IFN alpha

Page 28: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Bave JI 2003

IgG de patients lupiquesFragments FabFragments F(ab’)2

La sécrétion d’IFN-α se fait par le biais du Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG

Cette différenciation est dépendante de l’IFNα

Blanco Science 2001

IFNα

Serum de patients lupiques

Immunité innée au cours du lupusLa signature IFN alpha

Page 29: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

La signature Interféron α

Bennett JEM 2003

Immunité innée au cours du lupusLa signature IFN alpha

Page 30: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN

Christensen JEM 2005

Chloroquine

Immunité innée au cours du lupusLa voie des TLR

Page 31: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN

Savarez Arthritis Rheum 2008

Chloroquine

Polymorphisme IRF7

Immunité innée au cours du lupusLa voie des TLR

Page 32: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN

Tada Arthritis & Rheum 2011Richez JI 2010

Chloroquine

IRF5Rôle critique dans le développement du

lupus

Immunité innée au cours du lupusLa voie des TLR

Page 33: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Richez Joint Bone Spine 2011

Immunité innée au cours du lupusLa voie des TLR

Page 34: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Les plaquettes potentialisent la sécrétion d’IFNα par les PDC

Duffau Science Translational Medicine 2010

Clopidogrel

Immunité innée au cours du lupusLe rôle des plaquettes

Page 35: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Les plaquettes potentialisent la sécrétion d’IFNα par les PDCDuffau Science Translational Medicine 2010

Immunité innée au cours du lupusLe rôle des plaquettes

Page 36: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant

Lande STM 2011Garcia-Romo 2011

Activation des PNN par IFN

Libération de NETs (Neutrophil Extracellular Traps)

pDC

Immunité innée au cours du lupusLe rôle des polynucléaires neutrophiles

Page 37: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant

Lande STM 2011Garcia-Romo 2011

Activation des pDC via le TLR9 et favorisée par le LL37

Sécrétion d’IFN

pDC

Immunité innée au cours du lupusLe rôle des polynucléaires neutrophiles

Page 38: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant

Lande STM 2011Garcia-Romo 2011

Liaison des anti-RNP au FCγRIIa

Engagement du TLR7 (lui même favorisé par l’IFN)

pDC

Sécrétion ROS (reactive oxygen species)

Immunité innée au cours du lupusLe rôle des polynucléaires neutrophiles

Page 39: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant

Lande STM 2011Garcia-Romo 2011

pDC

NETose du PNN

Immunité innée au cours du lupusLe rôle des polynucléaires neutrophiles

Page 40: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

LT CD8

mDC

LB

pDC

IFNαMonocyte

Tissus

Corps Apoptotiques

LT CD4

Immuns Complexes

Virus

Corps Apoptotiques

IMMUNITE ADAPTATIVE

Page 41: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

LES LYMPHOCYTES B

Rôle Majeur dans la production des Auto-Anticorps

Arbuckle NEJM 2003

Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes B

Page 42: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

PATHOGENICITE DES ANTICORPS ET LUPUS

Ac Anti-ADN

ADN

Complexes Ac Anti-ADN et ADN

Complément

C1qC3, C2, C4

Complexes immuns circulants

Cryoglobuline (Type III)

Dépôts

Vasculites

Atteintes rénales

Lésions cutanéesCH50, C3, C4

ApoptosePénétration de

l’Ac dans le noyau

Ac Anti-GR Hématies

Complément

Lyse de l’hématie/phagocytose splénique

Page 43: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

LES LYMPHOCYTES B

Capacité intrinsèque de sécréter des Anticorps très augmentée

Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes B

Page 44: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

L’activation des LB dépend de :

• L’action directe des complexes immuns sur les LB• L’action indirecte des complexes immuns sur les CD

plasmacytoïdes capables d’interagir secondairement avec les lymphocytes B

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes favorisent la différenciation des LB en plasmocytes par un mécanisme dépendant de IFNα et du TLR9

Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes B

Page 45: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

LES LYMPHOCYTES B

Participent à l’activation des LT auto-réactifs

LT

LBIcos

CTLA4

CD28

TCR

CD40LBCRHLA

CD40L CD40

CTLA4CD28

B7

CD20CD22

BCMA

Sécrétion de cytokines

Pro-inflammatoires : IL-6

Suppressives : IL-10

Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes B

Page 46: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Réponse déficiente pour de nouveaux antigènes

Les clones auto-réactifs TCD4 sécrètent préférentiellement de l’IFNγ et de l’IL6 impliqués dans la différenciation des LB

Une anomalie des LT régulateurs ? Possible par le biais de l’OX40L

Situation Physiologique Au cours du lupus

Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes T CD4

Page 47: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Hyperactivation lymphocytaire TCD8 corrélée à l’activité de la maladie

Blanco Arthritis & Rheum 2005

Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes TCD8

Page 48: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Ces LTCD8 ont un phénotype effecteur cytotoxique

Blanco Arthritis & Rheum 2005

Lyse des cellules cibles

Génération de fragments antigéniques

Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes TCD8

Page 49: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Ces LTCD8 sont responsables de certaines lésions directes observées au cours du lupus

LTCD8 LTCD4

LB CD68

Infiltration Lymphocytaire TCD8 périglomérulaire au cours des nephrites lupiques

Couzi Arthritis & Rheum 2007

Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes T CD8

Page 50: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Contin-Bordes An Rheum Dis 2011

Au cours du neurolupus, expansion de LTCD8 autoréactifs dirigés contre la myéline chez les patients présentant des anomalies de la substance blanche

Immunité adaptative au cours du lupusLe rôle des lymphocytes T CD8

Page 51: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

LT CD8

mDC

LB

pDC

IFNαMonocyte

Tissus

Corps Apoptotiques

LT CD4

Immuns Complexes

Virus

Corps Apoptotiques

Page 52: Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

Une physiopathologie complexe donnant accès à des thérapeutiques

de plus en plus ciblées

Merci