PILUSO Pierre RAIBAUD Simon RIFFAUD Guillaume ROSELL Mélissa STECK Joséphine THERY Marjolaine THURSCH Lavénia VILLEMUR Claire 2A CH 25/01/2013 1

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PILUSO PierreRAIBAUD SimonRIFFAUD GuillaumeROSELL Mélissa

Catalyse Asymétrique

STECK Joséphine

THERY Marjolaine

THURSCH Lavénia

VILLEMUR Claire

2A CH

25/01/2013

Introduction

1894 Découverte de Piutti

sur l’activité biologique des énantiomères

1970Affaire

ConterganActivité

tératogène de la D-

thalidomide

2001Prix nobel William S. Knowles,

Ryoji Noyori et K. Barry Sharpless,

pionniers de la synthèse asymétrique

1974Première application

industrielle avec la L-Dopa• Historique

• Intérêt

Asparagine

Goût amer Goût sucré

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Sommaire

I] Généralités sur la catalyse asymétriqueInduction asymétriqueAspect mécanistique

II] Les différents types de catalyse asymétriqueLa catalyse homogèneLa catalyse enzymatiqueLa catalyse hétérogène

III] Exemples d’applications industriellesGénéralitésIndustrie pharmaceutique : L-Dopa

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Induction asymétrique

Définition :

Formation préférentielle d’un énantiomère par rapport à un autre du fait de la gêne stérique induitepar un composé chiral dans le milieu

Formation d’un produit chiral : • plusieurs possibilités de réactions :

- Réactif chiral, catalyseur achiral : *

Non étudié ici

- Réactif achiral, catalyseur chiral : synthèse d’un catalyseur chiral à partir d’un composé prochiral ou par ajout d’un auxiliaire chiral

I) Généralités sur la catalyse asymétrique

Gêne stérique

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Mécanisme d’une synthèse asymétrique catalysée

• Exemple de réaction : réduction de Corey-Bakshi-Shibata : Attaque préférentielle induite par la gène stérique :

Oxazaborolidine(catalyseur de

Corey : prix nobel 1990)

*

L’ajout de BH3 rend l’azote asymétrique

Formation d’un seul énantiomère

Azote prochiral


Oxazaborolidine

Formation du catalyseur chiral :

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Aspect énergétique• Favorisation d’un des états de transition due à la gène

stérique : Intermédiaire de la réaction de coordination :

RG=grand groupementRP= groupement moyen

Réaction énantiosélective par contrôle cinétique

Différence de quelques kJ


Ea(favorisé)< Ea(défavorisé) : - Cinétique plus rapide- Produits aussi stables l’un que l’autre- ee dépend de la cétone

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Hydrogénation catalytique de liaisons C=CJusque 1966, utilisation de catalyseurs supportés (hétérogène) non

asymétrie1966: découverte par Wilkinson du 1er catalyseur soluble en milieu

organique

Catalyse Homogène

PPh3 substituée par ligands phosphorés chiraux->asymétrie

catalyseurs dérivés de métaux de transition(Ru, Rh, Pd, Pt)

II) Les différentes types de catalyse asymétrique

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Exemple d’utilisation de catalyseurs chiraux : Hydrogénation catalytique d’énamides

1+2 : Coordination de l’énamide3 -> 4 : Addition oxydante H2 4 -> 5 : Insertion migratoire5 -> 7 : Elimination réductrice suivie de la décoordination

Cycle catalytique

Bilan de la réaction

Solvant : Méthanolee(R) : 99%

Catalyse HomogèneII) Les différentes types de catalyse asymétrique

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Exemple d’utilisation de catalyseurs chiraux : Hydrogénation catalytique d’énamides

A

B

C

D

4 chemins réactionnels pour chaque configuration R ou S


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•Exemple d’utilisation de catalyseurs chiraux : Hydrogénation catalytique d’énamides :

Profil d’énergie potentielle

Ea(3RA ST)=49,62kJ/mol Ea(3SC ST)=58,74kJ/mol

Comparaison des énergies d’activation des étapes cinétiquement déterminantes

AOIM

ER

AOIM

ER

AO : addition oxydanteIM : insertion migratoireER : élimination réductrice


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• D’une manière générale:- Protéine (nb d’AA > 50), macromolécule complexe, structure tridimensionnelle propre activité biologique spécifique (catalytique entre autre)- Domaine d’application : santé, cosmétique, agro-alimentaire, agriculture, biocarburants - Origine animale ou végétale- Catalyseurs enzymatiques les plus utilisés : groupe hydrolase Lipase beaucoup utilisée (hydrolyse d’ester d’acides gras)

• Activité catalytique de l’enzyme:Présence d’un site actif = constitué de quelques AA (présents au niveau de la zone interne hydrophobe de la protéine) site de reconnaissance/ fixation du substrat site catalytique

• Activation de l’enzymeParfois nécessité d’un cofacteur (composé non protéique) pour conférer l’activité catalytique (obtention d’enzyme active = holoenzyme)si métal obtention de métallo-enzymesi molécule organique liaisons covalentes

Catalyse enzymatique

Pancreatic Triacylglycerol Lipase Site actif: triade d’AA: Ser, Asp, His


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• Double spécificité :- Grande stéréopécificité des substrats (modèle « clef serrure »)- Spécificité d’action (ne catalyse qu’un seul type de réaction chimique)

•Exemple de réactions: Dédoublement cinétique de racémique: réaction stéréoselective (Réaction préférentielle d’un énantiomère) Conséquence directe des contraintes structurales imposées par l’enzyme (présence de gêne stérique donc hausse de l’Ea)

Exemple:

Catalyse enzymatique

Énantiomère donnant la molécule souhaitée

Site de fixation + site actif de l’enzyme

Synthèse de la (+)-auréothine : activités antifongiques, antibiotiques et antitumoralesEnzyme utilisée: cytochrome P450 AurH


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Catalyse Hétérogène

Fonctionnement : Adsorption Dissociative

• Généralités :Méthodes de fabrications :

Physisorption Chimisorption Migration de H Désorption

Liaisons covalentes Adsorption Forces électrostatiques Piégeage

Les catalyseurs usuels dans l’industrie :

II) Les différents types de catalyse asymétrique

Cinchona/quinine (sur Pt) Acide Tartrique (sur Ni)

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• Mécanisme :

Excès énantiomérique : 66-75% ou 95-99%

Catalyse Hétérogène• Alkylation d’une

énamine :


Addition

Coordination

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Exemples d’applications industrielles

• Domaines industriels concernés:

- Agroalimentaire (le (-)-menthol)- Cosmétique- Phytosanitaire (le métolachlore)- Pharmaceutique (la L-dopa) : un médicament sur 3 correspond à une molécule

chirale.

• Performances d’un catalyseur :

- L’excès énantiomérique: Agrochimie : ee > 80 %, Industrie pharmaceutique: ee > 99%

- La productivité du catalyseur ⇒ TON = mol de produit/mol de catalyseur - L’activité du catalyseur ⇒ TOF • Principales catégories de catalyseurs industriels:

- Homogènes: complexes métalliques (métaux de transition: Rh, Pd, Ru et Ir) avec ligands chiraux (généralement bidentate, type PR3, NR3) , les plus polyvalents.

- Hétérogènes: catalyseurs métalliques modifiés avec des auxiliaires chiraux

III) Exemples d’applications industrielles

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Application pharmaceutique : la L-DOPA

D-DOPA Biologiquement inactive

L-DOPAActivité thérapeutique anti-Parkinsonienne

Excès énantiomérique 95%

TON = 20 000TOF = 1000 /h

Ligand

• Nécessité d’une catalyse

asymétrique

• Procédé Monsanto (1974), catalyse homogène

• Le catalyseur

Eau/isopropanol10 bar 25°C

Ligand bidenté chiral


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• Cycle catalytique de l’hydrogénation de la liaison C=C (Halpern, 1982)

L’intermédiaire réactionnel complexe minoritaire conduit à l’énantiomère majoritaire.

Coordination

Addition oxydante

Insertion migratoire

Elimination réductrice


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• Un diastéroisomère du complexe est plus réactif que l’autre

C’est le mouvement des ligands lors de l’addition oxydante qui est déterminant (aspect stérique).

Cette conformation produit deux cadrans encombrés (groupes

phényles en position axiale) et cadrans vacants:

L’hydrogène peut s’additionner par le dessus ou le dessous du complexe

plan carré


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Conclusion

•Les ligands polydentates chiraux :importants en catalyse asymétrique

• Importance des facteurs cinétiques et stériques sur l’énantiosélectivité

• 3 grandes familles de catalyseurs: homogènes, enzymatiques, hétérogènes

• Avantages: -faible quantité de catalyseur nécessaire -très bons excès énantiomériques

-applications industrielles possibles

• Inconvénients: -métaux de transition+ligands chiraux :très chers-Toxicité du métal pour la catalyse avec métaux de transition-récupération difficile du catalyseur pour la catalyse homogène-catalyse enzymatique compliquée à mettre en oeuvre -Faibles rendements en catalyse hétérogène

• Alternative possibles: hémisynthèse, dédoublement d’un mélange racémique, l’organocatalyse(recherches actuelles, impliquant des carbènes, énamines, imines)

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Bibliographie•Publications :

COREY E.J., HELAL C.J. (1998) Reduction of Carbonyl Compounds with Chiral Oxazaborolidine Catalysts:A New Paradigm for Enantioselective Catalysis and a Powerful New Synthetic Method Angew. Chem. Int. Ed. 37, 1986 - 2012. MING L., DIANYONG T., XIAOLING L., WEI S. (2005) Mechanism of Asymmetric Hydrogenation of Enamides with [Rh(BisP*)]+ Catalyst: Model DFT Study. International Journal of Quantum Chemistry. 102: 53-63. B.D. Vineyvard, W.S. Knowles, M.J. Sabacky, α-amino acids by catalytic asymetric hydrogénation

•Ouvrages :

SEYDEN-PENNE J. (1998) Synthèse et catalyse asymétriques. CNRS Editions, 112-121.Ding,K et Uozumi,Y (2008) Handbook of Asymmetric Heterogeneous Catalysis, Moncure, Rob (2003)Cinchona Alkaloids in Asymmetric Catalysis,

•Sites internet :

www.formation.ens-lyon.fr ; consulté le 18/12/2012 www.cnrs.fr/inc/communication/direct_labos/depaolis.htm ; consulté le 18/12/2012

www.masterchimie.u-psud.fr, consulté le 21/12/ 2012Synthèse asymétrique à l’agrégation de chimie, www.formation.ens-lyon.fr, consulté le 18/12/2012

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ANNEXE 1: Mécanisme d’une synthèse asymétrique

• Cycle catalytique :

Énantiosélectivité impossible sans catalyseur

Réactif prochiral

Produit chiral

a a

Voie 2

Voie 1

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(R,R)-Chiraphos(Bosnich)

(S)-Binap

(Noyori)

(R)-Duphos(Burk)

Dipamp(Knowle

s)

(S,S)-Diop

(Kagan)

ANNEXE 2: Diphosphines chirales usuelles

Hydrolyse de triglycéride en acide gras et glycérol

Intérêt:stable dans certain solvant organique, et ne requière pas forcément de cofacteur

Applications:

- Industrie agro-alimentaire: boulangerie, biscuiterie, chocolaterie, fabrication de produits laitiers ou fermentés (interviennent dans la maturation des fromages et de certaines charcuteries)

L'hydrolyse de la matière grasse donc libération d'acides gras à courte chaîne (C4-C6) ou à plus longue chaîne (C12-C14), donnant des arômes plus ou moins forts au produit.

- Détergent biologique : ex: lipolase

- Cosmétique et parfumerie (lipase d’origine microbienne) synthèse d'arômes soit par réactions de transestérification ou estérification directe.

- Industrie pharmaceutique pour la synthèse de médicaments ou dans la préparation d'intermédiaire

ANNEXE 3 : Applications industrielles des enzymes : les lipases

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ANNEXE 4:Application agroalimentaire et pharmaceutique: le (-)-menthol

• Nécessité d’une catalyse asymétrique

• Synthèse globale

• Ligand du catalyseur et catalyseur mis au point par Noyori Ryoji

Seul énantiomère à activité antivirale et anti inflammatoire, et qui apporte une sensation de fraicheur

Procédé Takasago de synthèse asymétrique

du (-)-menthol 1500t/an depuis 1985

Excès énantiomérique : 96 - 99%

Le catalyseur Le ligand bidenté chiral

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ANNEXE 5: Comparaison des Ea pour l’hydrogénation d’énamide

MING L., DIANYONG T., XIAOLING L., WEI S. (2005) Mechanism of Asymmetric Hydrogenation of Enamides with [Rh(BisP*)]+ Catalyst: Model DFT Study.

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