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Actualités RecherchePolykystose Rénale
autosomique dominante
Kystes et autres chosesMai 2009
Plan
Clinique (Bedside)− Nouveaux critères échographiques− Histoire familiale et gènes− De bonnes raisons de génotyper
Fondamentale (Bench)− Vers un modèle en trois coups− Des kystes et des centrosomes
Traitement
Nouveaux critères échographiques
Critères échographiques de RavineAge Nombre de Kystes pour porter le diagnostic
< 30 ans Au moins 2 kystes dans les deux reins
30-59 ans Au moins 2 kystes dans chaque rein
>= 60 ans Au moins 4 Kystes dans chaque rein
Exclusion du diagnostic si moins de 2 kystes rénaux après 30 ans
Nouveaux critères échographique
Critères échographiques universels de PeiAge Nombre de Kystes pour porter le diagnostic
15-39 ans Au moins 3 kystes unilatéraux ou bilatéraux
40-59 ans Au moins 2 kystes dans chaque rein
>=60 ans Au moins 4 kystes dans chaque rein
Exclusion du diagnostic si moins de 2 kystes rénaux après 39 ans
Histoire familiale et gènes
Est ce que je suis muté dans PKD1 ou PKD2?
Barua et Al JASN 2009 Si un membre de la famille a dialysé avant
55 ans, la PKD est certainement secondaire à une mutation dans PKD1
Si un membre atteint n'est pas en dialyse après 70 ans , la PKD est certainement secondaire à une mutation dans PKD2
De bonnes raisons de génotyper
Rosetti, KI 2009. Identification d'un nouveau mode de
transmission d'une maladie kystique liée à PKD1
Les polymorphismes de PKD1 peuvent affecter le devenir de la maladie
De bonnes raisons de génotyper
De bonnes raisons de génotyper
De bonnes raisons de génotyper
Huang Transplantation 2009
De bonnes raisons de génotyper
Le génotypage permet − Une certitude diagnostic, − Fournit un outil pronostic, − Aide au choix du donneur vivant
Il doit s'intégrer dans une analyse de l'histoire familiale.
Vers un modèle en trois coups
L'histoire naturelle de la polykystose rénale autosomique dominante pose deux questions?
− Pourquoi une telle variabilité d'expression?− Pourquoi tous les néphrons ne sont pas
kystique? Le modèle en deux coups a été proposé.
Vers un modèle en trois coups
Quand les souris apportent leur contribution...
L'invalidation génique de Pkd1 ou de Pkd2 est responsable d'une mort in utéro de la majorité des animaux
Vers un modèle en trois coups
Pour résoudre ce problème, des animaux chez qui l'absence de Pkd1 peut être controlée ont été créés: les KO conditionnels.
La souris est différente de l'homme, la néphrogenèse se poursuit après la naissance. Néphrogenèse=prolifération
Vers un modèle en trois coups
Piontek Nature med 2007 Le moment de l'invalidation génique de Pkd1
est essentiel. Avant p14, on observe une maladie kystique
grave et de développement rapide Après p14, on observe une maladie peu
sévère. Ces résultats ont été confirmés par trois
groupes.
Vers un modèle en trois coups
3 semaines 3 mois
Vers un modèle en trois coups
Comment induire de la prolifération dans le parenchyme rénal?
Il faut faire proliférer un épithélium qui ne le fait pas normalement.
Induire une nécrose tubulaire aigue− Ischémie rénale, Takakura HMG 2009− Néphrotoxique, Happé HMG 2009
Vers un modèle en trois coups
Et avant le troisième coup, un nouveau deuxième coup
Les mutations somatiques sont difficiles à mettre en évidence dans les kystes. Il y a de nombreux arguments pour penser que ce modèle est pertinent.
Il est possible d'imaginer d'autres deuxièmes coups.
Li, Nature medicine 2008.
TNFα et Kystes
Le TNFα est une cytokine pro inflammatoire Elle est présente dans les kystes Le TNFα modifie la localisation de la
polycystine-2 . Elle n'est plus localisée au bon endroit.
Si traite des animaux Pkd2 +/- par injection de TNF augmentation du nombre de kystes
Si traite ces animaux par un inhibiteur du TNFα, il n'y a plus de kystes.
Un modèle en trois coups
La kystogenèse, les legos mal empilés
Anomalie de la polarité planaire
Normal tubule
Pre-cystic tubule
Comment ça marche?
Mo zOfd1 Zebrafish 72hpf
La kystogenèse, les legos mal empilés
Bonnet HMG 2009
La kystogenèse, les legos mal empilés
Modèle en trois coups Impact clinique
La prolifération et l'inflammation sont chez l'animal des facteurs initiateurs de nouveaux kystes
Si ce modèle est vrai chez l'homme, il faut éviter:
− Les épisodes de nécrose tubulaire aiguës− Éviter les inflammations chroniques
prolongées systémiques− Éviter les pyélonéphrites aigües et les
hémorragies intrakystiques. Important travail clinique à mettre en place
Des kystes et des centrosomes
Le cil primaire passionne le monde ... des kysteurs.
Au pied du cil, le corps basal: un centrosome modifié.
Nous avons créé une souris surexprimant PC-2 (burtey, NDT 2008). Ces animaux ont des anomalies cellulaires (Burtey CBI 2008).
Des kystes et des centrosomes
Bettencourt-diaz NRMCB 2007
Des kystes et des centrosomes
Les fibroblastes de nos animaux transgéniques ont un nombre anormal de chromosomes
Des kystes et des centrosomes
Les animaux transgéniques ont un nombre anormal de centrosomes fonctionnels
Des kystes et des centrosomes
Nous avons confirmé ces données dans un modèle de sous expression de Pkd2 (animaux invalidés): ● 2% des cellules avec deux copies de Pkd2 présentent plus de 2 centrosomes
● 14% des cellules avec une copie de Pkd2 présentent plus de 2 centrosomes
● 31% des cellules sans copie de Pkd2 présentent plus de 2 centrosomes
Des kystes et des centrosomes
Battini HMG 2009
Thérapeutique
Homme:− Essais en cours (Inhibiteur de mTOR,
tolvaptan, octreotide, Bloqueurs du RAS)− Publié: Omega3= échec
Souris:− Triptolide (Leunenroth PNAS 2008)− Inhibiteur de CFTR (Yang JASN 2008)− Etarnecept
Thérapeutique
Prudence sur l'extrapolation à l'homme et à des modèles liés à PKD1 ou PKD2.
Pourquoi?− Expérience des inhibiteurs de MAPK/ERK− Omori, JASN 2006 et souris pcy− Shibazaki, HMG 2008 et KO Pkd1
Ça ajoute une molécule dans le pipe-line, c'est bien, mais il faut des essais cliniques randomisés avant de conclure.
Conclusion La recherche dans la polykystose rénale
autosomique dominante est un champs fertile.
Une pathologie complexe Importance de ne pas systématiquement
extrapoler ce qui est obtenu chez l'animal à l'homme et attention aux modèles non PKD1/2
La mise en place de cohortes de patients génotypées retrospectives et prospectives est un enjeu majeur.
