Place de la RT adjuvanteSFCP Pont-à-Mousson 20 sept 2008

Dr S. HeymannDépartement de radiothérapie

Centre Paul Strauss (Strasbourg)

Une histoire sans fin ?1. Le début de l’histoire….ou le rationnel du traitement adjuvant

2. Un pas en arrière ? … ou la méta-analyse PORT

3. Sur quel pied danser ?…ou l’étude ANITA

4. Un pas en avant ?... Ou l’étude LUNG ART

5. Fin de l’histoire ? … ou les dernières données

6. Recommandations actuelles

Le début de l’histoire….ou

le rationnel du traitement adjuvant

Rationnel du traitement adjuvant

• La plupart des patients après une chirurgie curative ont encore des cellules viables

• Non traitées, ces cellules vont croître jusqu’à la symptomatologie clinique

• Le traitement des maladies récurrentes détectables est rarement curatif

• L’efficacité de la radiothérapie et de la chimiothérapie est inversement proportionnelle au volume tumoral

• Les petites tumeurs ont plus de chance d’être éradiquées que les plus grosses.

Rationnel du traitement adjuvant

Rechute locale après chirurgie seule

• Stade I : 6-10%• Stade II: 25-35%• Stade III: jusqu’à 75%

Un pas en arrière ? …ou

la méta-analyse PORT

Méta-analyse PORT

Post-Operative RadioTherapy Overview (Lancet 1998)

• 2128 pts dont 808 pts de stade III inclus dans 9 essais randomisés

Chirurgie seule (1072 pts) Chirurgie+RPO (1056 pts)

Méta-analyse PORT• 9 essais randomisés• Entrée dans les essais de 1966 à 1988• [74-539] patients par essais• 2128 patients

Analyse PORT: Survie globale

Lancet 1998; 352: 257-263

Patients à risque

RTNo RT

49310561072

743802 541

340396

242295

160224

707 1056661 1072

Évènement total

Survival

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Mois0 12 24 36 48 60

RTNo RT

7% différence de survie 55/48%

Cause de décèsPortNSCLC: 81%Toxicité : 4%Autres: 15%ChirurgieNSCLC: 89%Toxicité : 2%Autres: 9%

Subgroup Analysis for Survival

0.0

Nodal Status

Stage Test for trend2

(1)=13.194, p=0.0003

Test for trend2

(1)=5.780, p=0.016

PORT: contrôle local

• Réduction du risque de rechute locale 30% si les décès et les rechutes métastatiques sont censurés

• Sinon survie sans rechute locale en faveur du bras chirurgie seule

• Morbidité importante de la RT mais qui n’a pu être analysée

• CRITIQUE: Technique, volumes, fractionnement

Technique de radiothérapie

4 études avec un fractionnement < 2 Gy/j7 études utilisent le 60Co2 études avec correction d’hétérogénéité1 étude utilise le scanner pour la délimitationToutes les études volume irradié > 200 cm3

Impact des nouvelles techniques

• 1975-1985• Patients tumeur stade III• Pneumonectomie (même équipe)• Irradiation post-opératoire – 56 Gy 28fr

– 60Co + technique 3 faisceaux– Linac + conformationnelle 3D + scanner dosi

• Taux de survie à 5 ans : 4% vs 30%

Phlips IJROBP 1993; 27:525

Sur quel pied danser ?…ou

l’étude ANITA

Amélioration de la survie grâce à la CT adjuvante mais contrôle local reste insuffisant

Importance d’évaluer la RT post-opératoire dans un nouvel essai chez les N2 Etude ANITA JY Douillard et al, Lancet Oncol 2006

Contrôle local insuffisant chez les patients N2 ayant une CT néo-adjuvante Betticher et al, B J Surg 2006

PORT in N2 Patients

N2 RADIOTHERAPY NO RADIOTHERAPYN=224 No CT IV VRL+CDDP No CT IV VRL+CDDPNumber of patients 68 48 38 70

MS, mos 22.7 47.4 12.7 23.8

1 year survival 73.5 % 97.9 % 56.8 % 71.2 %

2 year survival 47.6% 76.6% 34.8% 49.4 %

5 year survival 21.3% 47.4% 16.6% 34.0 %

% deaths 54 (79%) 28 (58 %) 30 (79%) 46 (66%)

CT RTCTRTOBS

PORT in N2 Patients

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

DURATION OF SURVIVAL (MONTHS)

0 20 40 60 80 100 120

Data from ANITA Trial, Rosell et al, IASLC Meeting 2005; Douillard Lancet Oncol 06

• Analyse de sous-groupes en faveur de la RT chez les N2• Mais attention à ce type d’analyse•Nécessité d’une étude randomisée

Conclusion of Betticher et al: ”we observed a high rate of local relapse, thereby encouraging the further investigation of radiotherapy in this patient group“.

Un pas en avant ?…ou

le LUNG ART

RT post-opératoire adjuvante

• Chez les pN2, question en suspens alors que risque de rechute locale 30 à 40%

• Nouvel essai de phase III de RPO utilisant RT conformationnelle (meilleure définition du volume grâce au scanner de planification) est nécessaire

• Dans les études récentes, moins de toxicité++– Etudes rétrospectives – Etude randomisée de l’ Eastern Cooperative Oncology Group (RT adj

vs RT-CTcc adj), % de décès intercurrents équivalent à celui observé dans une population témoin ayant les mêmes comorbidités, âge et sexe aux USA)

Cohorte de 7465 pts opérés St II, III CBNPC SEER Data base Lally and al, JCO 2006

N0 pts N2 pts

N1 ptsAll pts

RPO RPO

RPO

RPO

Pts traités entre 1988-2002Avant 97, RPO 54 à 60% ptsDepuis 98, RPO <33%

N0 : 1305 pts 34% : RPON1: 4173 pts44% : RPON2 : 1987 pts 62% : RPO

Adj CT ??

Chir + RPO: Survie améliorée chez les pts avec atteinte N2 (p<0,04)

5 yr Sal

S 41%, RPO 31%

5 yr Sal

S 20%, RPO 27%

5 yr Sal

S 34%, RPO 30%

3 yr Sal

S 47%, RPO 41%

Etude rétrospective de RT post-opératoire après chirurgie complète

(publiée dans Journal of Clinical Oncology)

• Etude rétrospective basée sur un grand nombre de patients issus d’une base de données nord-américaine

• Conclusions similaires à la méta-analyse pour les N0 et N1

• Amélioration de la survie des pts N2 mais beaucoup de cofacteurs non contrôlés (qualité de chirurgie,CT adjuvante??)…

Etude Lung ART IFCT 05-03 PROTEGE 01/0601

Essai multicentrique évaluant la RT post-opératoire dans les CBNPC avec atteinte médiastinale

Promoteur : Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer

Investigateur coordonnateur : Dr Cécile Le Péchoux Service de radiothérapie, Institut Gustave Roussy, Villejuif

Project manager : Fabienne Gouttenoire FNCLCC (BECT)

Data manager : Gisèle Goma Service de biostatistique et d’épidémiologie, Institut Gustave Roussy, Villejuif

Gestions des centres et monitoring : Franck Morin / Nicolas Establier Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique

Schéma de l’étude IFCT 05-03

R

Contrôle RT conformationnelle post-opératoire (54

Gy)

Chirurgie complète avec atteinte N2 prouvée

en histo ou cyto

Facteurs de StratificationFacteurs de Stratification : Centre, : Centre, Administration de CT (pas de CT vs CT Administration de CT (pas de CT vs CT Post-op vs CT pre-op seule), Histologie , Etendue de l’envahissement Post-op vs CT pre-op seule), Histologie , Etendue de l’envahissement médiastinal (plrs Gg vs 1 Ggl vs 0 ggl ), médiastinal (plrs Gg vs 1 Ggl vs 0 ggl ), PET scan réalisé avant traitement

Possibilité de CTpré- et/ou

post-op

TRT technique• DT 54 Gy en 30 fractions de 1.8 Gy

ou 27 séances de 2 Gy• LINAC, énergie 6MV• Simulation et planification 3D • RT conformationnelle

– Tous les ggl + au curage (rCTV)– Hile homolatéral (10)– Ggl sous-carénaires (7)– Ggl para-trachéaux (4) homolatéraux

• Contraintes de dose organes à risque (poumon, cœur, œsophage)

Mountain, 1997Mountain, 1997

Respect du protocole dans la délinéation des volumes rCTV (ganglions réséqués et envahis) et CTV

CBNPC DtGanglionstjs irradiés Inclus dans CTV(4, 7 et 10)

CBNPC GcheGanglionstjs irradiés Inclus dans CTV(4, 5, 6 ,7 et 10)

Avantages du Lung ART

Définition des contours précise Définition des contraintes de dose aux organes à risque Programme d’assurance qualité (« dummy run ») +++

M&M du Lung ART Différence d’intérêt :

– 10% différence de SSR à 3 ans (de 30% à 40%) Analyse statistique :

– Puissance de 80%,– = 5%, – Test bilatéral

700 patients nécessaires (400 en France) Collaboration de l’IFCT avec

– EORTC (Lung et Radiation Oncology Group)– Lung Adjuvant Radiotherapy Spanish Group (LARS-G)

Critère principal– Survie sans récidive

Critères secondaires– Contrôle local– Survie globale– Modalités de rechute avec recherche de facteurs prédictifs d’efficacité du traitement (blocs tumoraux et

sang)– Deuxièmes cancers– Analyse coût / efficacité– Toxicité avec recherche de facteurs sanguins prédictifs de toxicité pulmonaire (sang)

Fin de l’histoire ? … ou

les dernières données

Toxicité du PORT« The risk of death from heart disease in patients with nonsmall cell lung cancer who

receive postoperative radiotherapy »SEER, Cancer 2007

Etude de 2 cohortes: 1983-1988 et 1989-1993 Diminution de la toxicité d’origine cardiaque imputable aux améliorations

techniques de la radiothérapie entre les 2 cohortes. Nécessité d’études randomisées (mais pb éthique)

Amélioration des techniques« postoperative radiotherapy for patients with completely resected pathological stage

IIIA-N2 NSCLC: focusing on an effect of the number of mediastinal lymph node stations involved »

Matsuguma et al., Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery, 2008

Etude rétrospective sur PORT vs no PORT. Techniques modernes d’irradiation Single and multiple N+ 5y DFS 41% (PORT) vs 5,9% (no PORT) p=0.022

Actualisation d’ANITA (in press)

« impact of PORT on survival on patients with complete resection and Stage I, II or IIIA NSCLC treated with adjuvant chemotherapy: the Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) Randomized Trial »

Douillard et al., IJROBP 2008 , in press

Evaluation rétrospective Effet positif pour les pN2 et négatif pour les pN1 chez les patients recevant une

chimiothérapie adjuvante

ARCC post-opératoire« Phase II trial of postoperative adjuvant paclitaxel/carboplatin and thoracic

radiotherapy in resected stage II and IIIA non small-cell lung cancer : promising long term results of the Radiation Therapy Oncology Group RTOG 9705 »

Bradley JD, Paulus R, Graham MV et al. Journal of Clinical Oncology 2005, 23, 3480-7

RTOG 9705 • Radiothérapie

– 50,4 Gy en 28 fractions • dans le médiastin, • La lésion primitive et le hile homolatéral.

– Un boost de 10,8 Gy • si rupture capsulaire • pT3.

• La chimiothérapie – concomitant à l’irradiation

• paclitaxel 135mg/m2 J1 et J22• carboplatine (AUC=5) J1 et J22 concomitant à l’irradiation,

– Adjuvant• 2 cycles de paclitaxel 225mg/m2 et carboplatine (AUC=5) à J43 et J64.

• 88 patients de 35 centres • KPS>90, 56% < 60 ans, 75% sans perte de poids.)• stade II: 50% et stade IIIA: 50% • Adénocarcinomes: 57%• (bi)lobectomie : 75% • Pneumonectomie: 22%• curage médiastinal «complet» : 44% • Lymphadénectomie : 66%• chirurgie complète: 100%

RTOG 9705

RTOG 9705: Toxicité

• Neutropénies: 36 de grade 4• oesophagienne 14 grade 3-4 • 2 patients n’ont pas terminé la RT postopératoire (1 décès, 1

progression). • Un décès par infection au 4ème cycle de chimiothérapie.• toxicité tardive :

– pneumonie radique de grade 3-4 : 6%– toxicité cardiaque (dont 2 péricardites): 5%

RTOG 9705 : Résultats

recul médian de 56,7 mois survie médiane était de 56,3 mois

– survie globale à 1, 2 et 3 ans de 86%, 70% et 61%– survie sans progression à 1, 2 et 3 ans de 70%, 57% et 50%

Recommandations actuelles

Stade Ia-Ib-IIa-IIb-IIIa (N1) La radiothérapie n’est pas recommandée (à l’exception des cancers de l’apex (IIb) )

Stade IIIa (T1-3N2) L’utilité de la radiothérapie est encore en cours d’étude pour les malades atteints de stades T1-3N2 en

résection complète et pour les malades qui n’ont pas bénéficié d’une résection complète.

Inclure dans le LUNG ART

Stade IIIb (pour l’essentiel T4 (excepté épanchement pleuraux ou péricardiques) – N1-2, rarement "T - N3).

La radiothérapie est recommandée La chimiothérapie est recommandée Deux séquences peuvent être considérées comme acceptables : chimiothérapie - radiothérapie séquentielle ou chimio-radiothérapie concomitante. Un certain nombres d’études suggèrent un meilleur contrôle local de la maladie par l’utilisation de la deuxième modalité au prix d’une toxicité sur les organes sensibles (œsophage, poumon) plus élevée. Les patients qui peuvent relever de cette deuxième technique doivent présenter un PS 0-1.

Merci de votre attention