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Plan de lutte contre une « pandémie grippale » Jeudi 10 novembre 2005 Geneviève Giraudeau Laboratoire de virologie, CHU Poitiers Coordination GROG Poitou-Charentes

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Plan de lutte contre une « pandémie

grippale »

Jeudi 10 novembre 2005Geneviève Giraudeau

Laboratoire de virologie, CHU PoitiersCoordination GROG Poitou-Charentes

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Plan national de lutte contre une pandémie grippale

Objectifs du plan :

détecter précocement l’apparition d’un nouveau virus grippal et contenir sa diffusion en phase pré-pandémique

organiser une réponse adaptée du système de santé en phase pandémique.

Actuellement niveau d’alerte :

phase 0, niveau 2a 2 : plusieurs cas d’infection humaine sans

transmission inter-humaine efficace

a : pas de cas en France

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Rappels virologiques

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Neuraminidase

Hémagglutinine

ARN simple brin (–) segmenté

Protéine M2

Structure des virus grippaux

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Multiplicité des virus grippaux :

les types et les sous-typesType B

H1N1 H2N2 H3N2 H5N1

Type A

Type C

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Spécificité d’hôte

L’adsorption du virus à la surface cellulaire se fait par interaction entre l’HA et son recepteur : l’acide N-acétylneuraminique (NeuAc) ou acide sialique– HA aviaire se fixe préférentiellement sur les

NeuAc2.3 Gal – HA humaine sur les NeuAc2.6 Gal– porc possède les 2 types de récepteur

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Mécanismes de variation des virus grippaux

• Mutations glissements épidémie

- Variants des Virus de types A et B

• Réassortiments cassures pandémie

- Nouveau sous-type de Virus A

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Epidémiologie

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H15

H14

H13

H12

H11

H10

H 9

H 8

H 7

H 6

H 5

H 4

H 3

H 2

H 1

N9

N8

N7

N6

N5

N4

N3

N2

N1

Distribution des

sous-types d’influenza

A

dans la nature

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Transmissionsinter-espècesdes virus grippauxde type A

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Transmission des virus aviaires à l’homme

• Avant 1997 : pas de transmission directe de virus aviaire à l’homme

• En 1997 transmission prouvée au cours de la grippe du poulet à Hong Kong

• Par voie respiratoire au contact rapproché avec des volailles infectées

• Transmission indirecte après réassortiment entre virus humain et aviaire chez l’homme ou le porc

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Grippes animales

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Grippes animales

• Types A :– 15 sous-types antigéniques d’HA– 9 sous-types antigéniques de NA

• Espèces concernées :– Oiseaux domestiques et sauvages

(H1 à H15, N1 à N9)peste aviaire: H5 et H7

– Porc : H1 et H3, N1 et N2 (H1N1, H3N2)– Chevaux : H3 et H7, N1 et N9 (H7N7, H3N8)– Visons, baleines, phoques, ruminants …

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Différents degrés de pathogénicité des souches

aviaires • Souches hautement pathogènes : peste aviaire

- Atteinte importante de l’état général

- Troubles respiratoires marqués, troubles digestifs et parfois nerveux- Mort en 1 à 2 jours- Mortalité >75 %

• Souches responsables de pathologies modérées :- Mortalité <50%, morbidité élevée

- atteinte de l’état général, troubles respiratoires- chute de ponte

• Souches de virulence réduite :- formes frustres, chute de ponte

- formes asymptomatiques

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Définition de la peste aviaire

• Maladie multisystémique contagieuse affectant de nombreuses espèces d’oiseaux domestiques et sauvages

• CEE : infection des volailles causée par tout virus influenza de type A ayant un IPIV>1.2 ou de sous-type A/H5 ou A/H7 ayant une séquence multibasique au niveau du site de clivage de l ’HA

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Situation actuelle de l’épizootie aviaire à

H5N1• Depuis décembre 2003 15 pays touchés :

Cambodge, Chine, Corée du Sud, Croatie, Indonésie, Japon, Kazakhstan, Laos, Malaisie, Mongolie, Roumanie, Russie (Sibérie et région de Tula), Thaïlande, Turquie et Vietnam.

• Foyers les plus récents :Turquie (ouest de l'Anatolie), Roumanie (région de Tulcea, à l’est du pays), Croatie (commune de Zdenci), Russie (région de Tula, au sud de Moscou), Thaïlande, au Vietnam et en Chine (Mongolie Intérieure)

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Grippe humaine

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Transmission directe

Le virus se propage par le biais des gouttelettes de salive et des petites particules en suspension dans l’air projetées par la toux ou les éternuements

Le virus pénètre dans l’organisme via le nez, la bouche et les yeux

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Réplication virale

Voies aériennessupérieures

Voies respiratoiresinférieures

Incubation : 2 j

Portage viral :

1-2 j avant les symptômes4-5 j après le début

des symptômes

Plus important chez l’enfant

Plus prolongé chez l’immunodéprimé

La grippe : une maladie

contagieuse

ET

Contagiosité : période de portage

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La grippe : une infection

plurisymptomatique

Apparition brutale des symptômesFièvre/fébrilité/frissonsCéphaléesProblèmes respiratoires : toux, mal de gorge, congestion nasaleSinus/oreilles douloureuxTroubles digestifsMyalgiesArthralgiesSensation de malaise général/fatigue

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Modélisation de l’évolution des symptômes

et des concentrations de particules

virales

Con

cen

trati

on

en

part

icu

les

vir

ale

s et

sévéri

té d

es

sym

ptô

mes

Temps (jours)

0 21 3 4 6 75 8

Concentration en particules virales

Sévérité des symptômes

Apparition rapide des symptômes

Pic de la réplication virale

Oxford JS et al. Drugs Discovery Today, 1998 ; 3 (10) : 448-56

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Epidémies saisonnières hivernales de grippe

• Concerne les types A et B• Dues aux glissements antigéniques

moindre reconnaissance du virus par le système immunitaire

• Population partiellement immunisée, protection croisée entre variants

• Surviennent à intervalles de 2 à 3 ans pour le type A et de 4 à 5 ans pour le type B

• Localisées à une région ou un continent, nombre restreint de sujets atteints (5-15 % de la population)

• Létalité : 0,1 %

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Source : GROG

1 3891 744

2 672

1 700696

5 5004 883

3 870

6 200

8 026

6 455

8 7948 956

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

7 000

8 000

9 000

10 000

1989-90

1990-91

1991-92

1992-93

1993-94

1994-95 *

1995-96

1996-97

1997-98

1998-99

1999-00

2000-01

2001-02

moyenne = 5 000

(x 1000)

La grippe : une intensité de l’épidémie imprévisible

Cas de grippe annuels

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Pandémies de grippe

• Concerne uniquement le type A• Dues aux cassures antigéniques :

réassortiments entre 2 virus transmission intégrale d’un sous-type

animal• Absence d’anticorps protecteurs dans la

population• Fréquence de survenue : 3 à 4 par siècle• S’étend au monde entier• Taux d’attaque 25-50 % selon les pandémies• Létalité : 2,5-3 %

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1. WHO Report on Global Surveillance of Epidemic-prone Infectious Disease. Influenza. Available at : http : //www.who.int/emc-documents/surveil…scsrisr 200. html/Influenza/Influenza.htm.2. Oxford JS. Rev Med Virol. 2000 ; 10 (2) :119-133. 3. Oxford JS, Lambkin R. Drug Discov Today. 1998 ; 3 : 448-456.

Pandémies grippales• Les pandémies

surviennent tous les 10 à 40 ans 3

• Jusqu’à 50 % de la population mondiale peut être affectée 3

• Virus nouveau pour la population humaine

• Taux de létalité élevé

• H5N1 grippe aviaire, rappel de la menace pandémique

Mortalité au cours des pandémies du 20e

siècle

1918-19

1957-58

1968-69

« Grippe espagnole »

A(H1N1)

« Grippe asiatique »

A(H2N2)

« Grippe de Hong-Kong »A(H3N2)

30 millions de décès dans le monde

1 million de décès dans le monde

0,8 million de décès dans le monde

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Mécanisme hypothétique de l’émergence des sous-types A(H2N2) et A(H3N2) chez

l ’Homme

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Le circuit de la contamination

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Grippe humaine d’origine aviaire

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Matières contaminantes

• Sécrétions respiratoires et matières fécales des volailles

• Contamination directe par manipulation d’oiseaux infectés

• Contamination indirecte par les surfaces et les mains souillées par les déjections

• Risque lié à la consommation alimentaire :– Viande infectée : virus détruit à t° > 60 °C– Viande crue : destruction par l’acidité gastrique– Oeufs : idem

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Populations exposées

• Professionnels en contact avec des oiseaux :– Sauvages (chasseurs, ornithologues …)– De compagnie (éleveurs, commerce

animalier…)– élevage de volailles (personnel

avicole), les plus exposés car confinement et densité de population

• Risque moindre si contact non professionnel

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Les alertes …

• 1977 Alerte à la Grippe Porcine, Etats-Unis A H1N1

• 1997 Alerte à la Grippe aviaire, Hong Kong A H5N1

• 1999 Alerte à la Grippe aviaire, Hong Kong A H9N2

• 2003 Alerte à la Grippe aviaire, Hong Kong A H5N1

• 2003 Alerte à la Grippe aviaire, Pays-Bas A H7N7

• 2003-05 Alerte à la Grippe aviaire, Vietnam A H5N1

• 2004 Alerte à la Grippe aviaire, Canada A H7N2

• 2004 Alerte à la Grippe aviaire, New-York A H7N3

• 2004 Alerte à la Grippe aviaire, Egypte A H10N3

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Cas humains de grippe A(H5N1) déclarés du 01/01/04 au 01/11/05 Source : OMS, InVS

1ère phase : janv-mars 2004

2ème phase Juil-oct 2004

3ème phase : déc 2004-1e nov 05

Total

Pays Cas Décès Cas Décès Cas Décès Cas Décès

Vietnam 23 16 4 4 64 21 91 41

Thaïlande 12 8 5 4 2 1 20 13

Cambodge 4 4 4 4

Indonésie 0 0 0 0 7 4 7 4

Total 35 24 9 8 77 30 122 62

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Quels conseils pour les voyageurs ?

A ce jour, aucune limitation des déplacements et séjours dans les

pays affectés par l’épizootie n’a été recommandée par l’OMS.

Le Ministère des Affaires Etrangères propose actuellement les conseils suivants pour les voyageurs se rendant dans les pays déclarés infectés :

• Eviter tout contact avec les volatiles, ne pas se rendre dans des élevages et sur les marchés aux volailles et aux oiseaux. • Eviter tout contact avec une surface apparaissant souillée par des fientes de volailles ou des déjections d'animaux.

De plus, les recommandations générales d'hygiène visant à se

protéger des infections microbiennes sont plus que jamais préconisées :

• Eviter de consommer des produits alimentaires crus ou peu cuits, en

particulier les viandes et les œufs.

• Se laver régulièrement les mains.

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PréventionTraitement

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Prophylaxie sanitaire• Absence de contact entre les volailles et les oiseaux

sauvages (notamment les oiseaux aquatiques)• Eviter d’introduire des oiseaux dans les élevages

dont l’état sanitaire est incertain• Procédures de nettoyage et désinfection correctes• Présence, de préférence, d’une seule classe d’âge

par exploitationEn cas de foyer :

• Abattage de tous les oiseaux• Élimination des carcasses et de tous les produits

d’origine animale• Nettoyage et désinfection• Respect d’un délai de 21 j avant l’introduction de

nouveaux oiseaux

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Vaccination saisonnière

• Composition :– Il est composé de 3 souches grippales

différentes– Il est réactualisé chaque année par l’OMS– Vaccin inactivé– Vaccins 2005/2006 :

• A/New Caledonia/20/99(H1N1)• A/California/7/2004(H3N2)• B/Shanghai/361/2002

• Indications supplémentaires en cas d’épizootie : – Vaccination des éleveurs de volaille et du

personnel d’abattage pour limiter les risques de recombinaison

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Vaccin pandémique

Les étapes indispensables conditionnant le délai de mise à disposition d’un vaccin monovalent :– Détection d’un variant pandémique :1-6 mois– Sélection et préparation des souches vaccinales : 1-

2 mois– Fabrication : 1 mois/million de doses– Contrôles d’efficacité et d’innocuité : 1-3 mois– Distribution

Au total : 4 à 8 mois

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AntivirauxInhibiteurs de la protéine M2 :

– Amantadine (Mantadix®)– Rimantadine (Roflual®) Actifs uniquement sur les virus de type A Effets secondaires importants (neurologiques ++) Acquisition de résistances rapidement

Inhibiteurs de la neuraminidase : ++– Zanamivir (Relenza®)– Oseltamivir (Tamiflu®) Actifs sur les virus de type A et B Effets secondaires mineurs Peu de résistances

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Neuraminidase des virus grippaux

Alors que les protéines de surface des virus grippauxsont très variables :• Le site actif des neuraminidases grippales est toujours

très conservé• La neuraminidase grippale est essentielle

à la multiplication virale• Donc une cible idéale pour l’intervention antivirale

= site conservé.

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Inhibiteurs de la neuraminidase

Traitement des grippes A et B en période épidémique

Oseltamivir (TAMIFLURoche)

• per os • Gélules et suspension buvable• Diffusion systémique

• Traitement curatif adulte>13 ans(<48 h après le début des signes)

75 mg/2 fois/j/5j

• Traitement curatif enfant>1 an

1 dose poids 2 fois/j/5j• Traitement prophylactique

adulte>131 gélule/j/7j

• Tolérance : troubles digestifsmodérés et transitoires

Zanamivir (RELENZAGSK)

• Aerosol buccal• Diskalher• Déposition principalement

au niveau de l’oropharynx• Traitement curatif adulte>12

ans(<48 h après le début des signes)

2x5mg/2 fois/j/5j• Pas d’AMM

• Pas d’AMM

• Tolérance : rares bronchospasmes

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Indications du Tamiflu® en prophylaxie

• Prophylaxie post exposition : adulte et adolescent > 13 ans après contact avec un cas prouvé– dans les 2 jours suivants le contact– 1 gél/j pendant au moins 7 jours

• Prophylaxie post vaccination :1 gél/j pendant 2 à 4 semaines

• Prophylaxie en institution: 1 gél/j pendant 6 semaines

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Inoculation

L’oseltamivir en traitement d’une grippe expérimentale

concentrations nasales de particules virales

Log

10

TC

ID5

0/m

L m

édia

ne

Temps (h)

Administration du produit

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

-36 -24 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120132144156

Placebo

Oseltamivir

p = 0.02

Hayden FG et al. JAMA, 1999 ; 282 (13) : 1240-6

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Réseaux de surveillance

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OMS 4 Centres Mondiaux

(détermination et distribution des souches vaccinales)

Atlanta Londres Melbourne Tokyo

110 Centres de Référence Nationaux(prélèvements, suivi épidémiologique)

2 en FranceCNR Nord : CNR Sud :Institut Pasteur, Paris Faculté de Médecine, Lyon

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Organisation de la surveillance

de la grippe en France• 1947 : 2 Centres Nationaux de Référence

de la Grippe France-Nord et France-Sud (OMS)

• 1984 : Réseau National des Laboratoires (RENAL), de surveillance des infections respiratoires

• 1984 : Groupes Régionaux d’Observation de la Grippe (GROG)

• 1984 : Réseau « Sentinelles » de l’unité 444 de l’INSERM (ex RNTMT)

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GROG : Principes de la surveillance

Confrontation en temps réel :– d’indicateurs épidémiologiques d’activité

sanitaire et de données virologiques,

– collectés par les membres d’un réseau régionalisé, pluridisciplinaire et bénévole,

– pendant la période de circulation du virus grippal (saisonnalité = octobre à avril)

Rétro-information et information

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GROG POITOU-CHARENTES

• Création en 1994• 17 médecins généralistes en 2005/2006• Coordination régionale et diagnostic

virologique : laboratoire de virologie du CHU

• CNR France Sud : Lyon

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St Aubin de Baubigné

St Varent

Faye

l’Abbesse

Châtillon/Thouet Poitiers

Nouaillé Maupertuis Valdivienne

Courçon d ’Aunis

Saujon

Tesson Angoulême

Blanzac

Médecin sentinelle

Laboratoire de Virologie

79 86

16

17

Répartition des médecins sentinelles GROG Poitou-Charentes

Chatellerault

Jardres

Ste Marie de Ré

Jarnac Champniers

Vivonne

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Diffusion de l’information

www.grog.org

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Conclusion

• Epizooties de grippe aviaire à virus hautement pathogène en augmentation dans le monde

• Risque d’émergence d’une souche pandémique chez l’homme est accru

• Plusieurs cas humains de grippe aviaire à AH5N1 déclarés à L’OMS en Asie

• Pas de transmission d’homme à homme• Plan national de lutte contre une

pandémie grippale publié fin 2004