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Les Antirétroviraux chez le Co-infecté (VIH-VHC) en 2012 : aspects cliniques, observance, tolérance et aspects pharmacologiques. Point de vue du clinicien Lionel PIROTH CHU DIJON, Université de Bourgogne SFLS Lyon Avril 2012. Problématique: antirétroviraux et foie. - PowerPoint PPT Presentation
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Les Antirétroviraux chez le Co-infecté (VIH-VHC) en 2012 :
aspects cliniques, observance, tolérance et aspects pharmacologiques
Point de vue du clinicien
Lionel PIROTH CHU DIJON, Université de Bourgogne
SFLS Lyon Avril 2012
Problématique:antirétroviraux et foie
• Le traitement antirétroviral permet de ralentir la progression de la fibrose C et améliore le devenir clinique des patients co-infectés VIH-VHC
* Test de Log-rank
Mortalité globale et hépatique selon le traitement antirétroviral 1
(Courbe de survie de Kaplan Meier)
1- Qurishi N et al. Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients with HIV and hepatitis C virus coinfection. Lancet. 2003;362(9397):1708-13.
Valable pour tous les stades de
l’infection/maladie !
MVC
Revue de la littérature des principales études (n=140) ayant examiné la toxicité hépatique liées aux ARV chez les patients VIH.
Adapté de “Antiretroviral drugs and liver injury”. Soriano, V et al. AIDS 2008. 22(1):1-13
IntegraseInhibitors
RGV
Problématique:antirétroviraux et foie
• Toxicité hépatique et VIH
Problématique:antirétroviraux et foie
Problématique:antirétroviraux et foie
Insuffisancehépatique
indinavir saquinavir+ ritonavir
lopinavir+ ritonavir
fosamprénavir+ ritonavir
Légère(Child 5-6) Réduction de dose
à 600 mg toutes les 8 heures
Pas d’adaptation posologique
A utiliser avec précaution
700 mg 2 fois/j+ 100 mg 1 fois/j
Modérée(Child 7-9)
450 mg 2 fois/j+ 100 mg 1 fois/j
Sévère (Child 10-15)
Aucune donnée disponible
Contre-indiqué Contre-indiqué
Aucune donnée disponible
Contre-indiqué
300 mg 2 fois/j+ 100 mg 1 fois/j
Insuffisancehépatique
atazanavir+ ritonavir
tipranavir+ ritonavir
darunavir+ ritonavir
Légère(Child 5-6)
Pas d’étudedisponible
À utiliser avec précaution
A utiliser avec précaution
Pas d’adaptation posologique(patients non naïfs)
Modérée(Child 7-9)
Contre-indiqué Contre-indiqué
Sévère (Child 10-15)
Aucune donnée disponible
Contre-indiqué
Problématique:antirétroviraux et foie
Insuffisancehépatique
efavirenz efavirenz en association fixe
névirapine étravirine
Légère(Child 5-6) Pas d’adaptation
posologique Pas d’adaptation
posologique Pas d’adaptation
posologiquePas d’adaptation
posologique
Modérée(Child 7-9)
Sévère (Child 10-15)
Contre-indiqué Contre-indiqué Contre-indiquéAucune donnée
disponibleNon recommandé
Insuffisancehépatique
Antagoniste des récepteurs CCR5
maraviroc
Inhibiteur d’intégraseraltégravir
Inhibiteur de fusionenfuvirtide
Légère(Child 5-6)
Données limitées
A utiliser avec précaution
150 mg, 300 mg ou 600 mg 2 fois/j en fonction des interactions avec les traitements antirétroviraux et
les autres médicaments co-administrés
Pas d’adaptation posologiqueAbsence de donnée
ou donnée limitée
A utiliser avec précautionModérée(Child 7-9)
Sévère (Child 10-15)
Aucune donnée disponible A utiliser avec précaution
• Suivi prospectif de 383 co-infectés VIH-VHC inclus dans l’essai RIBAVIC
• Suivi médian de 60 mois• Analyse de la survenue d’une atteinte
hépatique terminale (décompensation cirrhotique, carcinome hépatocellulaire, transplantation hépatique, décès lié au foie)
Répondeurs
p = 0,02
1
0,90
0,85
0,95
Non répondeurs
Bani-Sadr F et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:768–774Berenguer JR et al. hepatitis C virus.Hepatology. 2009
Problématique:il faut aussi traiter le VHC !
Labarga et al, JID 2007
Etude rétrospective, 132 pts, RVS 35%
Traitements impliqués dans les événements hépatiques : Stavudine, didanosine (40%), Nevirapine 30%, Efavirenz 11%.IP 8%.
14,4
7,6
0
20
non SVR SVR
% E
ven
em
en
ts H
ép
ati
qu
es
p<0,001
Incidence/an, selon SVR
Incidence Annuelle « Hépatotoxicité »
p=0,003
Problématique:il faut aussi traiter le VHC !
Kasserra C, CROI 2011, Abs. 118
Effets du BOC sur composés associés
Effets des composés associés sur BOC
500
400
300
200
100
MDZ PEG-IFN TFV EFV KCZ RTV qd RTV bid PEG-IFN TFV EFV
277 %
530 %
99 %
132 %
105 %
120 %111 %
141 %
231 %
73 %81 % 82 %66 %
100 %88 %
108 %105 %92 %81 %
%Comparaison des rapports estimés de Cmax et ASC à l’état
d’équilibre/référence + BOC ou + composé susceptible d’interagir
216
BOCEPREVIR: interactions PK réciproques avec certains ARV
Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC
Van Heeswijk R, CROI 2011, Abs. 119
Comparaison des rapports estimés de Cmin Cmax et ASC à l’état d’équilibre/référence + TVR ou + composé susceptible d’interagir
(Etude C134)
Effets du TVR sur composés associés
Effets des composés associés sur TVR
200
150
100
50
Etude EFV + EFV + TFV + TFV + EFV + TDF TVR x 3/j TVR x 2/j TVR x 3/j TVR x 2/j
82 %90 %
76%
85 %89 %
80%
110 %117 %
122 %
110 %106 %
124 %
53 %
100 %80 %
%
219
TELAPREVIR: interactions PK réciproques avec certains ARV
Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC
Hulskotte E, CROI 2012, Abs. 771LB ; Van Heeswijk R, CROI 2011, Abs. 119
Synthèse des interactions PK réciproques entre IP/r anti-VIH et IP anti-VHC
A titre indicatif, TVR majore de 85 % les Cmin d’ATV alors que DRV/r baisse de 35 % les Cmin de BOC et de 32 % les Cmin de TVR
Effets du BOC ou TVR sur les Cmin des IP/r associés
Effets des IP/r associéssur les Cmin de BOC ou TVR
200
150
100
50
185 %
58 %44 %
114 %
68 %70 %
48 %
ATV/r DRV/r APV/r LPV/r APV/r ATV/r DRV/r LPV/r
51 % 41 %57 %
82 %65 %
43 %
Sens de
l’interaction
+
-
85 %
165
Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC
Antiretroviral drugs Telaprevir based triple therapy
Boceprevir based triple therapy
Nucleos(t)idic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NTI)
Zidovudine a a
Stavudine b b
Didanosine b b
Lamivudine
Emtricitabine
Abacavir c c
Tenofovir
Non nucleosidic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NNTI)
Nevirapine ? ?
Efavirenz d ? e
Etravirine ? ?
Boosted HIV Protease Inhibitors (PI/r)
Lopinavir
Fosamprenavir
Atazanavir
Darunavir
Integrase Inhibitors (II)
Raltegravir
Entry Inhibitors
Maraviroc ? ?
Possible association
Possible association under reserves
Discouraged or contra-indicated association
a increased risk of anemia
b risk of lactic acidosis enhanced by ribavirin association
c suspected interaction with ribavirin, even though still debated – does not preclude its use if needed
d need to increase telaprevir dosage to 1125 mg tid
e slight reduction of boceprevir AUC and Cmax, but 44% decrease of its Cmin, with unclear clinical implications - avoid
Limitations des possibilités thérapeutiques et/ou
Impact potentiel en termes de sélection de résistances du
VIH ou du VHC?
+ le problème des traitements de substitution
Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC
Antiretroviral drugs XX based triple
therapy
XX based triple
therapy
Nucleos(t)idic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NTI)
Zidovudine
Stavudine
Didanosine
Lamivudine
Emtricitabine
Abacavir c c
Tenofovir
Non nucleosidic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NNTI)
Nevirapine ? ?
Efavirenz d ? e
Etravirine ? ?
Boosted HIV Protease Inhibitors (PI/r)
Lopinavir
Fosamprenavir
Atazanavir
Darunavir
Integrase Inhibitors (II)
Raltegravir
Entry Inhibitors
Maraviroc ? ?
Possible association
Possible association under reserves
Discouraged or contra-indicated association
a increased risk of anemia
b risk of lactic acidosis enhanced by ribavirin association
c suspected interaction with ribavirin, even though still debated – does not preclude its use if needed
d need to increase telaprevir dosage to 1125 mg tid
e slight reduction of boceprevir AUC and Cmax, but 44% decrease of its Cmin, with unclear clinical implications - avoid
Perspecti
ves d
e traite
ment sans l
a bithérapie
interféron pégylé
– ribavir
ine?
Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC
+
HAART
Pas de HAART/ HAART « cool »
Le paradigme
• Impact favorable du contrôle de le réplication VIH sur la maladie VHC• Traitement anti-VHC long – risque viroclinique• Efficacité incertaine (<40% génotypes 1-4)• Interactions médicamenteuses limitées
• Patients anciennement infectés avec plusieurs lignes thérapeutiques antirétrovirales
Traitement anti-VHC et ….
La réalité épidémiologique
Ruppik M et al. 18th CROI; 2011: Abst 789.
• Cohorte Suisse: causes de mortalité 2005-2009
+
Pas de HAART/ HAART « cool »
HAART
Faire évoluer le paradigme?
• risque VHC > VIH (?) chez patients régulièrement suivis• traitement anti-VHC « court » • plus grande efficacité des nvx traitements• Interactions médicamenteuses nombreuses
• nouveaux patients à venir « naïfs » avec plus de solutions thérapeutiques
Traitement anti-VHC et ….
+
Pas de HAART/ HAART « cool »
HAART
Faire évoluer le paradigme?
• risque VHC > VIH (?) chez patients régulièrement suivis• traitement anti-VHC « court » • plus grande efficacité des nvx traitements• Interactions médicamenteuses nombreuses
• nouveaux patients à venir « naïfs » avec plus de solutions thérapeutiques
Traitement anti-VHC et ….
Risque de moindre efficacité
du traitement anti-VHC?
No HAARTNo HAART
Efavirenz-tenofovir-emtricitabine
Efavirenz-tenofovir-emtricitabine
Boosted atazanavir-tenofovir-emtricitabine or lamidudine
Boosted atazanavir-tenofovir-emtricitabine or lamidudine
5/75/7 11/1611/16 11/1411/14
71716969
8080
PEGIFN-RibavirinPEGIFN-Ribavirin
7474
27/3727/37
TotalTotal
4/84/84/84/82/62/6
3333
5050 50504545
10/2210/22
TotalTotal
RVS 12 semaines après la fin du traitement
RVS 12 semaines après la fin du traitement
0
20
40
60
80
100
%
Telaprevir + PEGIFN-Ribavirin
Telaprevir + PEGIFN-Ribavirin
Dieterich D et al, CROI 2012
TELAPREVIREtude 110
(patients naïfs)
TELAPREVIREtude 110
(patients naïfs)
Faire évoluer le paradigme?
Recommandations rapport experts 2010
Faire évoluer le paradigme?
Recommandations rapport experts 201….• Possibilité selon les cas de traitements antirétroviraux suboptimaux « de couverture » permettant un traitement optimal anti-VHC• Permettant lui-même ensuite un traitement optimal de l’infection VIH• A évaluer - réévaluer