Les Antirétroviraux chez le Co-infecté (VIH-VHC) en 2012 :

aspects cliniques, observance, tolérance et aspects pharmacologiques

Point de vue du clinicien 

Lionel PIROTH CHU DIJON, Université de Bourgogne

SFLS Lyon Avril 2012

Problématique:antirétroviraux et foie

• Le traitement antirétroviral permet de ralentir la progression de la fibrose C et améliore le devenir clinique des patients co-infectés VIH-VHC

* Test de Log-rank

Mortalité globale et hépatique selon le traitement antirétroviral 1

(Courbe de survie de Kaplan Meier)

1- Qurishi N et al. Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients with HIV and hepatitis C virus coinfection. Lancet. 2003;362(9397):1708-13.

Valable pour tous les stades de

l’infection/maladie !

MVC

Revue de la littérature des principales études (n=140) ayant examiné la toxicité hépatique liées aux ARV chez les patients VIH.

Adapté de “Antiretroviral drugs and liver injury”. Soriano, V et al. AIDS 2008. 22(1):1-13

IntegraseInhibitors

RGV

Problématique:antirétroviraux et foie

• Toxicité hépatique et VIH

Problématique:antirétroviraux et foie

Problématique:antirétroviraux et foie

Insuffisancehépatique

indinavir saquinavir+ ritonavir

lopinavir+ ritonavir

fosamprénavir+ ritonavir

Légère(Child 5-6) Réduction de dose

à 600 mg toutes les 8 heures

Pas d’adaptation posologique

A utiliser avec précaution

700 mg 2 fois/j+ 100 mg 1 fois/j

Modérée(Child 7-9)

450 mg 2 fois/j+ 100 mg 1 fois/j

Sévère (Child 10-15)

Aucune donnée disponible

Contre-indiqué Contre-indiqué

Aucune donnée disponible

Contre-indiqué

300 mg 2 fois/j+ 100 mg 1 fois/j

Insuffisancehépatique

atazanavir+ ritonavir

tipranavir+ ritonavir

darunavir+ ritonavir

Légère(Child 5-6)

Pas d’étudedisponible

À utiliser avec précaution

A utiliser avec précaution

Pas d’adaptation posologique(patients non naïfs)

Modérée(Child 7-9)

Contre-indiqué Contre-indiqué

Sévère (Child 10-15)

Aucune donnée disponible

Contre-indiqué

Problématique:antirétroviraux et foie

Insuffisancehépatique

efavirenz efavirenz en association fixe

névirapine étravirine

Légère(Child 5-6) Pas d’adaptation

posologique Pas d’adaptation

posologique Pas d’adaptation

posologiquePas d’adaptation

posologique

Modérée(Child 7-9)

Sévère (Child 10-15)

Contre-indiqué Contre-indiqué Contre-indiquéAucune donnée

disponibleNon recommandé

Insuffisancehépatique

Antagoniste des récepteurs CCR5

maraviroc

Inhibiteur d’intégraseraltégravir

Inhibiteur de fusionenfuvirtide

Légère(Child 5-6)

Données limitées

A utiliser avec précaution

150 mg, 300 mg ou 600 mg 2 fois/j en fonction des interactions avec les traitements antirétroviraux et

les autres médicaments co-administrés

Pas d’adaptation posologiqueAbsence de donnée

ou donnée limitée

A utiliser avec précautionModérée(Child 7-9)

Sévère (Child 10-15)

Aucune donnée disponible A utiliser avec précaution

• Suivi prospectif de 383 co-infectés VIH-VHC inclus dans l’essai RIBAVIC

• Suivi médian de 60 mois• Analyse de la survenue d’une atteinte

hépatique terminale (décompensation cirrhotique, carcinome hépatocellulaire, transplantation hépatique, décès lié au foie)

Répondeurs

p = 0,02

1

0,90

0,85

0,95

Non répondeurs

Bani-Sadr F et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:768–774Berenguer JR et al. hepatitis C virus.Hepatology. 2009

Problématique:il faut aussi traiter le VHC !

Labarga et al, JID 2007

Etude rétrospective, 132 pts, RVS 35%

Traitements impliqués dans les événements hépatiques : Stavudine, didanosine (40%), Nevirapine 30%, Efavirenz 11%.IP 8%.

14,4

7,6

0

20

non SVR SVR

% E

ven

em

en

ts H

ép

ati

qu

es

p<0,001

Incidence/an, selon SVR

Incidence Annuelle « Hépatotoxicité »

p=0,003

Problématique:il faut aussi traiter le VHC !

Kasserra C, CROI 2011, Abs. 118

Effets du BOC sur composés associés

Effets des composés associés sur BOC

500

400

300

200

100

MDZ PEG-IFN TFV EFV KCZ RTV qd RTV bid PEG-IFN TFV EFV

277 %

530 %

99 %

132 %

105 %

120 %111 %

141 %

231 %

73 %81 % 82 %66 %

100 %88 %

108 %105 %92 %81 %

%Comparaison des rapports estimés de Cmax et ASC à l’état

d’équilibre/référence + BOC ou + composé susceptible d’interagir

216

BOCEPREVIR: interactions PK réciproques avec certains ARV

Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC

Van Heeswijk R, CROI 2011, Abs. 119

Comparaison des rapports estimés de Cmin Cmax et ASC à l’état d’équilibre/référence + TVR ou + composé susceptible d’interagir

(Etude C134)

Effets du TVR sur composés associés

Effets des composés associés sur TVR

200

150

100

50

Etude EFV + EFV + TFV + TFV + EFV + TDF TVR x 3/j TVR x 2/j TVR x 3/j TVR x 2/j

82 %90 %

76%

85 %89 %

80%

110 %117 %

122 %

110 %106 %

124 %

53 %

100 %80 %

%

219

TELAPREVIR: interactions PK réciproques avec certains ARV

Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC

Hulskotte E, CROI 2012, Abs. 771LB ; Van Heeswijk R, CROI 2011, Abs. 119

Synthèse des interactions PK réciproques entre IP/r anti-VIH et IP anti-VHC

A titre indicatif, TVR majore de 85 % les Cmin d’ATV alors que DRV/r baisse de 35 % les Cmin de BOC et de 32 % les Cmin de TVR

Effets du BOC ou TVR sur les Cmin des IP/r associés

Effets des IP/r associéssur les Cmin de BOC ou TVR

200

150

100

50

185 %

58 %44 %

114 %

68 %70 %

48 %

ATV/r DRV/r APV/r LPV/r APV/r ATV/r DRV/r LPV/r

51 % 41 %57 %

82 %65 %

43 %

Sens de

l’interaction

+

-

85 %

165

Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC

Antiretroviral drugs Telaprevir based triple therapy

Boceprevir based triple therapy

Nucleos(t)idic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NTI)

Zidovudine a a

Stavudine b b

Didanosine b b

Lamivudine

Emtricitabine

Abacavir c c

Tenofovir

Non nucleosidic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NNTI)

Nevirapine ? ?

Efavirenz d ? e

Etravirine ? ?

Boosted HIV Protease Inhibitors (PI/r)

Lopinavir

Fosamprenavir

Atazanavir

Darunavir

Integrase Inhibitors (II)

Raltegravir

Entry Inhibitors

Maraviroc ? ?

Possible association

Possible association under reserves

Discouraged or contra-indicated association

a increased risk of anemia

b risk of lactic acidosis enhanced by ribavirin association

c suspected interaction with ribavirin, even though still debated – does not preclude its use if needed

d need to increase telaprevir dosage to 1125 mg tid

e slight reduction of boceprevir AUC and Cmax, but 44% decrease of its Cmin, with unclear clinical implications - avoid

Limitations des possibilités thérapeutiques et/ou

Impact potentiel en termes de sélection de résistances du

VIH ou du VHC?

+ le problème des traitements de substitution

Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC

Antiretroviral drugs XX based triple

therapy

XX based triple

therapy

Nucleos(t)idic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NTI)

Zidovudine

Stavudine

Didanosine

Lamivudine

Emtricitabine

Abacavir c c

Tenofovir

Non nucleosidic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NNTI)

Nevirapine ? ?

Efavirenz d ? e

Etravirine ? ?

Boosted HIV Protease Inhibitors (PI/r)

Lopinavir

Fosamprenavir

Atazanavir

Darunavir

Integrase Inhibitors (II)

Raltegravir

Entry Inhibitors

Maraviroc ? ?

Possible association

Possible association under reserves

Discouraged or contra-indicated association

a increased risk of anemia

b risk of lactic acidosis enhanced by ribavirin association

c suspected interaction with ribavirin, even though still debated – does not preclude its use if needed

d need to increase telaprevir dosage to 1125 mg tid

e slight reduction of boceprevir AUC and Cmax, but 44% decrease of its Cmin, with unclear clinical implications - avoid

Perspecti

ves d

e traite

ment sans l

a bithérapie

interféron pégylé

– ribavir

ine?

Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC

+

HAART

Pas de HAART/ HAART « cool »

Le paradigme

• Impact favorable du contrôle de le réplication VIH sur la maladie VHC• Traitement anti-VHC long – risque viroclinique• Efficacité incertaine (<40% génotypes 1-4)• Interactions médicamenteuses limitées

• Patients anciennement infectés avec plusieurs lignes thérapeutiques antirétrovirales

Traitement anti-VHC et ….

La réalité épidémiologique

Ruppik M et al. 18th CROI; 2011: Abst 789.

• Cohorte Suisse: causes de mortalité 2005-2009

+

Pas de HAART/ HAART « cool »

HAART

Faire évoluer le paradigme?

• risque VHC > VIH (?) chez patients régulièrement suivis• traitement anti-VHC « court » • plus grande efficacité des nvx traitements• Interactions médicamenteuses nombreuses

• nouveaux patients à venir « naïfs » avec plus de solutions thérapeutiques

Traitement anti-VHC et ….

+

Pas de HAART/ HAART « cool »

HAART

Faire évoluer le paradigme?

• risque VHC > VIH (?) chez patients régulièrement suivis• traitement anti-VHC « court » • plus grande efficacité des nvx traitements• Interactions médicamenteuses nombreuses

• nouveaux patients à venir « naïfs » avec plus de solutions thérapeutiques

Traitement anti-VHC et ….

Risque de moindre efficacité

du traitement anti-VHC?

No HAARTNo HAART

Efavirenz-tenofovir-emtricitabine

Efavirenz-tenofovir-emtricitabine

Boosted atazanavir-tenofovir-emtricitabine or lamidudine

Boosted atazanavir-tenofovir-emtricitabine or lamidudine

5/75/7 11/1611/16 11/1411/14

71716969

8080

PEGIFN-RibavirinPEGIFN-Ribavirin

7474

27/3727/37

TotalTotal

4/84/84/84/82/62/6

3333

5050 50504545

10/2210/22

TotalTotal

RVS 12 semaines après la fin du traitement

RVS 12 semaines après la fin du traitement

0

20

40

60

80

100

%

Telaprevir + PEGIFN-Ribavirin

Telaprevir + PEGIFN-Ribavirin

Dieterich D et al, CROI 2012

TELAPREVIREtude 110

(patients naïfs)

TELAPREVIREtude 110

(patients naïfs)

Faire évoluer le paradigme?

Recommandations rapport experts 2010

Faire évoluer le paradigme?

Recommandations rapport experts 201….• Possibilité selon les cas de traitements antirétroviraux suboptimaux « de couverture » permettant un traitement optimal anti-VHC• Permettant lui-même ensuite un traitement optimal de l’infection VIH• A évaluer - réévaluer