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NOUVELLES RECHERCHES SUR LE TRAITEMENT DU MÉLANOME AU STADE AVANCÉ
Zurich, Suisse, 12-16 novembre 2014
Examinateurs scientifiques :
Volume 3, numéro 1, janvier 2015Monothérapie anti-PD-1
Amélioration de la survie avec le nivolumab par rapport à la dacarbazine chez des patients atteints d’unmélanome au stade avancé jamais traité (Long) ...........................................................................................2
Survie à long terme des patients atteints d’un mélanome au stade avancé n’ayant jamais reçu d’ipilimumab traités par le nivolumab dans le cadre d’un essai de phase I (Hodi) ..................................................................4
Efficacité et innocuité du nivolumab par rapport à la chimiothérapie choisie par l'investigateur dans des sous-groupes de patients atteints d'un mélanome au stade avancé, après un traitement antérieur par uninhibiteur de CTLA-4 (D’Angelo) .................................................................................................................5
Mise à jour sur l’efficacité clinique du pembrolizumab, un anticorps monoclonal anti-PD-1, chez 411 patientsatteints d’un mélanome (Daud) ..................................................................................................................7
Étude comparative contrôlée et à répartition aléatoire du pembrolizumab et de la chimiothérapie chez despatients atteints d’un mélanome réfractaire à l’ipilimumab (Ribas)................................................................8
Traitement d’association par un anticorps anti-PD-1 et un inhibiteur de CTLA-4
Survie, durée de la réponse et activité selon le statut mutationnel BRAF lors d’un essai de phase I surl’administration concomitante de nivolumab et d’ipilimumab pour le traitement du mélanome au stade avancé (Kluger) ........................................................................................................................................10
Traitement ciblé (inhibiteurs de BRAF)
Réponse prolongée chez des patients atteints d’un mélanome métastatique avec mutation BRAF V600E ayant reçu du vémurafénib : analyse des données réunies des études BRIM2 et BRIM3 (Chapman)..................12
Caractéristiques des patients atteints d’un mélanome métastatique avec mutation BRAF V600E qui ont tiré un bienfait prolongé du vémurafénib lors d’une étude ouverte sur l’innocuité (Queirolo) ........................13
Réponses prolongées chez des patients atteints d’un mélanome métastatique traités par le vémurafénib (Del Vecchio) ...........................................................................................................................................13
Détermination d’une période propice à l’introduction de l’ipilimumab lors d’un traitement par le vémurafénib chez des patients atteints d’un mélanome métastatique avec mutation BRAF V600 (Koornstra) ..14
Recherches diverses sur le mélanome
Étude de phase II visant à évaluer l’ipilimumab en monothérapie comme traitement de première intention chez des patients adultes atteints d’un mélanome uvéal métastatique : l’essai GEM1 (Piulats).........................15
Utilisation des ressources en soins de santé par les personnes atteintes d’un mélanome métastatique ou non résécable : résultats préliminaires de l’étude IMAGE (Kotapati) .............................................................16
Ce rapport a été rendu possible grâce au soutien de Bristol-Myers Squibb Canada.
Winson Y. Cheung, M.D., MPH, FRCPCDirecteur, formation de premier cycle,Université de la Colombie-Britannique,Département de médecineProfesseur adjoint,Université de la Colombie-Britannique,Division d’oncologie médicaleOncologue médical,B.C. Cancer Agency et Vancouver CentreVancouver, Colombie-Britannique
Joël Claveau, M.D., CSPQ, FRCPC, FABDDermatologue, Clinique du mélanome et descancers cutanés, Hôpital L’Hôtel-Dieu de QuébecProfesseur agrégé,Département de médecine,Université LavalQuébec, Québec
David Hogg, M.D., FRCPCProfesseur,Département de médecine,Université de TorontoMédecin traitant,Hôpital Princess MargaretChef de site,Oncologie médicale et mélanome Division d’oncologie médicale ethématologieToronto, Ontario
Ralph Wong, B.Sc., M.D., FRCPCProfesseur adjoint de médecine,Oncologie médicale,Médecine interne,St. Boniface General HospitalWinnipeg, Manitoba
POINTS SAILLANTS DU CONGRÈS INTERNATIONAL 2014 DE LA SOCIETY FOR MELANOMA RESEARCH (SMR)
2
Long G, et coll. Amélioration de la survie avec le nivolumab par rapport à la dacarbazine chez despatients atteints d’un mélanome au stade avancé jamais traité. Présentation sous forme d’exposéoral lors du congrès 2014 de la SMR.
Étude de phase III sur le nivolumab en monothérapie chez des patients n’ayant jamais reçu d’ipilimumab
Objectif : Évaluer l’efficacité et l’innocuité du nivolumab en monothérapie chez des patients atteints d’un mélanome au stade avancé n’ayant jamais été exposés à l’ipilimumab.
Méthodologie : Les sujets ont été répartis au hasard pour recevoir le nivolumab à 3 mg/kg ou une chimiothérapie par la dacarbazine et traités jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables. Les patients d’un groupe ou l’autre dont la maladie avait progressé étaient admissibles au traitement par l’ipilimumab.
Population : 418 patients atteints d’un mélanome au stade avancé n’ayant jamais reçu d’ipilimumab.
Résultats : • Le taux de survie globale était de 73 % après 1 an avec le nivolumab (durée médiane de la survie non atteinte) et de 42 % avec la dacarbazine (durée médiane de la survie de 10,8 mois) (Figure 1).
Figure 1. Étude de phase III sur le nivolumab en monothérapie : survie globale
Mois0 3 6 9 12 15 18
Patie
nts en
core en vie (%
) 80
90
100
70
60
50
40
30
20
10
0
210208
185177
150123
10582
4522
83
00
RRI : 0,42 (IC à 99,7 % : 0,25-0,73; p < 0,0001)(seuil de signification statistique : 0,0021)
Nivolumab (N = 210)
Patients à risqueNivolumabDacarbazine
Suivi depuis la répartition aléatoire : 5,2-16,7 mois
Dacarbazine (N = 208)
SG à 1 an 73 %
SG à 1 an 42 %
NivolumabDacarbazine
50/21096/208
N. A.10,8 (9,3-12,1)
Patientsdécédés, n/N
SG médiane,mois (IC à 95 %)
Figure 2. Étude de phase III sur le nivolumab en monothérapie : survie globale selon le statut PD-L1*
Mois0 3 6 9 12 15 18
Patie
nts en
core en vie (%
) 80
90
100
70
60
50
40
30
20
10
0
7412874126
6910864107
56884478
39633052
18261111
1712
0000
Patients à risqueDacarbazine PD-L1–Nivolumab PD-L1–Dacarbazine PD-L1+Nivolumab PD-L1+
* Résultat positif pour PD-L1 : ≥ 5 % des cellules tumorales exprimant PD-L1 à leur surface après coloration; Résultat négatif pour PD-L1 : < 5 %des cellules tumorales exprimant PD-L1 à leur surface après coloration. N. A. = non atteinte
Dacarbazine PD-L1+
Nivolumab PD-L1+
Nivolumab PD-L1–
Dacarbazine PD-L1–
Nivolumab PD-L1+ 11/74 N. A. 82,1 (69,6-89,8)Nivolumab PD-L1– 37/128 N. A. 67,8 (58,3-75,7)Dacarbazine PD-L1+ 29/74 12,4 (9,2-N. A.) 52,7 (37,7-65,7)Dacarbazine PD-L1– 64/126 10,2 (7,6-11,8) 37,4 (26,4-48,3)
Patients SG médiane, SG à 1 an, décédés, mois %
n/N (IC à 95 %) (IC à 95 %)
Amélioration de la SG, sans égard au statut PD-L1
3
0
Résultats (suite) :• La survie globale était supérieure avec le
nivolumab, comparativement à ladacarbazine, chez les patients dont latumeur exprimait PD-L1 (au moins 5 %des cellules tumorales exprimant PD-L1à leur surface après coloration) et parmiceux dont la tumeur ne l’exprimait pas(Figure 2).
• La durée médiane de la survie sansprogression (SSP) était de 5,1 mois chezles patients traités par le nivolumab etde 2,2 mois chez les patients traités parla dacarbazine; le taux de SSP après 6 mois était de 48 % dans le groupenivolumab vs 19 % dans le groupedacarbazine (RRI : 0,43; IC à 95 % : 0,34-0,56; p < 0,0001).
• Le taux de réponse objective était de 40 % avec le nivolumab et de 14 % avecla dacarbazine, ce qui comprenait untaux de réponse complète de 8 % avecle nivolumab et de 1 % avec ladacarbazine.
• Le laps de temps avant la réponse étaitde 2,1 mois dans chaque groupe. Laréponse était continue chez la plupartdes patients ayant répondu autraitement (Figure 3).
• De nombreux patients ont poursuivi letraitement après la progression de lamaladie selon les critères RECIST;plusieurs de ces patients (17 sur 54 dansle groupe nivolumab et 8 sur 49 dans legroupe dacarbazine) ont obtenu oumaintenu une réduction d’au moins 30 %du volume tumoral des lésions cibles(Figure 4).
• Parmi ceux dont la maladie avaitprogressé pendant le traitement par ladacarbazine, 38 % ont par la suite reçude l’ipilimumab, tout comme 21,4 % deceux dont la maladie avait progressépendant le traitement par le nivolumab.
Figure 3. Étude de phase III sur le nivolumab en monothérapie : laps de temps avant la réponse etdurabilité de la réponse
En traitementSans traitementPremière réponseRéponse continueDécès
COMMenTAiRes Des exPeRTs : Le taux de survie observé dans cette étude de phase iii avec le nivolumab (73 % après un an) est extrêmementimpressionnant, et le rapport des risques instantanés pour les décès est extraordinaire, comparativement à la dacarbazine. Dans les courbes desurvie, il semble qu’un plateau commence peut-être à apparaître, ce qui indiquerait une survie à long terme durable dans un sous-groupe depatients. Cependant, les résultats au-delà d’un an sont trop fragmentaires pour pouvoir tirer des conclusions. Le laps de temps avant la réponse aunivolumab était comparable à celui observé avec la chimiothérapie, ce qui est plus rapide que ce qu’on observe habituellement avec l’ipilimumab.en outre, de nombreux patients traités par le nivolumab chez qui la maladie était en progression selon les critères ReCisT ont fini par répondre autraitement. Même si les taux de réponse à la dacarbazine au cours de cet essai semblaient plutôt élevés, comparativement à ce que l’on s’attend àobserver dans la pratique clinique (TRO de 14 %), cette étude sonne la fin de la chimiothérapie en tant que traitement de première intention dumélanome métastatique. Dans ce contexte, plus personne ne devrait utiliser la chimiothérapie pour traiter le mélanome au stade avancé. sonutilisation dans un groupe témoin au cours d’une étude clinique serait aussi désormais considérée comme contraire à l’éthique.
Cette étude a été menée uniquement auprès de patients porteurs d’un gène BRAF non muté; il faudra en réaliser une chez des patientsporteurs d’un gène BRAF muté, mais il n’existe aucune raison convaincante de croire que l’efficacité serait différente. Le nivolumab a été sûr etbien toléré pendant cette étude. La diarrhée était beaucoup moins fréquente avec le nivolumab qu’avec l’ipilimumab, particulièrement degrades 3 et 4.
On ignore encore à quoi s’en tenir à propos de l’importance prédictive et pronostique de l’expression de PD-L1; les patients dont la tumeurn’exprime pas PD-L1 obtiennent de moins bons résultats que ceux dont la tumeur l’exprime, mais l’amplitude de la réponse, par rapport à lachimiothérapie, est comparable chez les deux types de patients.
nous attendons avec grand intérêt l’essai sur les traitements de première intention nivolumab + ipilimumab vsnivolumab vs ipilimumab(CHeCKMATe 067) afin de déterminer quelle sera l’immunothérapie de première intention appropriée pour ce groupe de patients.
COnCLusiOns Des AuTeuRs : Chez les patients atteints d’un mélanome métastatique à gène BRAF non muté n’ayant jamais ététraités, le nivolumab a produit des améliorations significatives, comparativement à la dacarbazine, sur les plans de la survie globale, dela survie sans progression et du taux de réponse objective. Les bienfaits sur le plan de la survie avec le nivolumab vs la dacarbazine ontété observés sans égard au statut PD-L1 et dans tous les sous-groupes prédéfinis. Le profil d’innocuité du nivolumab était acceptable,maîtrisable et conforme à celui noté dans les rapports antérieurs.
Le nivolumab représente un nouveau traitement standard potentiel pour les patients atteints d’un mélanome au stade avancé à gèneBRAF non muté.
Temps (semaines)3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 39 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 7836 42 45
Patie
nts (n
brede
patients ayan
t rép
ondu
au
traitemen
t/nbrede
patients répa
rtis au ha
sard)
Dacarbazine
(29/20
8)Nivolumab
(84/21
0)
XXX
XXX
XXX
XXXXXXXXXXXXXXXX
XX
XX
XXXXX
XXXXXX
XXXXXXXXXX
X
XXXX
XXXXXXX
XXXXXXX
X
XX
XXX
X
XXX
XX
X
X
X
X
XX
###
#
#
##
#
Laps de temps avant 2,1 2,1la réponse, médiane (1,6-7,6) (1,8-3,6)(intervalle), mois
Durée de la réponse, N. A. 6,0médiane (intervalle), (3,0-N. A.)mois
Réponse continue 72/84 15/29 parmi les patients (86 %) (52 %)ayant répondu au traitementa
Nivolumab Dacarbazine
#
a Au moment du dernier suivi; N. A. = non atteinte
0
Figure 4. Patients ayant reçu du nivolumab ou de la dacarbazine et traités après la progression de lamaladie selon les critères RECIST v.1.1
Temps écoulé depuis l’instauration du traitement (semaines)
Patients ayant présenté une progression selon les critères RECIST v.1.1, mais ayant obtenu ou maintenu une réduction ≥ 30 % du volume tumoral des lésions cibles
6 12 18 6624 30 48 5436 42 60Varia
tion de
la ta
ille de
s lésion
s cibles,
p/r a
u dé
part (%
)
100
75
50
25
0
-25
-50
-75
-1000
Temps écoulé depuis l’instauration du traitement (semaines)
6 12 18 6624 30 48 5436 42 60
100
75
50
25
0
-25
-50
-75
-100+
++
++
+
++
+++
+++++++
++++
+++++++ +
+++
++
+
Groupe nivolumab, n = 54 Groupe dacarbazine, n = 49
+ Première survenue d’une nouvelle lésionPatients encore en traitement
+
+
+
+++++++
+++++++ + +
++
+
Réponse partielle ou complète% de variation tronqué à 100 %
Nivolumab = 17 (8 % de l’ensemble des 210 patients répartis au hasard)Dacarbazine = 8 (4 % de l’ensemble des 208 patients répartis au hasard)
COMMenTAiRes Des exPeRTs : Les sujets inclus dans cette étude de phase i sont assez représentatifs de ceux rencontrés dans la pratiqueclinique au Canada; c’est le type d’études que nous pouvons donner en exemple à nos patients. Lors de cette étude, la réponse aunivolumab est survenue rapidement, et même parmi les sujets qui ont arrêté le traitement, une réponse continue est assez courante. Letaux de survie globale de 35 % après 4 ans avec la dose de 3 mg/kg est encore meilleur que celui observé au cours des études surl’ipilimumab; de plus, le nivolumab est mieux toléré. Ces résultats très encourageants tirés d’une étude de première phase doivent êtreappuyés par des études de confirmation de phase iii.
COnCLusiOns Des AuTeuRs : Chez les patients atteints d’un mélanome au stade avancé déjà traités, la monothérapie par lenivolumab a procuré une survie à long terme qui se compare favorablement à celle obtenue avec les agents actuellement utilisés pour letraitement standard. Les réponses sont survenues tôt et ont été durables, même après l’arrêt du traitement. La maîtrise de la maladie asemblé se maintenir lors d’un nouveau traitement par le nivolumab. Des analyses prospectives sont nécessaires en vue d’évaluer l’efficacitéet l’innocuité d’un nouveau traitement par le nivolumab. Comme on l’avait déjà observé, le nivolumab a été bien toléré. Trois (3) essais dephase iii sont en cours afin d’évaluer la dose de 3 mg/kg de nivolumab chez des patients atteints d’un mélanome au stade avancé.
Monothérapie par le nivolumab chez des patients n’ayant jamais été traités par l’ipilimumab :mise à jour des résultats d’une étude de phase IHodi F, et coll. Survie à long terme des patients atteints d’un mélanome au stade avancé n’ayantjamais reçu d’ipilimumab traités par le nivolumab dans le cadre d’un essai de phase I. Présentationsous forme d’exposé oral lors du congrès 2014 de la SMR.
Objectif : Présenter les résultats à jour sur l’efficacité et l’innocuité issus de l’essai de phase I contrôlé et à répartition aléatoire CA209-003, notamment les données sur la survie globale après quatre ans.
Méthodologie : Les sujets ont été répartis au hasard dans 1 des 5 groupes de traitement par différentes doses de nivolumab, pour l’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité.• Les critères d’évaluation principaux initiaux étaient
l’innocuité et la tolérabilité.• La survie globale faisait partie des paramètres
d’efficacité signalés.• L’analyse exploratoire portait sur les résultats observés
chez les patients traités de nouveau par le nivolumab.• Des résultats avaient déjà été communiqués; cet
exposé était une mise à jour.Population : 107 patients atteints d’un mélanome au stade avancé jamais
traités par l’ipilimumab; 65 % avaient déjà reçu une forme d’immunothérapie et 5 % avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur de BRAF.
Résultats : • Les taux de réponse objective étaient de 32 % globalement et de 41 % avec la dose de 3 mg/kg de nivolumab (la dose choisie pour le programme d’études de phase III).
• La durée médiane de la réponse était de 23 mois globalement et de 22 mois dans le groupe recevant le nivolumab à 3 mg/kg; les réponses étaient continues chez 14 des 34 patients ayant répondu au traitement (41 %) (Figure 1).
• Le taux de survie globale dans le groupe recevant 3 mg/kg était de 65 % après 1 an, de 47 % après 2 ans, de 41 % après 3 ans et de 35 % après 4 ans. À chaque moment, ces taux étaient comparables à ceux observés dans l’ensemble de la cohorte de l’étude (Figure 2).
• Cinq (5) patients ont été traités de nouveau par le nivolumab; la maîtrise de la maladie a semblé être maintenue chez ces patients.• Le nivolumab a été bien toléré et aucun nouveau problème d’innocuité n’a été détecté.
4
Figure 1. Étude de phase I sur le nivolumab en monothérapie :laps de temps avant la réponse et durabilité de la réponse
Temps écoulé depuis l’instauration du traitement (mois)
0 2 4 6 8 10 12 14 28 30 3416 18 20 22 26 32 3624
Patie
nts
Laps de temps avant lapremière réponseEn traitementSans traitementRéponse continue
Figure 2. Étude de phase I sur le nivolumab en monothérapie : survie globale
Temps écoulé depuis l’instauration du traitement (mois)3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69
Patie
nts en
core en vie (%
)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
00
10717
9717
8615
7111
6411
5510
519
508
498
478
437
397
357
236
196
166
166
156
134
52
21
10
10
00
Décédés/Traités, n/N
SG médiane,mois (IC à 95 %)
67/10711/17
17,3 (12,5, 37,8)20,3 (7,2, N. É.)
Toutes les cohortes3,0 mg/kg
SG à 2 ans 47 %SG à 1 an 63%
SG à 1 an 65 %
SG à 3 ans 41 %SG à 4 ans 35 % 3 mg/kg (N = 17)
Toutes les cohortes (N = 107)
SG à 2 ans 48%SG à 3 ans 41%
SG à 4 ans 32%
Patients à risqueTotal3,0 mg/kg
5
Monothérapie par le nivolumab chez des patients ayant déjà reçu de l’ipilimumabD’Angelo S, et coll. Efficacité et innocuité du nivolumab par rapport à la chimiothérapie choisie parl’investigateur (CCI) dans des sous-groupes de patients atteints d’un mélanome au stade avancé, aprèsun traitement antérieur par un inhibiteur de CTLA-4. Présentation sous forme d’exposé oral lors ducongrès 2014 de la SMR.
Figure 1. TRO avec le nivolumab vs la chimiothérapie : analyses de sous-groupes
Parmi les patients traités de la TRO, n/N (%)population ayant obtenu un TRO N Nivolumab CCI CCI supérieure Nivolumab supérieur
Global 167 38/120 (32) 5/47 (11)
Taux initial de LDH
≤ LSN 80 22/53 (42) 3/27 (11)
> LSN 87 16/67 (24) 2/20 (10)
Stade M au moment de l’admission à l’étude
M1c 126 25/91 (28) 4/35 (11)
Antécédents de métastases cérébrales
Oui 28 4/21 (19) 1/7 (14)
Non 139 34/99 (34) 4/40 (10)
Bienfait tiré d’un traitement antérieur par l’ipilimumab
Oui 55 12/40 (30) 2/15 (13)
Non 112 26/80 (33) 3/32 (9)
-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50Différence dans le TRO non pondéré, %
(IC à 95 %)
Objectif : Présenter les résultats sur l’efficacité et l’innocuité issus de l’essai de phase III contrôlé et à répartition aléatoire CA209-037, y compris le taux de réponse objective (TRO).
Méthodologie : Les sujets ont été répartis au hasard pour recevoir le nivolumab à 3 mg/kg ou la chimiothérapie choisie par l’investigateur (dacarbazine ou carboplatine + paclitaxel) et traités jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables.
Population : 405 patients atteints d’un mélanome au stade avancé dont la maladie a progressé après un traitement par l’ipilimumab, stratifiés selon :
• l’expression de PD-L1, • le statut mutationnel de BRAF,• la meilleure réponse objective au traitement antérieur par l’ipilimumab.
Résultats : • Les groupes de l’étude étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques initiales, mais on observait un léger déséquilibre dans la proportion des patients ayant des antécédents de métastases cérébrales (20 % dans le groupe du nivolumab et 14 % dans le groupe de la chimiothérapie) et dans la proportion des patients dont le taux de lacticodéshydrogénase (LDH) dépassait la limite supérieure de la normale (51 % vs 35 %).
• Le TRO global était de 32 % avec le nivolumab (taux de réponse complète de 3 %) et de 11 % avec la chimiothérapie (taux deréponse complète de 0 %) (Tableau 1); dans la plupart des cas, la réponse était continue, la durée médiane de la réponse n’ayant pas été atteinte.
• Toutes les analyses de la réponse objective dans les sous-groupes favorisaient le nivolumab, mais certains résultats n’étaient pas statistiquement significatifs par rapport à la chimiothérapie (Figure 1).
• Les TRO étaient plus élevés avec le nivolumab qu’avec la chimiothérapie, tant chez les patients dont la tumeur exprimait PD-L1 (44 % vs 9 %) que chez ceux dont la tumeur ne l’exprimait pas (20 % vs 13 %).
Tableau 1. Taux de réponse objective confirmée : nivolumab vs chimiothérapie
Meilleure réponse globale, %Traitement RC + RP, TRO, %
N n (IC à 95 %) RC RP MS PM INC
Nivolumab 120 38 32 (24-41) 3 28 23 35 10
CCI 47 5 11 (4-23) 0 11 34 32 23
6
COMMenTAiRes Des exPeRTs : Cette population à l’étude représente le type de patients que nous rencontrons souvent dans lapratique clinique. Les taux de réponse (premier critère d’évaluation principal) étaient nettement plus élevés avec le nivolumab qu’avecla chimiothérapie; nous attendons maintenant les données sur la survie globale dans cette cohorte (deuxième critère d’évaluationprincipal). Fait à remarquer, approximativement le quart des patients de cette étude présentaient une mutation de BRAF, et une réponseau nivolumab a été observée dans ce sous-groupe. À la lumière des données disponibles sur l’ipilimumab et maintenant sur le traitementanti-PD-1, nous pouvons désormais répondre à la question suivante de nos patients : « Quelles sont mes chances de répondre à uneimmunothérapie? » selon les données provenant de la base de données sur l’ipilimumab (anti-CTLA-4), approximativement 1 patient sur4 répondra au médicament. Parmi les trois quarts des patients restants qui reçoivent ensuite un agent anti-PD-1, le tiers répondra autraitement. Dans l’ensemble, cela signifie qu’approximativement la moitié de nos patients répondront à une forme ou une autred’immunothérapies actuelles lorsqu’elles sont utilisées dans cet ordre (anti-CTLA-4, puis anti-PD-1).
COnCLusiOns Des AuTeuRs : Chez les patients atteints d’un mélanome au stade avancé dont la maladie a progressé après untraitement par l’ipilimumab et des inhibiteurs de BRAF, la monothérapie par le nivolumab a produit des TRO plus élevés que lachimiothérapie choisie par l’investigateur. Les réponses au nivolumab ont été observées sans égard au statut PD-L1, au statut mutationnelde BRAF, ou au bienfait antérieur du traitement par l’ipilimumab, et chez les patients présentant des facteurs pronostiques défavorables.
Chez les patients traités par le nivolumab, le profil d’innocuité dans les sous-groupes présentant des facteurs pronostiques défavorablesétait comparable à celui observé dans la population totale. La majorité des effets indésirables à médiation immunitaire liés aumédicament, tous grades confondus, ont disparu et étaient traitables au moyen des lignes directrices recommandées.
Résultats (suite) :
• Les taux de réponse au nivolumab étaient supérieurs, tant en présence du gène BRAF non muté (TRO de 34 % avec le nivolumab et de 11 % avec la chimiothérapie) qu’en présence du gène BRAF muté (TRO de 23 % vs 9 %; Figure 2).
• Le nivolumab a été généralement bien toléré.
Figure 2. Variation du volume tumoral selon le statut mutationnel de BRAF V600
Varia
tion maxim
ale de
la lésion
cible, p/r au dé
part (%
)
50
25
0
-25
100
75
-100
-50
-75
Patients
TRO* 23 %
TRO* 34 %
Nivolumab
TRO 9 %
*Patients ayant obtenuune réponse confirméec Tronqué à 100 %
TRO* 11 %
CCI
* Parmi les patients traités dans la population ayant obtenu un TRO.
50
25
0
-25
100
75
-100
-50
-75
BRAF NM
BRAF M
c
********************** ***********
***
* * *
*
** * *
*
*
*
7
Monothérapie par le pembrolizumab chez des patients jamais traités et des patients déjà traités par l’ipilimumab (KEYNOTE-001)Daud A, et coll. Mise à jour sur l’efficacité clinique du pembrolizumab, un anticorps monoclonalanti-PD-1, chez 411 patients atteints d’un mélanome. Présentation sous forme d’exposé oral lors ducongrès 2014 de la SMR.
COMMenTAiRes Des exPeRTs : La population à l’étude de cette étude de phase i semble correspondre à de nombreux patients rencontrésdans la pratique clinique. On a observé une réponse, tant chez les patients n’ayant jamais reçu d’ipilimumab que chez ceux l’ayant déjà reçu.Les réponses obtenues avaient tendance à être continues. soulignons que de nombreux patients tant dans le groupe jamais traité parl’ipilimumab que dans celui l’ayant déjà été avaient antérieurement reçu d’autres traitements systémiques; il s’agit d’une étude sur letraitement de deuxième ou de troisième intention. nous attendons maintenant les résultats d’études comparant les monothérapies parinhibiteur de CTLA-4 et par anticorps anti-PD-1. il est rassurant de constater que les résultats observés chez les patients traités par lenivolumab sont confirmés par un autre composé anti-PD-1.
COnCLusiOns Des AuTeuRs : Dans l’ensemble, on a observé un taux de réponse objective de 34 % avec le pembrolizumab. Les réponsesétaient durables, tant chez les patients jamais traités par l’ipilimumab que chez ceux l’ayant déjà été; 81 % des réponses étaient continues etla durée médiane de la réponse n’a pas été atteinte. L’utilisation des critères de réponse immunitaire (CRi) pourrait permettre de repérercertains patients susceptibles de tirer profit du pembrolizumab, même si leur maladie est en progression selon les critères ReCisT.
On a observé un bon profil de toxicité avec toutes les doses, tant chez les patients jamais traités par l’ipilimumab que chez ceux l’ayant déjàété. La mise au point clinique du pembrolizumab se poursuit dans le traitement d’autres tumeurs solides et cancers hématologiques au stadeavancé.
Objectif : Présenter les données à jour sur les taux de survie et de réponse avec le pembrolizumab dans l’essai de phase I KEYNOTE-001.Méthodologie : Les patients ont reçu du pembrolizumab selon différents schémas posologiques, dans des sous-cohortes avec ou sans
répartition aléatoire.Population : 411 patients atteints d’un mélanome métastatique; 190 n’avaient jamais été traités par l’ipilimumab et 221 l’avaient déjà été.
Dans l’ensemble, 36 % avaient déjà reçu une chimiothérapie et 16 %, un traitement par un inhibiteur de BRAF.Résultats : • Le taux de réponse objective dans cette étude était de 34 % (39 % chez les patients jamais traités par l’ipilimumab et 29 %
chez ceux l’ayant déjà été) (Tableau 1).• Au moment de l’analyse, 81 % des réponses au pembrolizumab étaient continues, la durée médiane de la réponse n’ayant
pas été atteinte.• La durée médiane de la survie sans progression était de 5,4 mois globalement, de 5,5 mois chez les patients jamais traités
par l’ipilimumab et de 5,1 mois chez ceux l’ayant déjà été.• Le taux de survie globale après 1 an était de 74 % chez les patients jamais traités par l’ipilimumab (durée médiane de la
survie globale non atteinte) et de 65 % chez les patients l’ayant déjà été (durée médiane de la survie globale de 22,9 mois) (Figure 1).
Figure 1. Taux de survie globale avec le pembrolizumab lors de l’essai KEYNOTE-001
Tableau 1. Taux de réponse objective à la monothérapie par le pembrolizumab lors de l’essaiKEYNOTE-001
Réponse, % Total Jamais traités par Déjà traités par (IC à 95 %) (n = 360) l’ipilimumab (n = 165) l’ipilimumab (n = 195)Réponse complète 8 (5-11) 10 (6-15) 6 (3-10)
TRO 34 (29-39) 39 (32-47) 29 (23-36)
TMM 54 (49-59) 55 (47-62) 54 (47-61)
0 2 104 186 228 16 2012 24 282614
Survie globa
le, %
80
70
60
50
10
100
90
20
40
30
0
Patients à risque Temps, moisN’ayant
jamais reçu d’IPIAyant déjà reçu l’IPI
190221
179208
163184
10969
N’ayant jamais reçu d’IPIAyant déjà reçu l’IPI
151171
144160
134128
12585
83
269
4425
5029
6443
10
136144
Population Médiane, mois IC à 95 % Taux, 12 moisN’ayant jamais reçu d’IPI N. A. 22,8-N. A. 74 %Ayant déjà reçu l’IPI 22,9 19,8-N. A. 65 %
8
Monothérapie par le pembrolizumab chez des patients déjà traités par l’ipilimumab (essai KEYNOTE-002)Ribas A, et coll. Étude comparative contrôlée et à répartition aléatoire du pembrolizumab et de lachimiothérapie chez des patients atteints d’un mélanome réfractaire à l’ipilimumab. Présentationsous forme d’exposé oral lors du congrès 2014 de la SMR.
Objectif : Comparer l’efficacité et l’innocuité d’une monothérapie par le pembrolizumab à celles d’une chimiothérapie chez des patients atteints d’un mélanome au stade avancé.
Méthodologie : Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir le pembrolizumab à 2 mg/kg, le pembrolizumab à 10 mg/kg ou une chimiothérapie (choisie par l’investigateur). Les patients dont la maladie progressait pendant la chimiothérapie pouvaient être admis dans l’un des groupes de traitement par le pembrolizumab.
Population : 540 patients atteints d’un mélanome au stade avancé dont la maladie progressait dans les 24 semaines suivant l’administration d’au moins 2 doses d’ipilimumab.
Résultats : • Les groupes de traitement étaient bien équilibrés, en ce qui a trait aux caractéristiques initiales. Soulignons qu’approximativement la moitié des patients avait déjà reçu une chimiothérapie et que le quart avait déjà été traité par un inhibiteur de BRAF ou de MEK.
• Les rapports des risques pour la survie sans progression (critère d’évaluation principal) étaient fortement favorables au pembrolizumab, soit de 0,57 (IC à 95 % : 0,45-0,73) pour le pembrolizumab à 2 mg/kg vs la chimiothérapie et de 0,50 (IC à 95 % : 0,39-0,64) pour le pembrolizumab à 10 mg/kg vs la chimiothérapie (p < 0,0001 pour les deux) (Figure 1).
• Le taux de réponse objective global était de 21 % (dont un taux de réponse complète de 2 %) avec le pembrolizumab à 2 mg/kg, de 25 % (dont un taux de réponse complète de 3 %) avec le pembrolizumab à 10 mg/kg et de 4 % (aucune réponse complète) dans le groupe de la chimiothérapie (Tableau 1).
• La durée médiane de la réponse n’a été atteinte dans aucun des groupes du pembrolizumab et était de 37 semaines dans le groupe de la chimiothérapie.
• Les effets indésirables liés aux traitements étaient moins fréquents dans l’un ou l’autre groupe du pembrolizumab que dans le groupe de la chimiothérapie.
• Le pembrolizumab était associé à une qualité de vie considérablement meilleure dans les deux groupes que la chimiothérapie (Figure 2).
Figure 1. Survie sans progression avec le pembrolizumab ou la chimiothérapie lors de l’essai KEYNOTE-002
0 2 4 146 10 128 1816
Survie san
s prog
ression, %
80
70
60
50
10
100
90
20
40
30
0
Temps, mois180181179
153158128
9154
748243
535522
263915
010
210
452
000
Médiane Taux à Taux à Moyenne, RRI Groupe (IC à 95 %), mois 6 mois 9 mois mois (IC à 95 %) p
Pembrolizumab 2,9 34 % 24 % 5,4 0,57 < 0,00012 mg/kg aux 3 sem. (2,8-3,8)
Pembrolizumab 2,9 38 % 29 % 5,8 0,50 < 0,000110 mg/kg aux 3 sem. (2,8-4,7) (0,39-0,64)
Chimiothérapie 2,7 16 % 8 % 3,6 — — (2,5-2,8)
9
COMMenTAiRes Des exPeRTs : Ces résultats appuient les observations tirées des études antérieures de phase i. Les doses depembrolizumab de 2 mg/kg et de 10 mg/kg, administrées toutes les 3 semaines, se sont révélées d’une efficacité comparable pour ce quiest de la réponse globale et de la survie sans progression. soulignons que ces données sont incomplètes; la proportion de patients ayantobtenu une réponse complète est encore inconnue. Toutefois, la méthodologie permettant le passage à un autre traitement rendra difficilel’interprétation des résultats sur la survie globale.
La supériorité du pembrolizumab sur la chimiothérapie, en ce qui a trait à la qualité de vie, est une importante observation pour lespatients (et les organismes de réglementation). Cette étude renforce les observations faites dans d’autres études indiquant que lesanticorps anti-PD-1 ont une excellente efficacité, notamment qu’ils procurent un bienfait à long terme, et qu’ils sont mieux tolérés quel’ipilimumab. elle confirme également que la chimiothérapie ne devrait plus être utilisée chez cette population de patients.
soulignons que les patients de cette étude avaient déjà reçu des traitements intensifs (100 % de l’ipilimumab, 48 % une chimiothérapie, 25 % un inhibiteur de BRAF ou de MeK), mais qu’en majorité, ils avaient un indice fonctionnel eCOG de 0 au début de l’étude.
COnCLusiOns Des AuTeuRs : Le pembrolizumab a considérablement amélioré la survie sans progression et a entraîné un taux deréponse objective 5 à 6 fois plus élevé que la chimiothérapie. L’incidence des effets indésirables liés au traitement était moins élevée avecle pembrolizumab, et ce dernier a entraîné des réductions significativement moins importantes de la qualité de vie que la chimiothérapie.Les données sur la survie globale sont incomplètes; nous attendons les résultats de l’analyse finale.
Figure 2. Répercussions des traitements sur la qualité de vie liée à la santé : variation entre ledébut de l’étude et la semaine 12 selon l’échelle d’évaluation de l’état de santé global et de laqualité de vie lors de l’essai KEYNOTE-002
Varia
tion moyen
ne par ra
pport a
u dé
part
8,00
-8,00
-10,00
-12,00
6,00
-6,00
-2,00
12,00
10,00
0,00
4,00
2,00
-4,00
ChimiothérapiePembrolizumab, 2 mg/kg x aux 3 sem.Pembrolizumab, 10 mg/kg aux 3 sem.
Tableau 1. Taux de réponse global : pembrolizumab vs chimiothérapie lors de l’essai KEYNOTE-002
Pembrolizumab, Pembrolizumab, 2 mg/kg aux 3 sem. 10 mg/kg aux 3 sem. Chimiothérapie
(n = 180) (n = 181) (n = 179)Meilleure réponse globaleRéponse complète 2 % 3 % 0 %
Réponse partielle 19 % 23 % 4 %
Maladie stable 18 % 17 % 18 %
Progression de la maladie 47 % 48 % 62 %
Non évaluable 14 %a 10 % 15 %
TRO (IC à 95 %) 21 % (15 %-28 %) 25 % (19 %-32 %) 4 % (2 %-9 %)
Durée de la réponse, sem.
Médiane N. A. N. A. 37
Intervalle 6+ à 50+ 5+ à 48+ 7+ à 41
Réponse continue 92 % 87 % 63 %
10
Résultats mis à jour d’un essai de phase I sur le traitement d’association par le nivolumab et l’ipilimumab chez des patientsKluger H, et coll. Survie, durée de la réponse et activité selon le statut mutationnel BRAF lors d’unessai de phase I sur l’administration concomitante de nivolumab et d’ipilimumab pour le traitementdu mélanome au stade avancé. Présentation sous forme d’exposé oral lors du congrès 2014 de la SMR.
Objectif : Communiquer les résultats mis à jour sur la survie et la réponse provenant d’un essai de phase I sur le traitement d’association par l’ipilimumab et le nivolumab.
Méthodologie : Étude de phase I de détermination de la dose visant à évaluer différents schémas posologiques de l’association nivolumab et ipilimumab. • Les critères d’évaluation principaux initiaux portaient sur l’innocuité.• Critères d’évaluation de l’efficacité : meilleure réponse, laps de temps avant la réponse et durabilité de la réponse,
survie globale.• Des résultats avaient déjà été communiqués; il s’agissait d’une mise à jour, comportant notamment des données plus
complètes et des patients additionnels ayant été ajoutés après le début de l’étude.
Population : 94 patients atteints d’un mélanome au stade avancé traités par une association de nivolumab et d’ipilimumab.• Plusieurs cohortes recevant différentes doses du traitement d’association (n = 53), notamment 17 patients traités par du
nivolumab à 1 mg/kg et de l’ipilimumab à 3 mg/kg.• D’autres patients traités par l’association nivolumab à 1 mg/kg et ipilimumab à 3 mg/kg ont été par la suite ajoutés (n = 41).
Résultats : • Les taux de réponse objective étaient de 42 % dans les groupes recevant l’association originale et de 44 % dans la plus récente cohorte, dont un taux de réponse complète de 17 % dans les cohortes originales et de 7 % dans la plus récente cohorte.
• La durée médiane de la réponse était de 105 semaines dans les cohortes initiales du traitement d’association et n’avait pas été atteinte dans la cohorte plus récente (Figure 1).
• Dans les cohortes initiales du traitement d’association, 42 % des patients ont présenté une réduction ≥ 80 % des lésions cibles; dans la cohorte plus récente, ce seuil avait été atteint par 29 % des patients au moment de l’analyse des données (Figure 2).
• En ce qui a trait à la survie globale, dans la cohorte initiale du traitement d’association, le taux de survie était de 85 % après 1 an et de 79 % après 2 ans. Les données concernant la cohorte plus récente ne sont pas encore assez complètes pour permettre l’analyse de la survie (Figure 3).
• En ce qui concerne le statut de PD-L1 (seuil de 5 % d’expression tumorale de PD-L1), les taux de réponse objective étaient de 57 % (8 sur 14) chez les patients dont la tumeur exprimait PD-L1 et de 36 % (16 sur 44) chez ceux dont la tumeur ne l’exprimait pas.
• Les effets indésirables étaient plus fréquents chez les patients recevant le traitement d’association que chez ceux traités par l’un ou l’autre des médicaments administrés seuls.
• Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été détecté dans cet ensemble de données mises à jour.
Figure 1. Étude de phase I sur le traitement d’association par l’ipilimumab et le nivolumab : laps de temps avant la réponse etdurabilité de la réponse
Temps écoulé depuis l’instauration du traitement (mois)0 4 8 12 16 20 4024 28 32 36
Première réponseEn traitementSans traitementRéponse continue
Nivo 0,3 + Ipi 3(cohorte 1)
Nivo 1 + Ipi 3(cohorte 2)
Nivo 3 + Ipi 1(cohorte 2a)
Nivo 3 + Ipi 3(cohorte 3)
Nivo 1 + Ipi 3(cohorte 8)
Durée médiane de la réponse 105 semaines (cohortes 1 à 3); 14/22 continueDurée médiane de la réponse non atteinte (cohorte 8); 17/18 continue
11
Figure 2. Réponses maximales dans les lésions cibles
Figure 3. Étude de phase 1 sur le traitement d’association par l’ipilimumab et le nivolumab : survie globale
Mois0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
17 17 17 16 16 14 14 14 13 7 4 3 3 3 0 0 0
Survie globa
le, %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0Patientsà risqueCohorte 2 (Nivo 1 + Ipi 3)
53 52 49 47 45 42 37 30 25 16 11 7 5 5 1 1 0Cohortes 1-341 40 31 16 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0Cohorte 8 (Nivo 1 + Ipi 3)
SG à 1 an 85 %
SG à 1 an 94 %
SG à 2 ans 79 %
SG à 2 ans 88 %
COMMenTAiRes Des exPeRTs : L’association du nivolumab et de l’ipilimumab est largement justifiée, et les premiers résultats mis à jourprésentés lors du congrès de la sMR demeurent encourageants. Dans toutes les cohortes, la survie globale médiane n’a pas été atteinte, etle taux de survie après 2 ans demeure très élevé, soit 79 %. Les courbes en cascade de cette étude ressemblent à la réponse à un traitementciblé, et le taux de réponse continue est beaucoup plus élevé que celui observé avec les inhibiteurs à prise orale. Même parmi les patientsqui ont été peu exposés au traitement, une réponse continue était fréquemment observée, ce qui est encourageant, étant donné la toxicitépotentielle de cette association.
Des effets indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez environ les deux tiers des patients et ont entraîné l’interruption ou l’abandondu traitement chez de nombreux patients. La pertinence clinique des anomalies des constantes biologiques de grade 3 ou 4, comme leshausses asymptomatiques des taux de lipase et/ou d’amylase, doit être évaluée de plus près en mettant en corrélation leur fréquence et lesmanifestations cliniques potentielles. La question cruciale à laquelle devra répondre l’essai de phase iii à répartition aléatoire CHeCKMATe-067 est la suivante : le taux de réponse avec l’association, comparativement à celui observé avec le nivolumab ou l’ipilimumab,administrés seul, justifie-t-il l’augmentation de la toxicité?
Malgré ces préoccupations, il semble que nous arrivions enfin à un moment décisif du traitement du mélanome métastatique, alors queplus de 50 % des patients obtiendront une survie à long terme.
COnCLusiOns Des AuTeuRs : Le traitement d’association par le nivolumab et l’ipilimumab procure un taux de survie globale sansprécédent (79 % après 2 ans) et une réduction ≥ 80 % du volume tumoral chez la plupart des patients répondant au traitement. La majoritédes réponses objectives sont continues, la durée médiane de la réponse n’ayant pas été atteinte. On a observé une fréquence supérieured’effets indésirables, comparativement à l’un ou l’autre des médicaments administrés seuls. Toutefois, aucun nouveau problème d’innocuitén’a été observé et il existe des lignes directrices établies pour prendre en charge ou faire rétrocéder ces effets indésirables.
Cohorte 2 (N = 17)
Cohortes 1-3 (N = 53)
Cohorte 8 (N = 41)
Cohorte 2
Cohortes 1-3
Cohorte 8
4/17
14/53
8/41
N. A. (26,8-N. A.)
N. A. (39,7-N. A.)
N. A. (10,5-N. A.)
Décédés/Traitésn/N
SG médiane (IC à 95 %)
Répo
nse maxim
ale de
la lésion
cible pa
r rap
port au dé
part (%
)
Patients
Patients
100
50
0
-50
200
250
150
-100
15010050
0-50
850900
200
-100
Cohortes 1-342 % des patients ont présenté une réduction ≥ 80 % de la lésion cible
Cohorte 829 % des patients ont présenté une réduction ≥ 80 % de la lésion cible
12
Réponse prolongée à un traitement par inhibiteur de BRAFChapman P, et coll. Réponse prolongée chez des patients atteints d’un mélanome métastatiqueavec mutation BRAF V600E ayant reçu du vémurafénib : analyse des données réunies des étudesBRIM2 et BRIM3. Présentation sous forme d’exposé oral lors du congrès 2014 de la SMR.
COnCLusiOns Des AuTeuRs : On a estimé que chez 22 % des patients traités par le vémurafénib (n = 469), la maladie n’avait pasprogressé après 15 mois. Les réponses (complètes ou partielles) étaient durables (≥ 12 mois) chez 12 % des patients traités. Les analysesexploratoires donnent à penser qu’un taux initial de LDH normal est un facteur prédictif possible de réponse prolongée. Les profils d’effetsindésirables sont généralement comparables, que la durée de la réponse soit ≥ 12 mois ou < 12 mois.
Objectifs : Déterminer l’incidence de réponse complète ou partielle prolongée par une analyse des données réunies sur les patients ayant reçu du vémurafénib lors des études BRIM2 ou BRIM3 ainsi que décrire les caractéristiques initiales des patients et l’innocuité du vémurafénib chez les patients recevant un traitement de longue durée.
Méthodologie : Analyse des données réunies des études BRIM2 et BRIM3 sur le vémurafénib. • Les principales évaluations portaient sur : la durée de la réponse, à partir de la date de la réponse complète ou partielle
jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’au décès, et les facteurs prédictifs potentiels de réponse prolongée évalués par analyse de régression unidimensionnelle.
Population : 469 patients (132 de l’étude BRIM2 et 337 de l’étude BRIM3); ceux ayant obtenu une réponse complète ou partielle confirmée ont ensuite été divisés en 2 groupes : ceux dont la durée de la réponse était ≥ 12 mois et ceux dont la durée de la réponse était < 12 mois (Tableau 1).
Résultats : • La survie sans progression moyenne dans la cohorte de patients dont la réponse était prolongée était de 6,7 mois et la survie globale, de 13,9 mois.
• Le seul facteur de risque recensé comme étant un facteur prédictif potentiel de réponse prolongée était un taux de LDH initial normal (Figure 1).
• Les profils d’effets indésirables étaient comparables chez les patients dont la durée de la réponse était ≥ 12 mois et chez ceux dont elle était < 12 mois.
Tableau 1. Patients ayant obtenu une réponse complète ou partielle au vémurafénib lors des études BRIM2 et BRIM3
Figure 1. Taux initial de LDH en tant que facteur prédictif possible de réponse prolongée
Durée de la réponse ≥ 12 mois Durée de la réponse < 12 moisPatients avec RC/RP, n/N (%) 58/469 (12) 209/469 (45)
Suivi médian (mois) 20 17
Nombre médian de jours de traitement (intervalle) 558 (161-826) 231 (92-721)
0
Nombre de
patients, %
150
100
250
200
50
0
Taux initial de LDH
Normal Élevé
(rapport des cotes : 2,4; IC à 95 % : 1,1-5,5)
Durée de la réponse Survie sans progression
n = 164
n = 103
27 %
73 %
13 %
87 %
Normal Élevé
n = 263
n = 20632 %
68 %
9 %
91 %
< 12 mois≥ 12 mois
13
Autres études portant sur la réponse prolongée aux inhibiteurs de BRAFQueirolo P, et coll. Caractéristiques des patients atteints d’un mélanome métastatique avecmutation BRAF V600E qui ont tiré un bienfait prolongé du vémurafénib lors d’une étude ouvertesur l’innocuité. Présentation sous forme d’affiche (no 151) lors du congrès 2014 de la SMR.
COMMenTAiRes Des exPeRTs à propos de la réponse prolongée au traitement par inhibiteurs de BRAF : Les résultats de plusieurs chercheursprésentés lors du congrès 2014 de la sMR étaient axés sur des personnes ayant obtenu une réponse prolongée à un inhibiteur de BRAF administréseul (définitions variées).
On observe d’importantes différences entre les données présentées des études susmentionnées. Par exemple, la probabilité de réponse prolongéeétait considérablement plus élevée chez les patients des études BRiM2 et BRiM3 (58 sur 469, soit 12 %), comparativement à 72 patients sur 3 222 (2,2 %)dans l’étude sur l’innocuité. Cet écart est attribuable à la grande différence dans la durée médiane du suivi, qui était de 20 mois par rapport à 11,5 mois.Lorsque les données de l’étude sur l’innocuité seront plus complètes, nous connaîtrons la réelle proportion de patients chez qui nous pouvons nousattendre à obtenir une réponse prolongée. Le taux de survie globale (sG) des sujets ayant obtenu une réponse prolongée lors de l’étude sur l’innocuitéétait impressionnant, soit de 92,7 % après 18 mois, comparativement à un taux de 35,6 % dans l’ensemble du groupe des 3 222 patients.
Le meilleur facteur prédictif de réponse prolongée semble être le taux de LDH avant le traitement. un taux de LDH normal a été observé chez 78 %des patients ayant obtenu une réponse prolongée vs 57 % des patients ayant obtenu une réponse de courte durée lors de l’étude BRiM, et chez 76 % vs47 % des patients lors de l’étude sur l’innocuité. Ces résultats sont d’une ressemblance frappante.
Aucun problème d’innocuité à long terme n’a été observé lors de ces études.On croit généralement que l’inhibition de BRAF entraîne une rémission temporaire, mais les résultats de ces études révèlent qu’une minorité de
patients porteurs d’une mutation BRAF obtiendront une réponse prolongée à un inhibiteur de BRAF administré seul. On ignore actuellement si cespatients représentent un plateau dans la courbe de survie.
Population : 72 patients ayant obtenu une réponse prolongée (réponse complète ou partielle maintenue pendant ≥ 12 mois) traités par du vémurafénib à 960 mg 2 f.p.j. dans l’étude mondiale sur l’innocuité (au total, N = 3 222).
Principales • Les patients ayant obtenu une réponse durable présentaient une survie sans progression et une survie globale plus longuesobservations : que les patients de la population globale évaluable pour l’innocuité (Figure).
Del Vecchio M, et coll. Réponses prolongées chez despatients atteints d’un mélanome métastatiquetraités par le vémurafénib. Présentation sous formed’affiche (no 151) lors du congrès 2014 de la SMR.
Population : 29 patients ayant obtenu une réponse prolongée au vémurafénib (définie comme une réponse d'une durée de 18 mois ou plus) selon une analyse rétrospective d'une série de cas.
Principales • La plupart des patients ayant obtenu un bienfait clinique observations : prolongé présentaient des facteurs pronostiques favorables
(Tableau), notamment une maladie au stade M1a ou M1b chez une proportion élevée de patients, ainsi qu’un taux initial de LDH normal.
• La durée de la réponse était impressionnante, allant de 8 mois à 30 mois ou plus.
Figure. Survie globale dans l’étude mondiale sur l’innocuité du vémurafénib – population globale (A) et patients ayant obtenu une réponse prolongée (B)
Tableau. Patients ayant obtenu des réponses prolongées auvémurafénib selon une analyse rétrospective d’une série de cas :caractéristiques initiales
N = 29Âge médian 55 ans
Hommes, n (%) 18 (62 %)
M1a 12 (41 %)
Stade au début de l’étude, M1b 12 (41 %)
M1c 5 (18 %)
Taux sérique de LDH > LSN, n (%) 3 (10 %)
Patients lourdement atteints, n (%) 4 (14 %)
0
3 222
1 2
Nbre à risque : 3 015
4
2 496
3 6
1 948
5 8
1 481
7 10
1 103
9 12
766
11 14
446
13 16
203
15 18
66
17 20
15
19 22
2
21 23
Estim
ation de
la survie glob
ale 1,0
0,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0
Temps, mois
A
0
72
1 2
Nbre à risque : 72
4
72
3 6
72
5 8
72
7 10
72
9 12
71
11 14
71
13 16
53
15 18
18
17 20
6
19 22
1 0
21 23 24
Estim
ation de
la survie glob
ale 1,0
0,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0
Temps, mois
B
TotalCas censurés
Patients ayant obtenuune réponse prolongéeCas censurés
n (%)
14
Réponse prolongée à un traitement par inhibiteur de BRAFKoornstra RH, et coll. Détermination d’une période propice à l’introduction de l’ipilimumab lorsd’un traitement par le vémurafénib chez des patients atteints d’un mélanome métastatique avecmutation BRAF V600. Présentation sous forme d’affiche (no 61) lors du congrès 2014 de la SMR.
COMMenTAiRes Des exPeRTs : Ce petit essai de démonstration d’un principe reflétait la pratique courante de nombreux établissementsqui traitent le mélanome, dans lesquels les patients atteints d’un mélanome agressif sont souvent traités au préalable par un inhibiteur deBRAF, par une association d’inhibiteurs de BRAF et de MeK ou par une association de carboplatine et de paclitaxel (dans le cas d’une tumeursans mutation BRAF).
À l’avenir, les patients dont la malade progresse rapidement pourraient plutôt recevoir une immunothérapie d’association parl’ipilimumab et un anticorps monoclonal anti-PD-1, étant donné que le taux de réponse objective avec ce traitement approche celui dutraitement ciblé et que les réponses sont souvent rapides.
COnCLusiOns Des AuTeuRs : Le traitement séquentiel par le vémurafénib et l’ipilimumab a produit des réponses durables chez 33 % despatients atteints d’un mélanome au stade M1b ou M1c avec mutation BRAF V600 et est possible sur le plan de la toxicité. Ce schémathérapeutique pourrait offrir aux patients dont le fardeau de la maladie est important une chance de succès avec le traitement par l’ipilimumab.
Objectifs : Évaluer la faisabilité d’un traitement d’induction par le vémurafénib et le passage à l’ipilimumab avant l’apparition d’une résistance.
Méthodologie : • Les patients ont été traités par le vémurafénib à 960 mg 2 f.p.j. pendant 2 mois. • Si le taux de LDH, utilisé comme marqueur de substitution du volume tumoral, n’était pas normalisé, le traitement par le
vémurafénib était poursuivi jusqu’à la normalisation. • Après une pause de traitement de deux semaines, le traitement d’induction était suivi d’un traitement par l’ipilimumab à
3 mg/kg toutes les 3 semaines, pour un total de 4 doses.• Les patients qui présentaient des signes de progression de la maladie étaient traités de nouveau par le vémurafénib.
Population : 17 patients atteints d’un mélanome au stade M1b ou M1c avec mutation BRAF V600.
Résultats : • Selon l’analyse en intention de traiter, 4 patients sur 17 ont tiré des bienfaits de l’ipilimumab, alors que 5 autres dont la maladie avait progressé pendant l’immunothérapie ont reçu un traitement de secours par le vémurafénib (Figure).
Figure. Traitement séquentiel du mélanome métastatique par le vémurafénib et l’ipilimumab :prise en charge des patients
17 patients ayant commencé le vémurafénib à 960 mg 2 f.p.j.
5 patients avec progressionrapide/métastases cérébrales
symptomatiques
4 patients avec RÉPONSE DURABLE
après 4 cycles complets d’ipilimumab
12 patients passés à l’ipilimumab
8 patients avec progression de la maladie
• 5 patients ayant terminé le Tx par l’ipilimumab (no 2/ 4/ 5/ 10 / 12)
• 3 patients avec progression de la maladiePENDANT le Tx par l’ipilimumab (no 1/ 6/ 9)
5 patients ayant ENCORE obtenu une réponseaprès un 2e Tx par le vémurafénib
(no 1/ 2/ 4/ 6/ 10)
15
L’ipilimumab dans le traitement du mélanome uvéal métastatiquePiulats JM, et coll. Étude de phase II visant à évaluer l’ipilimumab en monothérapie comme traitementde première intention chez des patients adultes atteints d’un mélanome uvéal métastatique : l’essaiGEM1. Présentation sous forme d’affiche (no 10) lors du congrès 2014 de la SMR.
COMMenTAiRes Des exPeRTs : Bien que les patients atteints d’un mélanome uvéal ne semblent pas répondre aussi bien à l’ipilimumabque ceux atteints d’un mélanome cutané, certains signes révélaient que certains patients répondaient au traitement.
Étant donné qu’il n’existe aucune autre option pour les patients atteints d’un mélanome uvéal, on ne devrait pas refuser l’accès àl’ipilimumab à ces patients.
COnCLusiOns Des AuTeuRs : il s’agit du premier essai clinique ayant évalué l’ipilimumab comme agent immunothérapeutique chezdes patients atteints d’un MuM. Bien que cet essai n’ait pas satisfait à son critère d’évaluation principal, les auteurs ont observé desréponses objectives dans une population de patients atteints d’une maladie hautement métastatique et un taux de maîtrise de la maladiesur le plan immunitaire approchant les 50 %. L’efficacité de l’ipilimumab dans des populations particulières a été démontrée dans cetteétude. D’autres agents thérapeutiques ou traitements d’association devraient être évalués dans cette population de patients, qui nedispose d’aucun traitement standard efficace établi.
Objectif : Évaluer l’ipilimumab comme traitement de première intention chez les patients adultes atteints d’un mélanome uvéal métastatique (MUM).
Méthodologie : Essai ouvert de phase II à un seul groupe.
• De l’ipilimumab à 10 mg/kg a été administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, pour un total de 4 doses (induction), puis toutes les 12 semaines (entretien), jusqu’à la progression de la maladie, l’apparition d’une intolérance ou le retrait de l’étude.
• Le critère d’évaluation principal était la survie globale, alors que les critères d’évaluation secondaires comprenaient la survie sans progression, les taux de réponse objective et l’innocuité.
Population : 31 patients atteints d’un MUM évolutif dont l’indice fonctionnel ECOG était de 0 ou de 1 et qui n’avaient jamais reçu de traitement à action générale pour cette affection.
* Ce patient a obtenu une réponse importante dans les lésions cibles, mais une progression sans équivoque a été observée dansles lésions non cibles; la meilleure réponse était une « progression », conformément au protocole. Le patient était encore vivantlors du dernier suivi.
Figure 1. Réponses objectives (N = 31) : TROim avec l’ipilimumab dans le MUM
Figure 2. Variation maximale selon l’évaluation de la somme des lésions cibles (critères modifiés de l’OMS)
Réponse partielleMaladie stableProgression de lamaladieNon évaluable
Résultats : • La survie globale était de 10 mois.
• Selon le critère du taux de réponse objective immunitaire (TROim), seulement 2 patients ont obtenu une réponse partielle (Figure 1).
• Les variations individuelles des lésions cibles sont illustrées à la Figure 2.
*
100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
-100
2
13
10
6
Utilisation des ressources en soins de santé par les personnes atteintes d’un mélanome dans le cadre d’une étude en situation réelle (étude IMAGE)Kotapati S, et coll. Utilisation des ressources en soins de santé par les personnes atteintes d’unmélanome métastatique ou non résécable : résultats préliminaires de l’étude IMAGE. Présentationsous forme d’affiche (no 62) lors du congrès 2014 de la SMR.
COMMenTAiRes Des exPeRTs : Bien que ces observations soient encore préliminaires, il est encourageant de constater que le traitementpar l’ipilimumab pourrait réduire l’utilisation des soins de santé.
L’arrivée éventuelle de traitements encore plus puissants et tolérables (traitement par anticorps anti-PD-1) peut laisser espérer qu’onatteindra un jour un taux d’hospitalisation encore plus faible que celui observé avec l’ipilimumab dans cette étude.
COnCLusiOns Des AuTeuRs : Le mélanome au stade avancé se traduit par des taux élevés d’utilisation des ressources en soins de santé.en situation réelle, le nombre de visites pour des soins de santé et le nombre d’hospitalisations pourraient être moins élevés chez lespatients traités par l’ipilimumab que chez les patients recevant d’autres traitements. La collecte et l’analyse des données prospectives sonten cours.
Objectif : Présenter les résultats préliminaires sur l’utilisation des ressources en soins de santé dans une cohorte prospective de patients atteints d’un mélanome au stade avancé, en situation réelle.
Méthodologie : Étude d’observation prospective multinationale visant à évaluer le traitement des patients atteints d’un mélanome au stade avancé en situation réelle.
Population : 526 patients qui avaient reçu au moins un traitement pour un mélanome métastatique ou non résécable. Initialement, on avait prescrit à 422 de ces patients un traitement par l’ipilimumab et à 104, un traitement autre que par l’ipilimumab.
Résultats : • 86 % des patients ont fait au moins une visite pour recevoir des soins de santé en raison de leur mélanome.
• On observe une tendance qui laisse croire que l’utilisation des ressources en soins de santé était plus faible chez les patients traités par l’ipilimumab que chez ceux qui n’étaient pas traités par ce médicament (Figure).
Figure. Utilisation des ressources en soins de santé en présence d’un mélanome au stade avancé (IMAGE)
% de pa
tients avec cha
que type
de visite
80
70
60
50
40
30
100
90
20
10
0Clinique
externe/cabinet du médecin
Types de visites
74 % 72 %
Hospitalisation Autres
44 %
71 %
13 %
5 %
Service des urgences sanshospitalisation
5 %7 %
Établissement desoins palliatifs
3 %5 %
IPI (n = 359)Autre (n = 95)
Le total peut excéder 100 %, car certains patients peuvent avoir fait plus d’une visite pour des soins de santé.≤ 1 % des visites étaient des visites de soins de santé à domicile, des visites à l’urgence ayant donné lieu à unehospitalisation ou des visites à domicile pour des soins palliatifs.
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Ce document a été produit par STA HealthCare Communications. Les opinions exprimées dans ce programme ne reflètent pas nécessairement celles de l’éditeur ou du commanditaire. L’informationprésentée dans ce document pourrait avoir été tirée d’articles inédits, de rapports d’étude préliminaires ou de communications orales et peut donc inclure des données incomplètes ou nonexaminées par les pairs. Les professionnels de la santé devront tenir compte de l’état de leur patient individuel et consulter les monographies officielles des produits avant d’émettre tout diagnosticou d’appliquer toute procédure en fonction de suggestions faites dans ce document. Droits d’auteur 2015. Tous droits réservés.
