Techniques de stimulation cérébrale

en psychiatrie

M PolosanPôle Psychiatrie et NeurologieCHU Grenoble

Qu’est-ce qu’est la dépression?

• Humeur dépressive présente pratiquement toute la journée, presque tous les jours• Diminution marquée de l’intérêt ou du plaisir pour presque toutes les activités

toute la journée, presque tous les jours.• Perte ou gain de poids significatif en l’absence de régime,

ou diminution / augmentation de l’appétit• Insomnie ou hypersomnie presque tous les jours.• Agitation ou ralentissement psychomoteur presque tous les jours• Fatigue ou perte d’énergie presque tous les jours• Sentiment de dévalorisation ou culpabilité excessive ou inappropriée (qui peut être délirante) presque tous les jours• Diminution de l’aptitude à penser ou à se concentrer ou indécision presque tous les jours (signalée par le sujet ou

observée par les autres)• Pensées de mort récurrentes (pas seulement une peur de mourir), idées suicidaires récurrentes sans plan précis ou

tentative de suicide ou plan précis pour se suicider• B. Les symptômes ne répondent pas aux critères d’épisode mixte.

• C. Les symptômes induisent une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel ou dans d’autres domaines importants.

• D. Les symptômes ne sont pas imputables aux effets physiologiques directs d’une substance (p.ex., une substance donnant lieu à abus, un médicament) ou une affection médicale générale (p.ex., hypothyroïdie).

• E. Les symptômes ne sont pas mieux expliqués par un deuil, c’est à dire après la mort d’un être cher, les symptômes persistent pendant plus de deux mois ou s’accompagnent d’une altération marquée du fonctionnement, de préoccupations morbides de dévalorisation, d’idées suicidaires, de symptômes psychotiques ou d’un ralentissement psychomoteur.

Dimensions de la dépression

• EDM• Symptômes nécessaires au dg (au moins 1):• Humeur triste• Apathie

• PLUS

• Symptômes additionnels nécessaires au dg (au moins 4)• Changements appétit, poids• Troubles sommeil• Agitation / ralentissement psychomoteur• Fatigue• Culpabilité, dévalorisation• Idéation suicidaire •

Dérégulation Humeur

Symptômes moteurs

Symptômes végétatifs

Troubles cognitifs

Dépression et cerveau

Vulnérabilitébiologique

Stresseursexogènes

Circuits de régulation

émotionnelle

Episodedépressif

Phénotype

Subtypes:Unipolaire vs BipolaireMélancolie vs Atypique

PsychothérapieMédicamentsStimulation (ECT,rTMS, VNS, SCP)

Réstabilisation Déstabilisation

Homéostasie

Neurocircuits de la dépression

Mayberg et al., 2005

• Imagerie fonctionnelle

• Cortex orbitofrontal, cingulaire antérieur ventral

Activité Distorsions cognitives, ruminations obsédantes et anxieuses

• Cortex préfrontal dorso-latéral, cingulaire antérieur dorsal

Activité Déficit attention/mémoire de travail/planification de l’action (indécision)

• Amygdale

Activité Réponse émotionnelle anxieuse

• Striatum ventral

Activité Anhédonie, ralentissement psychomoteur

Critères d’efficacité d’un traitement antidépresseur

• Efficacité: diminution de 50% du score HDRS

• Rémission clinique: score HDRS<8

• Nécessité de maintenir l’antidépresseur pendant minimum de 6 semaines

• Résistance quand pas d’amélioration de 20% du score initial

Concepts liés à l'échec de traitement

• résistance : échec de réponse aux doses standard après 6 sem de tt

• intractable («insurmontable») : absence complète de réponse aux nombreux essais

• réfractaire : en général, au niveau des stades supérieurs de résistance selon la classification de Thase & Rush (stades III et IV)

• intolérance : impossibilité de continuer le tt aux doses thérapeutiques due au dvpt d’effets indésirables

• tachyphylaxie: perte réponse positive malgré le maintien du tt aux doses initiales efficaces

• symptômes résiduels : absence de rémission ne signifie pas absence de réponse

Essai adéquat d’une pharmacothérapie AD ?

• pas de définition ou de critères consensuels uniques

• durée plus longue est généralement meilleure (> 4 semaines aux doses thérapeutiques)

• si possible, dose > dose min recommandée

• un essai limité par l’intolérance ne compte pas

• les techniques de potentialisation sont à prendre en compte séparément

Efficacité des traitements conventionnels

• Psychothérapies– TCC– d’inspiration analytique, systémique...

• Psychopharmacologie • sérotoninergiques • sérotoninergiques - noradrénergiques...

Troubles dépressifs

- Psychothérapie - Psychotropes - 65% répondeurs- ECT - 80% répondeurs, mais...

20% des dépressifs :

résistance aux thérapeutiques conventionnelles + handicap significatif

Les thérapeutiques biologiques non médicamenteuses

• Électroconvulsivothérapie (ECT)• Focal electrically -administered seizure therapy (FEAST)

• La photothérapie

• La stimulation du nerf vague (VNS) (USA)

• Recherche en cours vers d’autres techniques– Stimulation magnétique transcranienne répétée (rTMS) (Israel, Canada, USA)

– Magnetoconvulsivotherapie (MST)– Stimulation transcranienne directe en courant continu (tDCS)– Stimulation cérébrale profonde (DBS)– Stimulation corticale epidurale prefrontale (EpCS)

Un continuum thérapeutique

11

monothérapie Médicaments polythérapie ECT

tDCS

VNS

monothérapie TMS adjuvante

EpCS DBS

Continuum de résistance thérapeutique

Patients dépressifs

ECT

• Indications

• résistance EDM (> 4 tt AD) => 50-60% réponse (si mélancolie => ECT: 85-95% réponse)

• résistance Manie, état mixte, Schizophrénie, Etat de mal épileptique

• Contreindications

• HTIC, CI à l’AG; relatives : epilépsie, HTA, troubles du rythme

• Cures : initiale, consolidation, maintenance

• Effets indésirables

• confusion, DTS transitoire, céphalées

• troubles mnésiques - antérogrades (résolutifs < 15j), rétrogrades (résolutifs < 6 mois) => ECT UL ++

• virage M...hypo ou hyperTA, céphalées bénignes...

ECT moderne

• Modifications de traitement

• appareils à impulsion brève (brief pulse) vs. sine wave

• monitoring EEG

• tt cardiaque

• ECT unilat et bifrontal

• Intérêt du type de stimulation

• Quel type de crise?

• A quel endroit?

Sackeim 2008

Mécanismes de l’ECT

• Augmentation facteurs neurotrophiques– BDNF via son promoteur (neuroplasticité - hypothèse de vulnérabilité au stress dans la dépression) – autres facteurs trophiques - neurogénèse, neuroprolifération, vasculotrophiques

• Neurogénèse - étude ECS chez animal (Madsen 2000)– prolifération dans la couche granuleuse– survie identique à 1 et 3 mois– + de 90% de neurogénèse

– la prolifération augmente avec le nombre d’ECS– pas d’apoptose

• Neuroprotection – neuropeptide Y– TRH– facteur anti-apoptotique

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(Madsen 2000)

Mécanismes de l’ECT

• Etude des modifications 5HT et GABA lors de la cure ECT– (18F) MPPF- antagoniste R 5HT1A– (11C) Flumazénil - antagoniste R BZD

– 1 PET avant et 7j après dernière ECT (durée ECT fonction du délai de réponse clinique)

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Flumazenil- majoration Bmax suite ECT ds hippocampe G

MPPF- avant ECT: diminution BP

- parahippocampe bilat- cingulaire

- après ECT : diminution BP ds les mêmes régions, mais plus étendues

Résultats en faveur de l’hypothèse «anticonvulsivante»

Holtzmann, in prep

Mécanismes de l’ECT

• Systèmes neurotransmetteurs– up-regulation de la protéine p11 qui stimule la fonction du R 5HT1B– réduction du binding des R 5HT2– augmentation facteur GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) - stimule les neurones DA

• Induction de l’expression de certains gènes – Homer1a dans hippocampe et neocortex – => rôle ds la réduction de l’excitabilité membranaire (restauration de l’inhibition corticale)– => rôle dans la facilitation des canaux Ca++ type L voltage-dépendants => rôle ds la plasticité

synaptique (LTD)

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Kato 2009• Restauration de l’inhibition corticale qui est réduite dans la dépression et majoration du GABA • LTP - diminution• LTD - bloquée par des ATc anti-Homer 1a

• 2 csq neurobiologiques de l’ECT :• réduction de l’excitabilité corticale• modification plasticité synaptique

La stimulation du nerf vague

• Nerf mixte– afférences sensitives (80% du X gauche) - vers n tractus solitaire

puis n raphé et locus coeruleus (effet antiépileptique, neuropsy)– connexions avec amygdale, hypothalamus, insula, thalamus, oF...

• Tt épilepsie partielle résistante– depuis 1994 (Europe) et 1997 (USA) – > 6000 patients; parfois, option thérap avant la neurochirurgie

• Tolérance - effets indésirables– chirurgicaux : 1,5% infection, paralysie corde vocale gauche

(1%), parésie faciale (1%), douleur, collection liquidienne (0,5%)– péri-op (10%) : douleur (29%), toux (14%), altération voix (13%),

doul thoracique (12%), nausée (10%)– période stim : voix rauque, toux, dysphagie, dyspnée,

dyspepsie, paresthésie, vomissements...infection = modérés à moyens, dépendants de niveau stim

– pas d’EI cognitifs, visuels, sédatifs, cardiaques (sauf rares asystolies de 10-20 sec lors du test stim per-op)

– tendance à décroître avec le temps (80% patients restent sous VNS / 2 ans)

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George 2000

La stimulation du nerf vague dans la dépression

Paramètres de stimulation (D02): - moyenne de 0.75 mA – 20 Hz – 500 µsec- 30 sec « ON » suivi de 4,5 min « OFF »

•Raisons : effets thym chez épileptiques; PET- systeme limbique; effets AC des thymoregulateurs

•Thérapie adjuvante après résistance > 4 tt AD (FDA 2005)•Études pilote (D01) puis D02,04 (USA) et D03 (EU)•Efficacité

•Délai apparition de l’effet - 3 mois•D02 : 17% de rémission; 30% répondeurs à 1 an (George, 2005)

•maintien de la réponse à 2 ans chez 61% répondeurs « rapides » (à 3 mois) 78,8% répondeurs « tardifs » (à 12 mois) (Sackheim 2007)

• similaire chez bipolaires; 38% d’amélioration si BP à cycles rapides (Marangell 2008)

Marangell 2002

La stimulation du nerf vaguedans la dépression

•Paramètres de stimulation - freq 20 Hz, intensité 0,25 - 1,25 mA, cycle 13,6 sec ON / 41 sec OFF•activations : PW 250 ≠ PW 500 > PW 130•déactivations : PW 130 ≠ PW 250 > PW 500•différences et similitudes régionales avec les ≠ PW

• Activations communes - PFC gauche (incluant OFC), insula, caudate, putamen, temporal moyen• Déactivations communes - hippocampus g., cervelet d., anterior cingulate et postcentral gyrus.

Mu 2004

PW 500 pas plus d’activation que PW 250 et PW 130 est insuffisante pour activer certaines régions

La stimulation du nerf vaguedans la dépression bipolaire versus unipolaire

Nierenberg 2008Dépression BP vs UP - bénéfices similaires

La stimulation du nerf vague - mécanisme

• Effets sur – la 5-HT, NE, GABA, GLU (Carpenter 2008)

– les circuits neuronaux qui relient les afférences vagales à l’amygdale et au cortex infralimbique

• Diminution métabolisme PFC vm - qui a des connexions avec le système limbique (amygdale…)

Baseline (B) 6M-B 12M-6M 12M-B

Pardo 2008

La stimulation magnétique transcrânienne

• Principe d’induction électromagnétique de Faraday

=> modifications de l’excitabilité neuronale + neuromodulation

• Protocoles de stimulation– 10 à 30 séances au total (5 jours/sem)

– Protocole hautes fréquences (5 à 20 Hz)– trains d’impulsions durant 5 sec

suivis d’une pause de 25 sec (40 trains)– fréquence 10 Hz 2000 impulsions par séance – 20’ de stimulation / séance

– Protocole basses fréquences (1 Hz)– 4 à 15’ de stimulation/ séance – Périodes d’intertrain pas nécessaire

– Protocole rTMS d’entretien

•Fréquences <1Hz = Inhibitrices

•Fréquences >1Hz = Excitatrices

Efficacité de la rTMS dans la dépression

• Études ouvertes/aveugles nombreuses• Pubmed « rTMS AND depression » > 700 publications !• La majorité des auteurs conclut à une efficacité antidépressive… parfois (souvent ?)

modeste (mais ! patients résistants aux traitements pharmacologiques)

• 10 Méta-analyses • Mc Namara et al, 2001• Holtzheimer et al, 2001• Burt et al, 2002• Kozel and George, 2002 • Martin et al, 2003• Aarre et al, 2003• Gross et al, 2007• Schutter et al, 2008• Tranulis 2008

• Couturier et al, 2005

Efficacité antidépressive modérée mais significative

Pas d’efficacité significativede la rTMS vs placebo

Problèmes méthodologiques

Efficacité de la rTMS dans la dépression

• Efficacité à court terme – 40 à 60 % répondeurs selon les études, 20 à 40 % rémission– comparable à ECT UL (en l’absence de dimension psychotique) (peu d’études)– patients résistants le + souvent

• Rapidité de la réponse thérapeutique ++

• Efficacité à moyen terme– Nécessité d’un traitement d’entretien AD et/ou stabilisateurs associé(s)– Nécessité d’une stratégie thérapeutique de maintenance rTMS. – Peu d’études sur l’efficacité en entretien

• Optimisation d’une cure rTMS en pratique – On stimule plus longtemps: 2-6 semaines– Intensité plus forte : 110 - 130 % du seuil d’excitabilité motrice– Nombre élevé de stimulations : 1600 à 3000 impulsions par séance– En plus du traitement antidépresseur qui a montré une efficacité partielle…

( intérêt de certaines associations ? Amitryptilline, Escitalopram )

• Patients EDM sans élément psychotique

Deep rTMS

• avantage de la bobine H versus bobine 8

• profondeur stimulation 5,5 cm/ bobine H versus 2 cm / bobine 8 sans augmenter l’intensité pour atteindre le seuil moteur du cortex moteur (abducteur bref du pouce)

• bonne tolérance neurologique/ somatique, cognitive (sauf diminution 1j de la mémoire reconnaissance spatiale - transitoire) et émotionnelle (effet «détachement» pour H1)

• H1 - stimulation de préférence à Gauche• H2- stimulation bilatérale sans préférence

• avantages discutés (Fadini 2009) 25

Zangen 2005 Levkovitz 2007

Stimulation corticale épidurale préfrontale (EpCS)

• paramètres – PW, Fréq, intensité, cycle, électrodes actives

– 0-2-4-5V à 60 Hz, train de stimulation de 2-3 min

• Effets per-op (30 min) - echelle analogique / SAD, ANXIOUS etc.

• Effets thymiques en «ON» durables• Effets indésirables

– chir : 1 infection, 1 incision duremère, incont urinaire transitoire

– pas de manie, désinhibition, impulsivité– dissociation réversible à 6V/ electrode pôle F

• Effets cognitifs– amélioration Stroop & Répétition phrase

•

26

Nahas 2010

• thérapie adjuvante - 5 patients / 7 mois de EpCS• 4 électrodes sur la dure-mère sur BA 10 et 46 en bilatéral (pôle F et PF latéral moyen)• plus directe que TMS ou VNS• moins invasive que DBS

Modèle de dysrégulation cortico-limbique

Mayberg 2002

Interoception La place de la SCP?

Exteroception

TMS

La rémission dépressionet la réciprocité des interactions cg25-F

28

Tristesse induite Rémission dépression

Sujets dépressifsSujets sains

+ 4

z-score

- 4

z-score

+4

-4

cg25

F9 F9

cg25

Mayberg 1999

Le cortex cingulaire antérieur subgenual- “noeud critique” dans la dépression majeure

Greicius 2007

Les circuits fronto-limbiques

dans la dépression

• différencient les R des non-R

Seminowicz 2004

La stimulation cérébrale profonde

• neuromodulation réversible, ajustable

• cadre stéréotaxique

• ventriculographie

• anesthésie locale - implantation electrodes

• électrodes - câble de connexion - neurostimulateur

• paramètres de stimulation

• applications :

- Parkinson, dystonie, tremblement essentiel,

- GdT, migraine, épilepsie, dépression, TOC...mémoire

Stimulation cérébrale profonde dans les troubles psychiatriques

• intérêt croissant pour l’utilisation SCP dans les pathologies psychiatriques résistantes

• domaine de recherche encore...

• minimum requis :

• comité éthique

• évaluation des inclusions par un comité

• capacité préservée du sujet pour donner un consentement

• supervision de tous les patients par un centre de recherche clinique

• expérience de l’équipe multidisciplinaire

• objectif : restaurer le fonctionnement normal et diminuer la souffrance des patients

• Exemple des TOC et des troubles dépressifs

Sélection patients

• diagnostics (perspective longitudinale, information à partir de plusieurs personnes)

• chronicité et sévérité qui puissent justifier les risques (chirurgie, DBS)

• passé thérapeutique adéquat documenté (meilleur consensus pour TOC que dépression)

• capacité de donner consentement (enregistré et/ ou avec témoin)

• capacité de se soumettre à un suivi proche, à long-terme

• expertise de l’équipe et multidisciplinarité («réhabilitation» psychosociale des patients)

La stimulation cérébrale profonde

• Programmation des paramètres de stimulation

• Mécanismes DBS– blocage dépolarisation– inhibition synaptique– LTD synaptique– excitation axonale à HF– normalisation de l’activité oscillatoire

pathologique– effets sur cellules gliales ?

34

Hardesty 2007

• Historique– 1954- Poole- 1ere DBS - n. caudé pour dépression d’un patient avec Parkinson– 1987 - Benabid- DBS thalamus pour tremblement Parkinson (effet lesion-like à HF= 100 Hz)– Effets bénéfiques même si Parkinson- maladie neurodégénérative – 35 000 patients avec DBS

La stimulation cérébrale profonde

• Effets neuropsychiatriques – DBS thalamus (complexe parafasciculaire) - phobie + SOC (Dieckmann, 1979)

– DBS vermis cerebelleux - depression et TOC (Heath,1979)

– DBS STN • amélioration thymique et anxiété (Ardouin 1999)• rire (Kumar 1999)• TOC et Parkinson (Mallet 2002; Fontaine 2004)• exacerbation symptômes psychiatriques :

– depressive aigue (Bejjani 1999)– manie– hallucinations visuelles

• «Effet lésionnel» - transitoire, après l’implantation des électrodes

• Effets indésirables chirurgicaux– hémorragie symptomatique, infection, crise convulsive - chacun 1% to 4% cas, résolus sous tt et sans séquelles

sérieuses. Risque plus élevé avec durée opération + insertion plusieurs électrodes– migration de l’électrode,érosion cutanée, cassure câble ou panne de batterie

• Effets indésirables / stimulation : cible• STN - spasme controlatéral, dysk, photopsie, parésthésies; fluence verbale ↓• cg25 - RPM - contact près du corps calleux

La stimulation cérébrale profonde dans la dépressionquelles cibles ?

Rationnel

- historique - chirurgie ablative

(capsule antérieure)

- théorie – centre récompense

(n. accumbens)

- imagerie – modulation d’un nœud d’un circuit de la dépression (cg25 SB)

Cibles

Hauptmann 2008

Abosch 2007

Giaccobe 2009

SCP HF CG25 dans la dépression résistantePHRC Grenoble

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Evaluation pré-op (1 mois)

Neurochirurgie stéréotaxique

Stimulation 12 mois (en ouvert)

EDM > 12 mois - trouble dépressif récurrentrésistance thérapeutique :echec > 4 AD (dont IMAO), potentialisations, psychothérapie, ECTpas de comorbidité neurologique, psyHAMD > 20; EGF < 60Mattis > 130

Pas de changement du traitement médicamenteuxEvaluations psychométriquesEvaluation neuropsychologique PET pré-stim, 12 mois (ON, OFF)

enregistrement électrophysiologiqueévaluation cognitivo-émotionnelle (SE)

Effets per-opératoires cg25…Stroop cognitif et émotionnel

+ROUGE

+BLEU

+ROUGE

+BLEU

• Pas de modification clinique subjective per-opératoire, mais...

Quelques résultats préliminaires...

40

La stimulation cérébrale profonde cg25 - efficacité• Réponse rapide et durable• Sentiment de bien-être• Modification du contact relationnel• Disparition de l’aboulie et de l’anhédonie• Reprise d’une activité motrice et psychique• Amélioration des troubles du sommeil matinaux dès la première semaine de stimulation

Evolution du scoreHDRS-17

% sujetsréponse rémission

à 1M : 35% réponse avec 10% rémissionà 6M : 60% réponse avec 35% rémission

Après 6 années de dépression…

• Réponse rapide ( 1-2 semaines) et durable• Sentiment de bien-être• Modification du contact relationnel• Disparition de l’aboulie et de l’anhédonie• Reprise d’une activité motrice et psychique• Amélioration des troubles du sommeil

• Reprise d’une activité professionnelle

T0 T12 mois

SHAPS 9 0

Starkstein 29 11

BIS/172 75 43

HA/34 11 12

NS/34 20 8

RD/30 15 14

VIDEO

Rechute dépressive à l’arrêt de la SCP

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VIDEO

Imagerie fonctionnelle et SCP cg25 - PET

• Pré-op vs post-op / ON - p < 0,05• déactivation due à la SCP en

– CCA cg25 – CCA cg24 – hippocampe– thalamus– CCP

– T supérieur (BA22)– cervelet– PFDL

• Post-op/ON vs pré-op - p < 0,05• activation oF - gyrus orbital (BA11)

44• lʼhyperactivité cg25 est corrigée

Lozano 2008

autres effets SCP HF cg25 ?

VIDEO

Conclusion

• Conceptualisation de la dépression– dysfonctionnement de réseaux neuronaux

• Perspectives prometteuses des nouvelles techniques de stimulation cérébrale en psychiatrie– Thérapeutique

• techniques sûres, bonne tolérance• tt réversible, ajustable

– Physiopathologie et corrélations anatomo-fonctionnelles

• Mais...– préciser les cibles optimales, les critères de sélection…

• Multidisciplinarité des équipes