Poly Antiparasitaires 2014

MEDICAMENTS ANTIPARASITAIRES

Professeur Jean-Dominique Puyt

UV N81, Pharmacologie et Toxicologie Cliniques Anne scolaire 2013-2014

DEPARTEMENT DE BIOLOGIE, PATHOLOGIE ET SCIENCES DE LALIMENT

Unit de Pharmacologie et Toxicologie

Conception et ralisation : Pr. Jean-Dominique PUYT Edition 2013-14 janvier 2014 Nombre de pages : 155 Imprim au Service Reprographie, ONIRIS Atlanpole La Chantrerie, BP 40706, 44307 Nantes cedex 03 Toute reproduction, mme partielle, est interdite sans l'accord crit du (des) auteur(s).

SOMMAIRE

Chapitre 1

ANTIPARASITAIRES : GENERALITES................................................................................... 1 INSECTICIDES .ET ACARICIDES................................................................................................... 13 Chapitre 2 Organo-phosphors et carbamates.................................................................................................. 15 Chapitre 3 Pyrthrinodes...................................................................................................................................... 27 Chapitre 4 Autres insecticides et/ou acaricides curatifs..................................................................................... 37 Chapitre 5 Insecticides et/ou acaricides prventifs : rgulateurs de croissance des insectes...........................63 ANTIPARASITAIRES A ACTIVIT INSECTICIDE/ACARICIDE et ANTHELMINTHIQUE... 71 Chapitre 6 Macrolides antiparasitaires................................................................................................................... 73 ANTHELMINTHIQUES...................................................................................................................... 85 Chapitre 7 Benzimidazoles..................................................................................................................................... 87 Chapitre 8 Autres nmatodicides ........................................................................................................................... 95 Chapitre 9 Cestodicides et/ou trmatodicides...................................................................................................... 111 PROTISTICIDES................................................................................................................................... 127 Chapitre 10 Anticoccidiens...................................................................................................................................... 129 Chapitre 11 Autres protisticides ............................................................................................................................. 141

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CHIMIOTHRAPIE ANTIPARASITAIRE : GNRALITS

Introduction 1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Origine 1.2. Prparation 1.3. Classification

2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocintique 2.2. Activit antiparasitaire 2.3. Effets indsirables ou toxiques 2.4. Rsidus et temps dattente 3. THRAPEUTIQUE 3.1. Indications et principes dutilisation 3.2. Formes pharmaceutiques

3.3. Associations 3.4. Rglementation

Les antiparasitaires sont les mdicaments du traitement curatif ou

prventif des infestations parasitaires. Ils appartiennent des familles chimiques trs diverses en raison de la diversit des parasites, pluricellulaires ou unicellulaires, arthropodes, nmathelminthes, plathelminthes. Les mdicaments antiparasitaires font en effet appel des mcanismes daction trs diffrents.

Importance Limportance des antiparasitaires est considrable en mdecine vtrinaire,

bien plus quen mdecine humaine, en raison du contact souvent invitable des animaux avec les parasites et la frquence des infestations parasitaires chez lanimal. Ces mdicaments ont connu un dveloppement considrable au cours des trente dernires annes avec lapparition de molcules de plus en plus efficaces, de mieux en mieux tolres et prsentes dans des formes galniques daction de plus en plus prolonge.

Les antiparasitaires reprsentent environ 30 % du march du

mdicament vtrinaire, cest--dire une part sensiblement quivalente celle des anti-infectieux.

Leur importance est fondamentale chez les espces de production car

les maladies parasitaires entranent, bien plus que des mortalits, des pertes de production, notamment des retards de croissance, et sont susceptibles de transmettre des maladies (piroplasmoses partir des tiques) et mme un certain nombre de zoonoses.

Chimiothrapie antiparasitaire : Gnralits

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Par ailleurs, laviculture moderne en poulailler hors sol na t permise que grce lincorporation systmatique danticoccidiens dans laliment des volailles.

Enfin, on constate un dveloppement des rsistances des parasites

un certain nombre dantiparasitaires ; ces rsistances qui concernent une majorit dantiparasitaires, bien que globalement moins problmatiques que celles diriges contre les antibiotiques, obligent mettre en place des stratgies de traitement pour limiter leur survenue. Ces rsistances sont surtout proccupantes pour les anticoccidiens, mais aussi pour les nmatodicides chez les petits ruminants et vis--vis des petits strongles chez les quids. Mais elles concernent aussi les nmatodes des petits ruminants et les petits strongles des chevaux.

Historique

Les premiers antiparasitaires appartenaient la chimie minrale : soufre, drivs arsenicaux (arsnites et arsniates), etc Leur action peu spcifique tait lorigine dune toxicit importante pour lhte.

Le dveloppement des antiparasitaires a eu lieu essentiellement partir des

annes 50 avec lessor de la chimie de synthse. Ceci a permis la mise au point de molcules doues deffets de plus en plus spcifiques, la fois efficaces et bien tolres par lanimal, et de moins en moins rmanentes pour lenvironnement.

Un nombre important de molcules utilises en mdecine vtrinaire

est issu de la chimiothrapie antiparasitaire phytosanitaire, destine au traitement des infestations parasitaires des vgtaux.

Les insecticides artificiels les plus anciens sont les organo-chlors apparus

dans les annes 40. Ils ont t progressivement remplacs dans les annes 60 par les insecticides organo-phosphors, beaucoup moins rmanents dans lenvironnement. A partir des annes 70, sont apparus les pyrthrinodes de synthse, encore moins rmanentes et rputes trs peu toxiques, puis dans les annes 80, les ivermectines doues de proprits antiparasitaires la fois externes et internes. A partir des annes 90, deux molcules majeures dans la lutte contre les puces sont apparues sur le march, le fipronil et liimidaclopride. Enfin, depuis 2005, deux nouveaux antiparasitaires appartenant des classes thrapeutiques trs innovantes sont commercialiss, lmodepside et la mtaflumizone.

Les avances les plus rcentes dans le domaine des antiparasitaires

concernent la mise au point de formes galniques effet retard assurant une libration de lantiparasitaire pendant plusieurs mois. Ces formes galniques innovantes ont permis un certain nombre de molcules relativement anciennes, datant des annes 1970, de retrouver un regain dintrt.

1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Origine

La plupart des antiparasitaires sont des molcules organiques artificielles. Quelques-uns, cependant majeurs, comme les avermectines et les milbmycines, sont des antibiotiques, cest--dire des composs dorigine naturelle produits par des bactries du genre Streptomyces (ordre des Actinomyctales).

1.2. Prparation

Les composs artificiels, les plus nombreux, sont produits par voie de synthse chimique.

Seules les avermectines sont produites par voie fermentaire ou par

semi-synthse. Sur la partie essentielle de la molcule obtenue par fermentation, sont greffs des groupes qui conduisent des drivs artificiels voisins.

J.-D. Puyt, ONIRIS, Nantes, 2014

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1.3. Classification On classe habituellement les antiparasitaires en fonction de leur

spectre dactivit antiparasitaire. On distingue classiquement :

les insecticides et/ou acaricides ou antiparasitaires externes, les anthelminthiques (ou antiparasitaires internes), avec

- les nmatodicides, actifs sur les vers ronds ou nmatodes,

- les composs actifs sur les vers plats ou plathelminthes, parmi lesquels dune part les cestodicides, actifs sur les tnias , dautre part les trmatodicides, actifs sur les douves .

les macrolides antiparasitaires, encore dnomms macrolides endectocides qui constituent un cas particulier, tant actifs la mme dose et sous la mme forme pharmaceutique la fois sur certains parasites externes et internes, do leur appellation,

les protisticides, les antifongiques (qui sont parfois rattachs bien que les

champignons ne soient pas des parasites au sens strict). La distinction entre les antiparasitaires externes et internes nest pas

toujours nette car un certain nombre de composs exercent une activit la fois contre des parasites internes et externes. Ainsi, les antiparasitaires externes regroupent des molcules utilises principalement dans la lutte contre les parasites externes, mais certains sont accessoirement utiliss dans le traitement de certaines infestations parasitaires internes.

Par ailleurs, les antiparasitaires externes ne sont pas strictement

synonymes dinsecticides et acaricides, puisquun certain nombre dinsectes sont des parasites internes (larves dHypoderma, oestres).

A lintrieur de chaque groupe, les composs sont gnralement

classs en fonction de leur structure chimique. Les antiparasitaires externes regroupent les principales familles chimiques suivantes : les insecticides organo-chlors, les insecticides organo-phosphors et carbamates, les pyrthrinodes, les phnylpyrazoles (fipronil), les formamidines (amitraz), les nonicotinodes (imidaclopride) et les rgulateurs de la croissance des insectes.

Les nmatodicides regroupent principalement les imidazothiazoles,

les benzimidazoles, les ttrahydropyrimidines et le nitroscanate. Les cestodicides et trmatodicides regroupent principalement les halognophnols, le praziquantel et le triclabendazole.

2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocintique

La rsorption cutane des antiparasitaires externes est troitement lie

leur formulation galnique. La rsorption transcutane des antiparasitaires prsents en poudre

usage externe est quasiment nulle ; la poudre gne la traverse entre les poils et leur accs lpiderme ; de plus les excipients solides (talc, silicates) nest pas favorable la dissolution du principe actif.

Il en est de mme des colliers antiparasitaires dont le principe actif

peut passer sur le poil lors de frottements du collier sur le poil. Les principes actifs volatils diffusent autour de lanimal et peuvent atteindre linsecte par inhalation.


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Les solutions externes diluer dans leau au moment de lemploi (mulsion) permettent un meilleur accs lpiderme mais la rsorption transcutane est encore assez faible.

En revanche, les solutions spot on et pour on effet systmique, du

fait dexcipients organiques lipophiles appropris assurent une pntrations transcutane. Nanmoins, la biodisponibilit est trs incomplte (F 40 60 %) En revanche elles procurent un effet retard de un deux mois.

2.2. Activit antiparasitaire 2.2.1. Spectre dactivit

Les antiparasitaires sont souvent actifs in vitro sur la totalit des

espces dun mme ordre de parasites, acariens et insectes, nmatodes, cestodes et/ou trmatodes. Leurs cibles daction sont en effet souvent communes une multitude de parasites (actylcholine, canaux chlorures, etc).

Mais ce nest pas toujours le cas pour des raisons pharmacocintiques,

daccs au parasite, de biologie du parasite (hmatophage, mallophage, etc) ou encore de tolrance gnrale du parasite qui expliquent leurs indications sur tel ou tel type de parasites.

A la diffrence des antibactriens, il nexiste pas de mthodes

standardises de mesure de lactivit antiparasitaire et par consquent pas de paramtres parfaitement standardiss et reproductibles de mesure de lefficacit des mdicaments antiparasitaires comme la CMI.

Les tests in vitro sont impraticables car un parasite dpend de son hte. Aussi,

ce sont des tests defficacit clinique qui sont le plus employs. Ils sont mis en oeuvre soit lors de parasitisme naturel, soit aprs infestation exprimentale. Les plus courants reposent sur des comptages individuels dadultes, doeufs ou de stades larvaires aprs un certain temps de traitement danimaux naturellement ou exprimentalement infests. On mesure lefficacit en termes de pourcentage de rduction du nombre doeufs, de larves ou dadultes soit par rapport au nombre de dpart (preuve defficacit sans lot tmoin spar (test critique ) ou avec lot tmoin spar (test contrl ). On considre efficace un antiparasitaire sil est capable de rduire de 90 % le nombre des parasites ; lantiparasitaire ne peut pas revendiquer une efficacit en-dessous de 70 %. On distingue des tudes de dtermination de dose, de confirmation de doses, defficacit sur le terrain et de persistance defficacit.

Les conditions exprimentales, doses et dure dapplication du

traitement, niveau dinfestation de dpart, moment du comptage, influencent beaucoup les rsultats. Aussi il faut garder beaucoup desprit critique en face des rsultats des tudes comparatives.

2.2.2. Mcanisme daction Les antiparasitaires, du fait de la diversit des parasites, agissent par

des mcanismes daction varis, peu spcifiques pour les plus anciens, trs spcifiques pour les plus rcents. Schmatiquement, les antiparasitaires agissent sur les principaux sites daction suivants :

chez les insectes et les nmatodes : sur le systme nerveux ou neuromusculaire du parasite

sur les membranes des neurones, les synapses ou les jonctions neuromusculaires en interfrant soit avec les neuromdiateurs, soit avec les rcepteurs

+ sur les canaux sodiques voltage-dpendants : les pyrthrinodes,

+ sur les rcepteurs GABA des canaux chlorures (GABA, neurotransmetteur inhibiteur permettant louverture des canaux chlorures) :

comme agonistes : les macrolides antiparasitaires,


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comme antagoniste non comptitif : le fipronil, + sur les synapses cholinergiques comme inhibiteurs des cholinestrases : les organo-

phosphors et carbamates, comme agonistes nicotiniques (cholinomimtiques) :

limidaclopride, + sur loctopamine (neurotransmetteur activateur) comme agonistes : lamitraz,

sur la reproduction et la croissance des insectes comme inhibiteurs de la synthse de la chitine : benzoylphnylures comme analogues de lhormone juvnile, comme inhibiteurs de lhormone juvnile,

chez les trmatodes et les cestodes : le mtabolisme nergtique (dcouplage de la phosphorylation

oxydative), chez les protozoaires :

+ sur la membrane cellulaire : les antibiotiques ionophores ;

+ sur le mtabolisme : comme substances antifoliques : les sulfonamides et le

trimthoprime ; comme antagonistes de la vitamine B1 : amprolium, comme analogues des bases puriques et pyrimidiques :

triazines, arprinocide, + sur la respiration mitochondriale : robnidine, 4-

hydroxyquinolines.

2.2.3. Rsistances

Lutilisation grande chelle des antiparasitaires aussi bien en usage

phytosanitaire quen mdecine vtrinaire conduit lapparition de rsistances chez les parasites. Si les rsistances des arthropodes et des helminthes ne constituent pas un problme aussi aigu que pour les antibiotiques, en revanche ces rsistances sont une proccupation importante vis--vis dun certain nombre de protozoaires, notamment des coccidies. Ceci est d entre autres la rapidit de multiplication des coccidies. Chez les nmatodes, les rsistances sont les plus srieuses vis--vis dHaemonchus, vraisemblablement cause de la rapidit de multiplication de ce parasite par rapport aux autres nmatodes digestifs.

Ainsi, chez les nmatodes, on connat des rsistances aux

benzimidazoles, au lvamisole et aux macrolides endectocides. La rsistance des parasites aux benzimidazoles consiste dans une mutation ponctuelle du gne de la -tubuline qui empche aux benzimidazoles de se fixer sur leur site daction. La rsistance au lvamisole est associe un changement de conformation du rcepteur de lactylcholine chez le parasite. Le mcanisme molculaire de rsistance livermectine pourrait rsider dans le gne qui code pour la synthse du canal chlorures dpendant de lacide glutamique.


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Figure 1-1 : Cibles daction molculaire des antiparasitaires sur la jonction neuromusculaire.

2.3. Effets indsirables ou toxiques pour lanimal trait

Les antiparasitaires externes et internes sont les mdicaments

vtrinaires le plus souvent mis en cause dans des accidents thrapeutiques. Si les antiparasitaires actuels ont une marge de scurit trs suprieure aux composs anciens maintenant abandonns, cette marge de scurit est encore limite pour un certain nombre dentre eux : lindane, organo-phosphors, lvamisole, amitraz, certains piroplasmicides

Ceci explique pourquoi les antiparasitaires externes reprsentent pratiquement le quart de tous les accidents iatrognes et les antiparasitaires internes environ 15 %, soit un total de lordre de 40 %.

En revanche, certaines molcules qui agissent de manire trs

spcifique sur des cibles spcifiques des arthropodes ou des helminthes sont pratiquement dnues de tout danger. Cest le cas du fipronil, de limidaclopride ou encore des rgulateurs de la croissance des insectes.


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Les circonstances daccidents sont avant tout le surdosage (erreur de dose, erreur de dilution, inadaptation des doses aux chiens de grand format) et les conditions dapplication inappropries (utilisation dans une espce non indique).

2.4. Rsidus et temps dattente

Les antiparasitaires sont susceptibles dtre lorigine deffets nfastes

pour le consommateur par la prsence de rsidus dangereux dans les denres alimentaires dorigine animale (lait, viandes, abats, oeufs, etc).

Aussi, conformment la lgislation europenne, des LMR (Limites

Maximales Rsiduelles) dans les diffrentes denres alimentaires ont t fixes pour tous les antiparasitaires destins aux animaux de rente afin dapporter toutes garanties au consommateur. A partir de ces LMR, les temps dattente sont tablis sur la base des caractristiques pharmacocintiques propres chaque spcialit pharmaceutique.

Cette rglementation trs stricte a entran la disparition dun grand nombre de substances antiparasitaires relativement anciennes dont les dossiers nont pas t dfendus par les laboratoires pharmaceutiques devant les cots des tudes.

3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications et principes dutilisation 3.1.1. Indications

Les antiparasitaires sont employs en levage deux fins :

en thrapeutique pour le traitement curatif des infestations parasitaires, maladies parasitaires externes (myases, gales, tiques), maladies parasitaires internes (nmatodoses, cestodoses, fascioloses, hypodermose bovine, coccidioses, babsioses, piroplasmoses, etc) ;

en prophylaxie pour la prvention des mmes infestations

parasitaires surtout en levage de groupe (veau, porc, volaille), essentiellement titre de mdicaments, mais aussi pour certains, notamment pour les anticoccidiens, titre dadditifs alimentaires (antibiosupplmentation animale)1.

Les indications, et non pas le spectre dactivit antiparasitaire, sont

prsentes dans les chapitres suivants sous forme de tableaux qui donnent un aperu des principaux parasites viss. A titre dexemple, les antiparasitaires externes sont en effet pour la plupart la fois insecticides et acaricides, mais tous ne parviennent au contact du parasite, soit pour des raisons pharmacocintiques et de biologie du parasite, soit pour des raisons galniques. Aussi, les indications des antiparasitaires ne recouvrent gnralement pas le spectre dactivit antiparasitaire, et ce dautant plus que le laboratoire fabricant cible commercialement les indications de sa spcialit.

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1 Les anticoccidiens sont parfois incorpors sous des conditions trs strictes dans les aliments des animaux (aliments supplments) en application de la lgislation des additifs alimentaires (loi de la Rpression des Fraudes) et non de la lgislation pharmaceutique vtrinaire. Cette utilisation thrapeutique en antibioprvention animale des anticoccidiens constitue une entorse unique la lgislation sur les additifs alimentaires qui interdit dannoncer des proprits thrapeutiques pour un additif.


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INSECTES

ACARIENS

Mouches Puces Poux Tiques Gales

NMATHELMINTHES

PLATHELMINTHES

Ascaris Nmatodes digestifs

Cestodes Trmatodes

Figure 1-3 : Indications parasitaires internes. 3.1.2. Principes dutilisation

Le traitement prventif ou curatif des maladies parasitaires doit

suivre certains principes en raison des particularits suivantes :

les animaux sont pour un certain nombre dentre eux en contact permanent ou presque avec les parasites (puces pour les chiens, strongles pour les herbivores) ;

les parasites sont par rapport aux bactries et aux virus trs faiblement immunognes de telle sorte que les rsistances immunitaires acquises par les animaux sont relativement limites et lentes sinstaller pour se prmunir de nouvelles infestations parasitaires ; nanmoins les animaux adultes acquirent en rgle gnrale une immunit suffisante, de telle sorte que les traitements antiparasitaires concernent surtout les jeunes animaux ;

la plupart des parasites passent par diffrents stades de

croissance : oeufs, larves, adultes qui ne sont pas tous galement sensibles aux substances antiparasitaires, soit pour des raisons de physiologie parasitaire, soit pour des raisons de localisation chez lhte (larves L2 dAscaris localises dans les poumons, insensibles laction dantiparasitaires non rsorbables administrs par voie orale) ;

les parasites dveloppent des rsistances aux mdicaments.

Aussi, la mise en oeuvre dun traitement, surtout lorsque

lantiparasitaire est peu actif sur les stades larvaires, doit durer suffisamment longtemps pour liminer les parasites lorsquils parviennent aux stades de dveloppement sensibles lantiparasitaire et pour limiter au maximum les rinfestations, notamment des jeunes animaux.

Le but nest pas toujours dliminer la totalit les parasites,

notamment chez les herbivores, mais de maintenir le nombre des parasites en-dessous du niveau pathogne afin que lanimal puisse dvelopper une certaine immunit.

Ces contraintes montrent toute limportance de la dure des traitements qui doivent pouvoir parfois tre maintenus pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois.

De trs importants progrs en chimiothrapie antiparasitaire ont t

accomplis depuis les annes 80 avec la mise au point de formulations galniques effet retard assurant des concentrations antiparasitaires efficaces dans lorganisme pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois, de manire limiter le nombre des traitements, voire les rduire un seul.

Ces formulations effet retard sont principalement cibles pour les

ruminants qui sont en contact permanent avec des parasites, surtout au


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pturage. Elles permettent dattendre que le parasite soit parvenu au stade larvaire ou adulte sensible lantiparasitaire. Etant donn la dure de ces traitements, la prise en compte du cot des thrapeutiques antiparasitaires est essentielle dans la mise en oeuvre dun traitement antiparasitaire, aussi bien chez les animaux de rente que de compagnie.

Les formulations effet retard exercent vritablement un effet prventif puisque lantiparasitaires est prsent avant le parasite. En revanche, la plupart des antiparasitaires destins aux carnivores et aux chevaux, prsents des fins prophylactiques, nexercent en ralit aucun effet prventif. Ils agissent pendant le temps de leur traverse de lintestin ou de lorganisme, cest--dire entre 8 et 48 heures. Les parasites prsents seront dtruits. Aussi, le rythme dadministration doit tre adapt en ralit au risque de contamination. Ainsi, lapplication systmatique dantiparasitaires tous les mois chez le chiot ou le chaton jusqu six mois est plus que contestable, en particulier chez les animaux qui vivent seuls dans un jardin, a fortiori en appartement.

Lapplication de ces traitements mdicaux doit saccompagner

imprativement de mesures hyginiques destines limiter le contact entre lhte et le parasite, aussi bien au pturage (rotation de pturages associs des traitements des herbages) que dans les btiments (dparasitage de lhabitat et des maisons).

Dans le cas des insecticides, les stratgies de lutte contre les maladies parasitaires associent de plus en plus des traitements thrapeutiques sur les animaux des traitements antiparasitaires de lenvironnement pour mieux contrler les diffrents stades de dveloppement des parasites et limiter la dispersion des oeufs et des larves (maisons, btiments dlevage, traitements des fumiers et des lisiers). Une approche similaire na pas t faite encore pour les antiparasitaires internes o lon se contente surtout de rotations de ptures.

Par ailleurs, pour limiter le dveloppement des rsistances, notamment lors

dutilisation trs rgulire chez les animaux de rente, il est conseill de diversifier rgulirement les molcules utilises en utilisant en alternance intervalles de temps de plusieurs mois ou dun ou deux ans diverses classes dantiparasitaires doues de mcanismes daction diffrents.

Aussi un bon antiparasitaire doit runir plusieurs qualits :

une efficacit importante, avec un spectre dactivit aussi large que possible et capable dagir la fois sur les diffrents stades de dveloppement du parasite, oeufs, larves, adultes ; mais en pratique, contrairement ce qui est souvent avanc commercialement, la plupart des antiparasitaires internes et externes, lexception des inhibiteurs de la synthse de la chitine, ne sont pas ovicides ; cela oblige mettre lcart les djections des carnivores domestiques sous risque de rinfestations ;

une bonne tolrance locale et gnrale avec un indice thrapeutique lev, vitant des prcautions particulires chez le patient (jene) ;

une facilit demploi, une seule administration si possible, obtenue par un effet retard important pour radiquer dfinitivement toutes les formes infestantes du parasite et pallier la faiblesse des dfenses immunitaires tout en limitant le nombre des traitements ;

une absence deffets nfastes pour lenvironnement ; un faible ou une absence de danger des rsidus pour le

consommateur, se traduisant par des temps dattente nuls ou aussi brefs que possible ;

un cot raisonnable.


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3.2. Formes pharmaceutiques Les antiparasitaires sont utiliss sous des formes pharmaceutiques

varies. Des recherches galniques trs originales ont t entreprises dans le cas des antiparasitaires pour mettre au point des formes galniques internes ou externes action retard (solutions pour on, systmes oraux libration programme). Il existe :

des prsentations orales :

- en mdecine individuelle : comprims, solutions, suspensions, sirops buvables, ptes orales, systmes oraux libration programme,

- en mdecine de groupe : aliments mdicamenteux prventifs ou curatifs, aliments supplments (additifs),

des prsentations injectables : solutions et suspensions, des prsentations usage externe cutane :

- action locale : solutions, pseudo-arosols (sprays), suspensions, crmes cutanes, solutions ou crmes auriculaires, shampooings, colliers antiparasitaires, plaquettes auriculaires, solutions pour on ou spot on effet de surface,

- action systmique : solutions pour on et spot on effet systmique.

des formulations destines au traitement des btiments et de lhabitat : solutions ou mulsions pour pulvrisation, spray, bombes arosols, sprays, fogger, fumignes, lanires (ruches).

Les formes orales effet retard, notamment des systmes oraux libration programme que lon dpose dans la panse des ruminants, permettent de maintenir des concentrations efficaces pendant plusieurs mois. Il en est de mme des colliers anti-puces et anti-tiques, des plaquettes auriculaires anti-mouches et anti-tiques et de certaines solutions pour on et spot on effet local ou systmique.

3.3. Associations dantiparasitaires

Les antiparasitaires sont gnralement utiliss seuls. Les associations

de plusieurs antiparasitaires ont surtout pour but dlargir le spectre dactivit lors dinfestations polyparasitaires ou lorsque la nature du parasitisme est inconnue.

3.4. Rglementation

Les antiparasitaires sont gnralement inscrits sur la liste II des

substances vnneuses et certains ne sont mme inscrits aucun tableau de toxicit.

Les antiparasitaires utiliss en thrapeutique chez les animaux de rente sont viss par le rglement LMR CE n470/2009 en tant que substances susceptibles de laisser des rsidus dangereux et soumis la fixation de limites maximales rsiduelles (LMR) pour apporter au consommateur toutes garanties dinnocuit.

Par drogation la lgislation sur la Pharmacie Vtrinaire, les antiparasitaires destins au traitement externe des animaux de compagnie sont en vente libre sans prescription vtrinaire et peuvent tre dtenus par des non ayant droits (grandes surfaces, jardineries, magasins spcialiss). Ce nest pas le cas des antiparasitaires internes.

Rsidus et temps dattente

Les antiparasitaires destins aux espces animales de production

doivent faire lobjet dune valuation toxicologique des rsidus et de la fixation de limites maximales rsiduelles (LMR). La mise en place de cette


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rglementation a conduit la disparition des antiparasitaires les plus anciens qui taient trs nombreux.

Ces LMR sont prsentes titre informatif propos de chaque classe

dantiparasitaires.

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Avez-vous retenu lessentiel ?

Parmi ces 5 propositions, laquelle ou lesquelles sont fausses ? 1. A PROPOS DE LA DFINITION ET DE LA CLASSIFICATION DES ANTIPARASITAIRES

A - Les vermifuges ne tuent pas les vers mais ne font que les faire fuir. B - Les antiparasitaires externes se superposent aux insecticides et acaricides. C - Les cestodicides sont dirigs contre les tnias. D - Les anthelminthiques regroupent les nmatodicides, les cestodicides et les trmatodicides. E - Les anthelminthiques recouvrent exclusivement les antiparasitaires internes.

2. A PROPOS DE LACTION BIOLOGIQUE DES ANTIPARASITAIRES

A - Les insecticides qui agissent sur le systme nerveux de linsecte tuent une grande diversit dinsectes.

B - Les insecticides qui agissent sur le systme nerveux sont le plus souvent adulticides. C.- Les insecticides sont habituellement en mme temps adulticides, larvicides et ovicides. D - Les insecticides actifs sur la cuticule des insectes sont adulticides. E.- Les indications des antiparasitaires sont souvent limites par des problmes daccs au parasite.

3. A PROPOS DU MCANISME DACTION DES ANTIPARASITAIRES

A - Les macrolides endectocides interfrent avec les canaux chlorures. B - Les pyrthrinodes sont des agonistes du GABA. C - Les insecticides organo-phosphors sont des inhibiteurs de lactylcholine. D - Lamitraz est un agoniste de loctopamine. E - Limidaclopride est un agoniste de la nicotine.

4. A PROPOS DU MCANISME DACTION DES ANTIPARASITAIRES INTERNES

A - Les benzimidazoles interfrent avec la fonction microtubulaire du parasite. B - Le lvamisole et les ttrahydropyrimidines sont des cholinomimtiques. C - Le nitroscanate est un dcoupleur de la phosphorylation oxydative mitochondriale. D - Le nitroxinil bloque la fumarate rductase. E - Le praziquantel agit sur le mtabolisme nergtique du parasite.

5. A PROPOS DE LEMPLOI THRAPEUTIQUE DES ANTIPARASITAIRES

A - Le principal progrs des spcialits antiparasitaires rcentes rside dans des formes galniques effet retard.

B - Leffet retard de certaines formes permet dagir sur les stades adultes au fur et mesure de leur apparition.

C - Leffet retard de certaines formes permet souvent une seule application de lantiparasitaire. D - Le but des systmes oraux libration programme est de maintenir le taux dinfestation un

niveau non pathogne tout en permettant linstallation dune immunit naturelle. E - Leffet retard des formes galniques existantes ne permet jamais dagir plus de trois semaines.

6. A PROPOS DES EFFETS INDSIRABLES OU DE LA TOXICIT DES ANTIPARASITAIRES

A - Les antiparasitaires externes prsentent habituellement une scurit importante. B - Les antiparasitaires externes sont en vente libre sans ordonnance. C - Les antiparasitaires constituent les mdicaments le plus souvent lorigine daccidents

iatrognes. D - Les rgulateurs de croissance des insectes sont parmi les antiparasitaires externes les plus srs. E - Les rsidus dantiparasitaires dans les denres alimentaires sont souvent considrs comme

dangereux pour le consommateur.

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Pour en savoir plus :

OUVRAGES gnraux

CAMPBELL W.C. Chemotherapy of parasitic disease. Plenum Press, New-York, 1986.

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INSECTICIDES ET ACARICIDES

2

ORGANO-PHOSPHORS ET CARBAMATES ANTI-CHOLINESTRASIQUES

Introduction 1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure 1.2. Proprits physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocintique 2.2. Activit antiparasitaire 2.3. Effets indsirables ou toxiques 2.4. Rsidus et temps dattente 3. THRAPEUTIQUE 3.1. Indications 3.2. Formes pharmaceutiques On dsigne sous le nom dorgano-phosphors et de carbamates

anticholinestrasiques un ensemble de composs organiques artificiels :

fondamentalement esters ou amides des acides phosphoriques et de lacide carbamique,

O P

O RO RO R3

1

2

dous de proprits anticholinestrasiques lorigine de

puissantes proprits antiparasitaires, surtout insecticides et acaricides,

possdant une toxicit aigu non ngligeable pour un certain nombre de composs.

Importance

Les organo-phosphors constituent lun des principaux groupes

dinsecticides et lun des plus nombreux en mdecine vtrinaire. Cest par ailleurs le groupe le plus important dantiparasitaires phytosanitaires et pour la dsinfestation des locaux dlevage. Lintrt du groupe tient la fois son activit puissante, sa faible rmanence dans lenvironnement et au cot modr des molcules.

Organo-phosphors et carbamates anticholinestrasiques

16

En mdecine vtrinaire, ces insecticides sont de plus en plus remplacs par des composs plus rcents, les avermectines, les pyrthrinodes, le fipronil et limidaclopride notamment.

Historique

Les organo-phosphors sont issus de la recherche de gaz de combat puissants

dans les annes 1935 (sarun, soman, tabun) et ont fait suite aux insecticides organo-chlors partir des annes 60.

1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure et classification 1.1.1. Structure gnrale

Les organo-phosphors sont fondamentalement des esters ou des

amides drivs des acides du phosphore pentavalent. Ce sont toutes des molcules de faible poids molculaire, ce qui leur permet de se fixer sur le site estrasique des cholinestrases. On a lhabitude de distinguer (cf. figures 2-1 et 2) :

1) des drivs non soufrs, acide phosphorique (ou

orthophosphorique), acide pyrophosphorique et acide phosphonique ;

2) des drivs soufrs, acide thiophosphorique, acide thionophosphorique et acide thionothiophosphorique.

Les carbamates sont des esters de lacide carbamique (cf. figure 2-2).

(S)

organo-phosphors

R O C NH

O

CH3

carbamates

O P

O RO RO R3

1

2

Figure 2-1 : Structure gnrale des organo-phosphors et des carbamates.

1.1.2 Classification

orthophosphates

phosphonates

phosphoramides

O P

O R

O R

O R

R

O P

O R

O R

dichlorvosttrachlorvinphos(chlorfenvinphos)

mtrifonate (ou trichlorfon)

O P

O R

O R

NH R

(crufomate)

Drivs NON SOUFRES

Ces deux catgories de substances comptent un nombre trs lev de

reprsentants dvelopps en thrapeutique. Les plus importants pour la


17

mdecine vtrinaire sont le dichlorvos, le mtrifonate (ou trichlorfon), le dimpylate (diazinon), le coumaphos et le malathion (cf. figure 2-2).

thiophosphates

thionothiophosphates

thionophosphonates

thionothiophosphonates

S P

S R

O R

R

O P

S R

O R

dimpylate (diazinon)fenthioncoumaphosphoximechlorpyriphoscythioatefnitrothion

malathionphosmet

Drivs SOUFRES

R

S P

S R

O R

O R

S P

O R

O R

O R

Figure 2-2 : Principaux organo-phosphors utiliss en mdecine vtrinaire.

Parmi les carbamates, les plus utiliss en thrapeutique vtrinaire

sont le carbaryl, le mthomyl, le propoxur et le bendiocarb.

O C NH

CH3

O

Figure 2-3 : Structure chimique du carbaryl A ct de ces composs utiliss en thrapeutique vtrinaire, ce

groupe compte un nombre considrable de molcules utilises comme insecticides phytosanitaires.

1.2. Principales proprits physiques et chimiques

Les organo-phosphors et les carbamates prsentent trois proprits

physiques ou chimiques essentielles retenir en raison de leurs consquences pharmacocintiques et toxicologiques :

- leur liposolubilit, - leur volatilit, - leur instabilit chimique.

Liposolubilit

Les organo-phosphors et les carbamates sont trs liposolubles. Ceci

permet la prparation de solutions dans des solvants organiques ou huileux. Cest pourquoi ils franchissent facilement les barrires biologiques et prsentent une affinit leve pour les tissus ou les scrtions riches en lipides tels que le systme nerveux, le foie, le tissu adipeux ou le lait.

Volatilit

Par ailleurs, ce sont des substances assez volatiles, do leur danger

par inhalation ; cette volatilit contribue leur forte dispersion dans lenvironnement.

Instabilit chimique

Comme tous les esters, ils sont trs sensibles aux hydrolyses et donc instables. Il sont particulirement sensibles aux attaques nuclophiles et donc aux hydrolyses en milieu alcalin et aux hydrolyses enzymatiques.

Toutefois, il y a une nette diffrence de stabilit entre :


18

- les composs non soufrs dans lesquels la polarisation de la liaison P-O renforce le caractre lectrophile de latome de phosphore et facilite les attaques nuclophiles ; ce sont de ce fait les composs les plus instables et donc peu rmanents ;

- les composs soufrs, thionophosphates et thionothiophosphates, dans

lesquels la faible polarisation de la liaison P-S limite ce caractre lectrophile de latome de phosphore et rduit considrablement les attaques nuclophiles ; ces composs sont pour cette raison assez stables aussi bien dans le milieu extrieur que dans les organismes vivants ; cest pourquoi ils sont plutt rservs des usages phyto-pharmaceutiques.

consquences pharmacocintiques + affinit SNC, foie, lipides

consquences pharmacodynamiques + action sur le SNC

consquences toxiques + neurotoxicit

INSTABILIT (HYDROLYSE)

OXYDATION des thionophosphates

CARACTRE LIPOPHILEconsquences pharmacologiques + dgradation rapide + pas d'accumulation + brivet d'action

consquences pharmacodynamiques + faible toxicit mammifres + pas d'accumulation dans ! ! environnement


consquences pharmacologiques + activation mtabolique

consquences toxiques + toxification mtabolique

O P(S)

O R 1

3

2

O R

O R

VOLATILIT

consquences pharmacocintiques + rsorption pulmonaire

consquences toxiques + diffusion dans environnement

Figure 2-4 : Consquences pratiques de la ractivit chimique des organo-phosphors et carbamates.


Leur devenir dans lorganisme est gouvern par leur liposolubilit,

leur volatilit, leur caractre neutre et leur instabilit lhydrolyse (cf. figure 2-5).

Rsorption

Les organo-phosphors et les carbamates grce leur liposolubilit,

sont susceptibles dtre rsorbs par toutes les voies, aussi bien par voie orale que par voie transcutane ou pulmonaire, dautant plus quils sont volatils. Toutr dpend de leur formulation galnique.

Ceci permet leur utilisation systmique dans des formes galniques

orales ou transdermiques (solutions spot on ou pour on) dans des excipients particuliers pour faciliter leur pntration.

Distribution

Une fois dans la circulation sanguine, ils se distribuent de manire

assez homogne dans lorganisme, mais en priorit vers les tissus vasculariss et riches en lipides pour lesquels ils prsentent une affinit ; cest le cas notamment du systme nerveux central, do leur mcanisme daction et leur toxicit, ainsi que du foie.


19

SYSTEMENERVEUX

RESORPTION DISTRIBUTION et BIOTRANSFORMATIONS

ELIMINATION

OraleTUBE DIGESTIF

fces

urine

SANG

organes- cibles

organes destockage

libre

foie(80 %)

reinslietissu

adipeuxfoie, SNC.

laitmamelle

Transcutane

Figure 2-5 : Reprsentation schmatique du devenir des organo-phosphors et carbamates dans lorganisme.

Bio-

transformations

Les organo-phosphors et les carbamates subissent des biotransformations intenses dans de nombreux tissus, essentiellement dans le foie, mais aussi dans le tube digestif, le sang et le systme nerveux central. Il sagit surtout dhydrolyses enzymatiques sous leffet des estrases plasmatiques et les pseudocholinestrases. Ces hydrolyses surviennent galement dans la panse des ruminants, ce qui concourt la moindre toxicit de ces substances dans ces espces animales.

Elles peuvent subir galement dautres ractions, notamment des

oxydations et des isomrisations. Les oxydations des thionophosphates correspondent un processus de bioactivation mtabolique en confrant latome de phosphore un caractre lectrophile suffisant pour le rendre ractionnel vis--vis des cholinestrases ; par dsulfuration oxydative, ils sont convertis et activs en phosphates. Ils peuvent galement subir une oxydation mnage en sulfoxydes et sulfones. Par isomrisation, les thionophosphates sont convertis en thiophosphates.

limination

Ils sliminent de lorganisme assez rapidement, principalement par

voie urinaire, en majeure partie sous forme de mtabolites, 90 % dans les 48 h suivant leur administration. Llimination des organo-phosphors soufrs (thionophosphates) est un peu plus lente du fait de leur liposolubilit et leur stabilit suprieures. Ils sliminent galement par le lait, mais assez rapidement.

Au total, llimination des organo-phosphors et des carbamates est

la fois brve et rapide du fait de lhydrolyse subie par ces molcules.

2.2. Activit antiparasitaire 2.2.1. Mcanisme daction

Les organo-phosphors et les carbamates sont des substances

anticholinestrasiques. Ils inhibent de nombreuses estrases, notamment :

- lactylcholinestrase, lenzyme charge de la dgradation de lactylcholine libre aux synapses du systme nerveux parasympathique,

- les pseudocholinestrases localises dans les hmaties chez les bovins, dans le plasma chez le cheval et le chien, ainsi que dans le foie,


20

- les carboxyestrases (ou aliestrases). Il en rsulte chez le parasite principalement laccumulation de

lactylcholine qui nest pas dgrade et qui exerce alors ses propres effets toxiques, do laction antiparasitaire ou insecticide.

Au plan molculaire, cette inhibition de lactylcholinestrase tient une

certaine analogie structurale entre lactylcholine et les organo-phosphors ou les carbamates. Ces composs se fixent tout comme lactylcholine sur le site anionique de lactylcholinestrase et leur liaison ester se trouve en face du site estrasique de lenzyme qui peut alors exercer son action lytique (cf. figure 2-6).

En ralit, laffinit des organo-phosphors et des carbamates pour les

cholinestrases est trs variable selon les molcules, ce qui explique les diffrences considrables dactivit et de toxicit. Lattaque nuclophile de lazote porte par une molcule dhistidine du site estrasique de lenzyme suppose une ractivit chimique suffisante de latome de phosphore de lorgano-phosphor, plus prcisment un caractre lectrophile suffisant. Cest pourquoi les thionophosphates, insuffisamment ractionnels, doivent au pralable subir une activation mtabolique.

Il sensuit ltablissement dune liaison covalente entre lorgano-

phosphor et lenzyme qui se trouve quasi-dfinitivement phosphoryle et donc indisponible pour lhydrolyse des molcules dactylcholine scrtes. Cette liaison est moins forte dans le cas des carbamates, do une certaine rversibilit de laction.

Ils pntrent facilement dans linsecte aussi bien par ingestion quau

travers de la cuticule ou par inhalation. Ce sont donc des insecticides aussi bien par ingestion, par contact que par inhalation.

Des diffrences structurales entre les actylcholinestrases des

parasites et des mammifres expliquent la trs forte affinit des organo-phosphors et des carbamates pour lactylcholinestrase des parasites ; associ au dfaut gntique des insectes en estrases, cela explique la trs grande sensibilit des insectes ces substances par rapport aux mammifres. On peut ainsi administrer sans risque pour lanimal par voie gnrale (orale) certains composs dans des formes galniques libration retarde pour une action systmique dirige vers les insectes piqueurs qui se nourrissent de sang (puces, tiques).

Le dveloppement du systme nerveux des insectes suprieur chez

ladulte celui des larves explique laction adulticide 2,5 fois plus prononce que laction larvicide. Du fait de ce mcanisme daction sur le systme nerveux des parasites, les organo-phosphors et les carbamates nont bien sr aucune action ovicide.

Chez linsecte adulte, les organo-phosphors et les carbamates

produisent selon la dose un rflexe de fuite, un effet knock-down ou un effet ltal (effet kill).


21

O srine

site anioniquede fixation

siteestrasique

. .+

NH C3

CH 3H C3

CH2 CH2 O C

OCH 3

O srine


siteestrasique

. .

OO RO P

R O R

CH N OHH C3

O srine


siteestrasique

. .

OO RR O

O RN+ P

hydrolyse de l'actylcholine par l'actylcholinestrase

phosphorylation de l'enzyme

ractivation de l'actylcholinestrase par la pralidoxime

Figure 2-6 : Pathognie de lintoxication aigu par les organo-phosphors et les

carbamates et base molculaire du traitement spcifique.

2.2.2. Spectre daction antiparasitaire

Les organo-phosphors et les carbamates anticholinestrasiques possdent un spectre dactivit large sur tous les parasites ayant pour neuromdiateur lactylcholine, cest--dire les insectes (mouches, puces, poux, larves dHypoderma bovis), les acariens (tiques, gales) et un certain nombre de nmatodes. Mais ils ne sont plus employs dans cette dernire indication.

Mais du fait dune certaine action sur les cholinestrases des

mammifres et des oiseaux, leur emploi est surtout orient sur les parasites externes, insectes et acariens.

2.3. Effets indsirables ou toxiques 2.3.1. Toxicit aigu

La toxicit aigu des organo-phosphors et des carbamates varie beaucoup selon les molcules mais est globalement assez leve. Ils sont parmi les antiparasitaires externes lorigine des accidents de toxicit les plus nombreux et les plus graves.

Il sagit dune neurotoxicit galement en rapport avec leurs

proprits anticholinestrasiques, toxicit qui se traduit par des signes dintoxication par lactylcholine, signes muscariniques (hyperscrtion


22

digestive et bronchique), signes nicotiniques (tremblements musculaires), signes centraux (convulsions).

Cette toxicit concerne les substances dont lindice thrapeutique est

le plus faible et est conscutive en rgle gnrale un mauvais usage (msusage) , souvent un surdosage : applications de bombes arosols ou de prparations spot on en excs, application de solutions trop tendues et intoxication par lchage, erreurs de dilution de solutions usage externe, pntration massive lors de plaies tendues dorigine parasitaire (staphylodmodcie), administration des chats de prsentations rserves au chien, dtournement demploi de prparations usage phytosanitaire.

Les antidotes spcifiques sont latropine ou le glycopyrrolate.

Latropine doit tre administre de prfrence par voie sous-cutane ou intramusculaire la demande, cest--dire jusqu disparition des signes dhyperscrtion, avec des doses comprises entre 0,2 et 0,5 mg/kg, soit 10 fois suprieures aux doses pranesthsiques. La ractivation des cholinestrases laide de pralidoxime (Contrathion) est en pratique peu utile, peu pratique chez lanimal et impossible dans les grandes espces en raison de son cot prohibitif.

2.3.2. Toxicit retarde Les organo-phosphors et les carbamates sont susceptibles de produire

certains effets toxiques diffrs, tardifs, qui surviennent plusieurs jours, voire plusieurs semaines aprs ladministration de lorgano-phosphor.

Hypersensibilit

La toxicit la plus connue, bien quexceptionnelle, concerne le traitement de

lhypodermose bovine ; lors dinfestation importante, des ractions dhypersensibilit peuvent rsulter de la lyse massive des parasites. A la suite du traitement danimaux fortement infests, surviennent parfois avec une frquence trs faible (un accident pour 10 000 traitements) des paralysies qui sont lies la mort des larves dhypoderme dans le canal rachidien ; il sensuit des phnomnes inflammatoires et des compressions de la moelle pinire lorigine de lsions dgnratives irrversibles et de paralysies dfinitives.

Ces ractions nont rien voir avec les organo-phosphors ou les carbamates

mais rsultent des proprits antigniques de certains constituants des parasites. On les observe dailleurs avec lemploi dautres antiparasitaires tels que les ivermectines.

Ces ractions sont parfois limites des hyperscrtions localises

(larmoiement, jetage) mais peuvent dans certains cas se traduire par des signes pulmonaires importants (toux, dyspne) ou digestifs (diarrhe). Certains cas sont mortels. Le traitement est celui des hypersensibilits immdiates avec surtout lemploi de corticodes action immdiate.

Dermites de

contact

Les colliers antiparasitaires base dorgano-phosphors (dichlorvos, diazinon) et de carbamates provoquent parfois des ractions dhypersensibilit retarde, notamment des dermites de contact qui se traduisent par des dpilations circonscrites. Lorgano-phosphor est parfois en cause ; le support inerte du collier base de matires plastiques est en ralit davantage incrimin.

2.4. Rsidus et temps dattente

Des LMR ont t fixes pour le diazinon chez les bovins, les ovins, les

caprins et les porcins pour la viande, les abats et le lait, ainsi que pour le phoxime et le coumaphos (cf. tableau 2-1).

Aucune LMR nest requise pour lazamthiphos chez les salmonids. Les temps dattente sont en rgle gnrale brefs pour les formes

pharmaceutiques daction immdiate (solutions externes) avec des temps dattente mme souvent nuls pour le lait. En revanche, ils sont assez longs pour les prsentations action retard comme les solutions spot on ou pour on du traitement du varron ; ils sont souvent de 3 semaines pour la viande et les abats.


23

PRINCIPE ACTIF

ESPCES MUSCLE FOIE REIN GRAISSE LAIT OEUFS

diazinon

bovins, ovins et caprins

porcins

20 20

20 20

20 20

700 700

20

phoxime

ovins

porcins poulet

50 20 25

20 50

50 20 30

400 700 550

60

coumaphos

abeille

100

Tableau 2-1 : Limites maximales rsiduelles (LMR) des organo-phosphors et carbamates commercialiss en mdecine vtrinaire (exprimes en g/kg ou ppb).

La plupart de ces substances sont inscrites aux tableaux des

substances vnneuses en liste I ou II.

3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications

Les organo-phosphors et les carbamates sont principalement

employs en thrapeutique vtrinaire pour la prvention et le traitement des parasitoses externes : entomoses (puces, poux, larves dHypoderma, oestres du mouton, mouches) et acarioses (tiques, gales).

INSECTES

ACARIENS

Mouches Puces Poux Tiques Gales

+++

+++

+++ +++ ++

Figure 2-7 : Indications parasitaires externes des organo-phosphors et carbamates. Chez les bovins, leur principale indication a longtemps t la

prvention de lhypodermose bovine ou varron (mtrifonate). Le traitement nest autoris quentre le 15 septembre et le 15 novembre en raison du cycle du parasite, la date limite tant fixe avant larrive des larves dans le canal rachidien. Mais, ils sont aujourdhui supplants par les macrolides endectocides.

Lefficacit des organo-phosphors est moyenne dans le traitement des gales

par rapport dautres molcules. Par ailleurs le dichlorvos a t utilis par voie orale sous des formes

galniques libration lente (granuls sur support de polymres imprgns de dichlorvos) dans le traitement ou la prvention de nmatodoses ou dentomoses larvaires digestives :

- Ascaris (porc), oxyures (cheval), - trichures (chien), - larves de gastrophiles (entomose larvaire) (cheval).

Etant donn le faible indice thrapeutique dun certain nombre

dorgano-phosphors, ces substances ne doivent pas tre associes dautres antiparasitaires ou aux agents anesthsiques et aux tranquillisants (pr-anesthsiques). Par mesure de prcaution, on recommande classiquement de retirer plusieurs jours avant une intervention chirurgicale les colliers antiparasitaires base dorgano-phosphors ou de carbamates ports par les carnivores.


24

3.2. Formes pharmaceutiques Les organo-phosphors et les carbamates existent dans des spcialits

pharmaceutiques aujourdhui en nombre rduit Ils ont t supplants par des classes dinsecticides externes plus modernes et par les macrolides endectocides (cf. tableaux 2-2 et 2-3). Il existe :

des formes destines au traitement des parasitoses externes par

application externe sur les animaux, notamment des solutions usage externe, des colliers antiparasitaires, des solutions pour on et spot on effet systmique,

des formes destines au traitement des maisons et des btiments : poudres hydrodispersibles,

Le seul carbamate encore commercialis en France en mdecine

vtrinaire est le propoxur (cf. tableau 2-3).

DNOMINATION COMMUNE

NOM DPOS VTRINAIRE

FORMES PHARMACEUTIQUES

dimpylate (diazinon) phoxim ttrachlorvinphos

Dimpygal Sbacil 7,5 % pour-on Sbacil 50 % solution Byemite Perlicat, Ttratic

solution externe solution pour on solution externe poudre mouillable* collier insecticide

Tableau 2-2 : Principaux organo-phosphors et carbamates commercialiss (* Formes galniques destines au traitement des locaux ou de lhabitat).

DNOMINATION COMMUNE

NOM DPOS VTRINAIRE


propoxur

Catmack

spray externe

Tableau 2-3 : Principaux carbamates commercialiss. Les prsentations galniques traditionnelles (poudres, solutions

externes, shampooings) prsentent deux inconvnients par rapport des antiparasitaires externes plus modernes :

une action brve principalement lie la sensibilit

lhydrolyse de ces composs, ce qui oblige des radministrations frquentes, voire quotidiennes pendant plusieurs jours de suite,

une inactivation immdiate des colliers antiparasitaires au contact de leau.

En revanche, les prsentations traditionnelles ont un cot trs modr.


25

Rsum

PRINCIPAUX DRIVS

- diazinon, fenthion - carbaryl, propoxur

PRINCIPAUX CARACTRES STRUCTURAUX ET PHYSICO-CHIMIQUES

- esters ou amides des acides orthophosphoriques - liposolubilit, volatilit, - caractre neutre, sensibilit l'hydrolyse

PHARMACOCINTIQUE

Rsorption Distribution limination

- toutes voies : excellente

- affinit SNC, foie, tissu adipeux, lait

- biliaire, rnale

ACTIVIT ANTIPARASITAIRE

- action anticholinestrasique - spectre large : adulticide et larvicide insectes : puces, poux, larves d'Hypoderma (varron) acariens : gales, tiques

PRINCIPALES INDICATIONS

- entomoses : puces, poux, larves d'Hypoderma - acarioses : gales, tiques - nmatodoses : ascaridiose, oxyurose

TOXICIT - surdosage, erreurs de dilution - troubles nerveux : signes muscariniques, nicotiniques et centraux

Antidote : atropine, glycopyrrolate (10 fois doses pranesthsiques)


Parmi ces 5 propositions, laquelle ou lesquelles sont fausses ?

1. A PROPOS DE LORIGINE ET DE LA STRUCTURE DES ORGANO-PHOSPHORS ET CARBAMATES

A - Les organo-phosphors sont fondamentalement des esters ou des amides de lacide orthophosphorique ou de leurs drivs soufrs.

B - Les carbamates sont des esters de lacide carbonique. C - Les organo-phosphors et les carbamates sont des composs naturels. D - Les organo-phosphors sont toujours des molcules de faible poids molculaire. E - Les carbamates sont des composs basiques.


26

2. A PROPOS DEs REPRSENTANTS DES ORGANO-PHOSPHORS ET CARBAMATES A - Le dichlorvos est un organo-phosphor. B - Le groupe des organo-phosphors est moins important que celui des carbamates. C.- Les organo-phosphors comptent des drivs soufrs. D - Les organo-phosphors sont employs aussi bien dans des formes galniques effet immdiat que

dans des formes effet retard. E.- Le carbaryl est un carbamate insecticide.

3. A PROPOS DES PROPRITS CHIMIQUES DES ORGANO-PHOSPHORS ET CARBAMATES A - Les organo-phosphors sont des composs liposolubles et neutres. B - Les organo-phosphors et les carbamates sont sensibles lhydrolyse. C - Les drivs soufrs des organo-phosphors (thionophosphates) sont plus instables lhydrolyse. D - Les organo-phosphors et les carbamates sont des composs volatils. E - Les organo-phosphors et les carbamates servent directement la prparation de solutions aqueuses.

4. A PROPOS DE LA PHARMACOCINTIQUE DES ORGANO-PHOSPHORS ET CARBAMATES A - Les organo-phosphors et les carbamates sont rsorbs par voie transcutane. B - Les organo-phosphors et les carbamates ont une affinit pour le systme nerveux des mammifres. C - Les organo-phosphors et les carbamates sont principalement dgrads par hydrolyse. D - Certains organo-phosphors soufrs doivent tre activs par oxydation. E - Les organo-phosphors et les carbamates saccumulent dans lorganisme (tissu adipeux).

5. A PROPOS DU MCANISME DACTION DES ORGANO-PHOSPHORS ET CARBAMATES A - Les organo-phosphors et les carbamates miment les effets de lactylcholine sur les rcepteurs cholinergiques. B - Les organo-phosphors retardent la dgradation de lactylcholine des insectes. C - Les organo-phosphors tablissent avec les cholinestrases une liaison covalente plus forte que les

carbamates. D - Le dfaut destrases des insectes et laffinit suprieure des organo-phosphors pour les

cholinestrases des insectes permettent un usage comme insecticide avec une scurit suffisante pour les mammifres.

E - Les organo-phosphors sont des insecticides par ingestion, par contact et par inhalation.

6. A PROPOS DE LACTION DES ORGANO-PHOSPHORS ET CARBAMATES A - Les organo-phosphors et les carbamates sont la fois insecticides, acaricides et nmatodicides. B - Les organo-phosphors et les carbamates sont inactifs sur les cestodes et .les trmatodes en raison de

labsence de systme nerveux mdiation cholinergique. C - Les organo-phosphors et les carbamates ne peuvent pas tre employs comme insecticides

systmiques. D - Les organo-phosphors et carbamates sont surtout adulticides, moyennement larvicides et non

ovicides. E - Les organo-phosphors et les carbamates sont des insecticides daction rapide et immdiate.

7. A PROPOS DE LEMPLOI THRAPEUTIQUE DES ORGANO-PHOSPHORS ET CARBAMATES A - Les organo-phosphors et les carbamates sont trs efficaces contre les larves dhypoderme (varron). B - Certains organo-phosphors sont prsents sous forme de solutions pour on avec un effet systmique. C - Certains organo-phosphors sont utilisables par voie orale contre les nmatodes digestifs. D - Les organo-phosphors permettent de traiter simultanment les puces et les vers ronds habituels du

chien. E - Les organo-phosphors et les carbamates sont efficaces dans le traitement de la gale du chien.

8. A PROPOS DES EFFETS INDSIRABLES ET TOXIQUES DES ORGANO-PHOSPHORS ET CARBAMATES

A - Les organo-phosphors et les carbamates prsentent une toxicit trs variable selon les molcules. B - La toxicit aigu des organo-phosphors est globalement nettement suprieure celle des macrolides

endectocides et des pyrthrinodes. C - Les signes de lintoxication sont en rapport avec un excs dactylcholine chez lanimal. D - Les accidents mortels parfois observs chez les bovins lors du traitement du varron sont dus des

ractions anaphylactique lies la libration de toxines dans lorganisme ou une obstruction du canal rachidien par des larves mortes.

E - Latropine et le glycopyrrolate sont les antidotes spcifiques de lintoxication par les organo-phosphors ou les carbamates.

3

PYRTHRINES ET

PYRTHRINOIDES

Introduction 1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure 1.2. Proprits physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocintique 2.2. Activit antiparasitaire 2.3. Effets indsirables ou toxiques 2.4. Rsidus et temps dattente 3. THRAPEUTIQUE 3.1. Indications 3.2. Formes pharmaceutiques

On dsigne sous le nom de pyrthrinodes un ensemble de composs

organiques artificiels :

fondamentalement drivs de lacide chrysanthmique, esters comprenant un noyau cyclopropane,

dous de proprits insecticides notamment sur les mouches, les puces et les poux,

possdant une toxicit aigu normalement rduite et une absence de rmanence dans le milieu extrieur.

Importance

Les pyrthrinodes constituent un groupe majeur dinsecticides

dvelopp partir des annes 1970. Leur intrt tient leur faible toxicit pour les mammifres et leur absence de rmanence dans lenvironnement.

Ils reprsentent en chiffre daffaires le tiers des antiparasitaires

externes utiliss chez les animaux de rente.

1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure et classification

Les pyrthrinodes sont des composs artificiels conus partir de

modles naturels prsents dans le pyrthre, une varit de chrysanthme, longtemps autrefois utilise sous forme de poudre (poudre de pyrthre). Cette plante renferme en effet plusieurs esters de lacide chrysanthmique, les pyrthrines, dont la plus puissante est la pyrthrine I ; les proprits insecticides de ces composs naturels sont en ralit faibles en raison de linstabilit des molcules loxydation (lumire) et lhydrolyse.

Les pyrthrinodes sont fondamentalement des esters drivs du

noyau cyclopropane (cf. figure 3-1).

Pyrthrines et pyrthrinodes

28

On distingue classiquement deux types de pyrthrinodes en fonction de lalcool estrifiant :

1) les pyrthrinodes de type I, les plus nombreux, non cyans,

qui comprennent eux-mmes : + les pyrthrinodes de premire gnration, porteurs

dune chane alkyle insature : allthrine, bioallthrine et ttramthrine ;

+ les pyrthrinodes de seconde gnration halogns avec des substituants aromatiques plus stables, notamment un groupe phnoxybenzyle : permthrine, phnothrine, deltamthrine ;

2) les pyrthrinodes de type II, cyans, souvent caractriss par

un noyau cyanophnoxybenzyle, qui comprennent + les pyrthrinodes de troisime gnration :

cypermthrine, cyfluthrine et cyhalothrine (cf. figure 3-1) ;

HH

C CH

NH

O

OC

O

CCl

ClC

Figure 3-1 : Structure gnrale des pyrthrinodes (troisime gnration).

+ des analogues des pyrthrinodes avec disparition du noyau cyclopropane et des chanes alkyles insatures mais qui conservent la conformation strospatiale des pyrthrinodes (cycles potentiels) et qui sont habituellement cyans : fenvalrate, fluvalinate, flucythrinate, bromopylate.

Les pyrthrinodes de premire gnration et un moindre degr

ceux de seconde gnration prsentent plusieurs carbones asymtriques lorigine de lexistence de nombreux isomres. Les plus efficaces sont ceux qui prsentent les caractristiques chirales des molcules naturelles. Les produits commercialiss sont en ralit des mlanges disomres. Ainsi lallthrine est un mlange de 8 isomres et la bio-allthrine, plus puissante, un mlange de seulement deux isomres de lallthrine.

1.2. Principales proprits physiques et chimiques

Les pyrthrinodes prsentent trois proprits physiques ou

chimiques essentielles retenir en raison de leurs consquences pharmacocintiques et pathogniques :

- leur liposolubilit, - leur absence de volatilit, - leur instabilit chimique loxydation et lhydrolyse.

Liposolubilit Les pyrthrinodes sont trs liposolubles, ce qui permet la

prparation de solutions dans des solvants organiques ; ceci explique leur affinit leve pour les tissus riches en lipides (systme nerveux, foie, tissu adipeux).

Absence de

volatilit A linverse des organo-phosphors et des carbamates, ce sont des

substances trs peu volatiles, ce qui limite les modes de pntration dans linsecte par contact ou par ingestion.

Instabilit La prsence de nombreuses doubles liaisons et dun cycle


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chimique cyclopropane trs tendu rend ces molcules sensibles loxydation, mais des degrs variables selon les gnrations. Les pyrthrinodes de premire gnration sont trs instables la lumire, ce qui interdit leur emploi phytosanitaire, limite leurs emplois thrapeutiques et oblige les conserver dans des flacons colors. Les pyrthrinodes de seconde et troisime gnration sont plus photostables. Celles de quatrime gnration sont parfaitement photostables.

Par ailleurs, leur fonction ester les rend sensibles aux hydrolyses. Les

isomres trans sont plus sensibles lhydrolyse que les isomres cis. Cette instabilit explique leur dgradation rapide dans

lenvironnement (biodgradabilit), ce qui constitue un atout important.

consquences pharmacocintiques + affinit SNC, foie, lipides

consquences pharmacodynamiques + action sur le SNC


INSTABILITCARACTRE LIPOPHILEconsquences pharmacocintiques + dgradation rapide !!!!!!!!!+ limination rapide

consquences pharmacodynamiques + brivet d'action

consquences toxiques + faible toxicit mammifres + pas d'accumulation dans l'environnement

consquences galniques + ajout d'un inhibiteur du cyt. P 450 (pipronylbutoxyde)

ABSENCE DE VOLATILIT

consquences pharmacodynamiques + insecticides de contact ou d'ingestion

CC

H H

O

O RC

Cl

Cl H

Figure 3-2 : Consquences pratiques de la ractivit chimique des pyrthrinodes.


Leur devenir dans lorganisme est gouvern par leur liposolubilit,

leur absence de volatilit, leur caractre neutre et leur instabilit loxydation et lhydrolyse (figure 3-3).

Rsorption

Les pyrthrinodes grce leur liposolubilit sont rsorbs par toutes

les voies, mais ils sont dtruits dans le tube digestif des mammifres. Ceci permet leur utilisation systmique dans des formes galniques

transdermiques (solutions spot-on ou pour-on).

Distribution

Leur distribution dans lorganisme est assez homogne, mais sopre en priorit vers les tissus vasculariss et riches en lipides, le systme nerveux central.

Bio-

transformations

Les pyrthrinodes subissent des biotransformations rapides et intenses, essentiellement dans le plasma sanguin (estrases plasmatiques) et dans le foie (oxydations microsomales). Ces biotransformations chez les mammifres limitent leur puissance daction


30

et expliquent leur brivet daction et leur moindre toxicit chez les mammifres.

En revanche, ces biotransformations beaucoup plus rduites chez le

poisson et linsecte expliquent leur trs forte toxicit pour ces espces et leurs usages comme insecticides.

SYSTEMENERVEUX

RESORPTION DISTRIBUTION et BIOTRANSFORMATIONS

ELIMINATION

OraleTUBE DIGESTIF

fces

urine

SANG

organes- cibles

organes destockage

libre

foie

reinslieTissu

adipeux.

laitmamelle

Transcutane

Figure 3-3 : Reprsentation schmatique du devenir des pyrthrinodes dans

lorganisme.

Pour limiter ces oxydations chez linsecte, on incorpore dans un certain nombre de prparations un inhibiteur du cytochrome P450, le pipronylbutoxyde pour potentialiser laction insecticide.

limination

Ils sliminent de lorganisme rapidement en majeure partie sous

forme de mtabolites. Leur dgradation rapide dans lorganisme explique leur quasi-absence de passage dans le lait des vaches laitires.

2.2. Activit antiparasitaire 2.2.1. Mcanisme daction

Les pyrthrinodes agissent sur les membranes des cellules nerveuses

des insectes en affectant la fermeture des canaux sodiques voltage-dpendants, ce qui entrane selon les cas une hyperactivit membranaire avec salves rptitives (pyrthrinodes de type I) ou une dpolarisation prolonge (pyrthrinodes de type II).

Les pyrthrinodes de type I provoquent chez linsecte une

hyperexcitabilit et des convulsions, celles de type II une ataxie et de lincoordination.

Chez linsecte adulte, les pyrthrinodes produisent selon la dose un rflexe de fuite, un effet knock-down (effet KD) ou un effet ltal (effet kill). Cet effet ltal est particulirement rapide et prononc, survenant en moins dune deux minutes dexposition. Ceci confre aux pyrthrinodes un avantage dans la lutte contre les puces dans la prvention des ractions allergiques aux piqres de puces sur les animaux sensibles.


31

2.2.2. Spectre daction antiparasitaire

Les pyrthrinodes possdent un spectre dactivit similaire celui des organo-phosphors et des carbamates. Ils sont aussi bien insecticides quacaricides. Ils agissent principalement sur les insectes adultes ainsi que sur les derniers stades larvaires et les nymphes. Du fait de ce mcanisme daction sur le systme nerveux des parasites, les pyrthrinodes nont aucune action ovicide.

2.3. Effets indsirables ou toxiques 2.3.1. Toxicit aigu

La toxicit aigu des pyrthrinodes est considre comme globalement faible par rapport celles des insecticides anticholinestrasiques. Elles bnficient en effet dune rputation globale de grande scurit. En ralit, des accidents de toxicit surviennent malgr tout rgulirement, notamment chez le chat.

La toxicit des pyrthrines naturelles est ngligeable. Leur toxicit est

en fait directement relie leur stabilit chimique. Les pyrthrinodes de premire gnration prsentent une faible toxicit. En revanche, cette toxicit augmente avec les composs de seconde et troisime gnration. Les pyrthrinodes de seconde gnration sont entre 10 et 100 fois plus toxiques que les pyrthrines naturelles.

La plupart des accidents sont en relation avec un msusage,

notamment chez le chat avec des solutions spot on prvues pour les chiens, ou de pulvrisations de bombes arosols prvues pour les chiens, ce qui conduit des surdosages toxiques. Cette toxicit est potentialise par les organo-phosphors et les carbamates anticholinestrasiques.

Les signes dintoxication sont essentiellement des signes nerveux

dexcitation peu spcifiques (hyperexcitation, agressivit, tremblements, convulsions), accompagns de signes parasympathomimtiques vocateurs de lintoxication par les anticholinestrasiques.

Les pyrthrinodes de type I (non cyans) provoquent plutt des

tremblements et des convulsions, celles de type II des mouvements brusques involontaires (incoordination motrice) et de lhypersalivation.

En labsence dantidotes spcifiques, le traitement est uniquement

symptomatique (diazpam, barbituriques) et liminatoire.

2.3.2. Risques pour lenvironnement Les risques pour lenvironnement sont trs faibles en raison de la

biodgradabilit de ces substances. Cependant les poissons, les crustacs et autres animaux aquatiques sont trs sensibles aux pyrthrinodes puisque la concentration ltale 50 (CL 50) chez le poisson est infrieure 10 ppb. Le danger est particulirement important dans des eaux fermes (mare, tang) o la dilution est moins rapide.

2.4. Rsidus et temps dattente Des LMR ont t fixes pour la flumthrine, la deltamthrine, la cyfluthrine, la

cyhalothrine, la cypermthrine et la permthrine chez les bovins et les ovins principalement.

Aucune LMR na t requise pour les extraits de pyrthre en usage topique

uniquement. La dgradation rapide de ces molcules autorise des temps dattente

trs souvent nuls ou trs courts (2 3 jours pour la viande et les abats),


32

dautant plus que les formes galniques employes chez les animaux de rente nont pas daction retard.

Les spcialits pharmaceutiques base de ces molcules sont inscrites

soit sur la liste II des substances vnneuses, soit aucun tableau de toxicit.

SUBSTANCE

ESPECES MUSCLE FOIE REIN GRAISSE LAIT UFS

flumthrine bovins ovins

10 10

20 20

10 10

150 150

30

deltamthrine bovins, ovins 10 10 10 50 20

cyfluthrine bovins 10 10 10 50 20

cyhalothrine bovins 50 500 50

cypermthrine

bovins ovins

salmonids

20 20 50

20 20

20 20

200 200

20

permthrine

bovins

50

50

50

500

50

Tableau 3-1 : Limites maximales rsiduelles (LMR) des pyrthrinodes commercialiss en mdecine vtrinaire (exprimes en g/kg ou ppb).

3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications

Les pyrthrinodes sont employs en thrapeutique vtrinaire pour

la lutte contre les parasitoses externes (figure 3-4) :

+ surtout contre les entomoses : mouches et moustiques, puces, poux, phlbotomes, aotats, varroase des abeilles,

+ accessoirement contre les acarioses : tiques, gales de loreille (lapin).

Leur brivet daction limite leurs indications des insectes externes

facilement accessibles (mouches et puces) ; leur action sur les poux et les tiques est plus faible, voire mdiocre sur les gales.

INSECTES

ACARIENS

Mouches Moustiques

Puces Poux Tiques Gales

+++

+++

++ ++ +

Figure 3-4 : Indications des pyrthrinodes. Leffet ltal sur les insectes particulirement prononc des

pyrthrinodes leur confre un avantage important dans le traitement curatif des puces.

Les pyrthrinodes en raison de leur innocuit et grce aux formes

galniques libration lente sont les premiers insecticides avoir t dvelopps dans la lutte contre les mouches chez les animaux dlevage.

3.2. Formes pharmaceutiques

Les pyrthrinodes sont prsentes dans (cf. tableau 3-2) :

des formes destines au traitement des parasitoses externes par application externe sur les animaux, notamment des poudres et


33

des solutions usage externe, des shampooings, des colliers antiparasitaires, des solutions pour on effet de surface, des gouttes auriculaires, des plaquettes auriculaires (bovins) ;

des formes destines au traitement des maisons et des btiments : solutions ou poudres hydrodispersibles, diffuseurs, arosols, sprays pour btiments, lanires en PVC (ruches).

La plupart des prsentations traditionnelles prsentent linconvnient

majeur dune action brve, ce qui oblige des radministrations frquentes, voire quotidiennes pendant plusieurs jours de suite. De plus les spcialits, en raison de la complexit des molcules, sont relativement coteuses.

DNOMINATION COMMUNE

NOM DPOS VTRINAIRE


pyrthrines bioallthrine bioresmthrine cyfluthrine cyhalothrine cypermthrine deltamthrine flumthrine permthrine permthrine + imidaclopride ttramthrine esdpallthrine + mthoprne fenvalrate

in Thionicapil S Ectoskin Spray antiparasitaire la bioallthrine et au pipronyl-butoxyde Insecticide habitat spray/fogger Advanthome spray/fogger Solfac 10 Solfac thermonbulisation Oxyfly Ectotrine Flectron Butox 7,5 Pour on Butox 50 Versatrine K-Othrine flow 7,5 Scalibor collier Bayticol 1% Pour on in Sresto Dfendog Spray Dog-Net Spot in Duowin Contact in Duowin Eco-Logis Fogger Eco-Logis Spray In Oridermyl in Mfisto in Parastop Arosol/Diffuseur in Parastop insecticide pour arrosage in Parastop Pulvrisateur Pulvex spot Pulvex shampooing in Pustix Duo spot on in Pustix Duo Spray in Tiquanis habitat diffuseur in Advantix shampooing TMT poudre ttramthrine Omga Insecticide Habitat spray/fogger Acadrex 60 Arkofly

shampooing shampooing pseudo -arosol cutan pseudo-arosol et fogger* pseudo-arosol et fogger* poudre mouillable* mulsion pour nbulisation* suspension aqueuse* solution pour on de surface plaquette auriculaire solution pour on solution externe solution pour on de surface suspension insecticide* collier insecticide solution pour on collier insecticide pseudo-arosol* spot on spot on pseudo-arosol pseudo -arosol* pseudo -arosol* pommade auriculaire solution pour pulvrisation ou trempage* pseudo-arosol* insecticide pour arrosage* pseudo-arosol* solution spot on de surface shampooing spot on pseudo-arosol diffuseur*, pulvrisateur* solution spot on de surface shampooing poudre externe spray et fogger* solution externe pseudo-arosol

Tableau 3-2 : Principaux pyrthrinodes commercialiss. (* formes destines au traitement des locaux ou de lhabitat)

Pour augmenter et prolonger leur effet insecticide, dans un certain nombre de spcialits, du pipronylbutoxyde est associ aux pyrthrinodes.


34

Les formulations effet retard, grce des excipients particuliers hydrofuges (solutions pour on effet de surface, plaquettes auriculaires, Duowin, sprays et foggers pour habitat) permettent de maintenir un effet insecticide pendant plusieurs semaines.

__________

Rsum

PRINCIPAUX DRIVS

- permthrine, deltamthrine, ttramthrine - fenvalrate

PRINCIPAUX CARACTRES STRUCTURAUX ET PHYSICO-CHIMIQUES

- esters de l'acide chrysanthmique, noyau cyclopropane - liposolubilit, absence de volatilit, - caractre neutre, instabilit chimique : sensibilit l'hydrolyse et l'oxydation

PHARMACOCINTIQUE

Rsorption Distribution limination

- toutes voies : excellente

- affinit SNC, foie, tissu adipeux, lait

- biliaire, rnale

ACTIVIT ANTIPARASITAIRE

- interfrence avec les canaux sodiques - spectre large : adulticide insectes : puces, poux, larves d'Hypoderma (varron) acariens : gales, tiques

PRINCIPALES INDICATIONS

- entomoses : mouches, puces, poux - acarioses : tiques, gales

TOXICIT - surdosage, erreurs de dilution - troubles nerveux : signes nerveux d'excitation pas d'antidote

__________


35


Parmi ces 5 propositions, laquelle ou lesquelles sont fausses ?

1. A PROPOS DE LORIGINE ET DE LA STRUCTURE DES PYRTHRINODES

A - Les pyrthrinodes sont fondamentalement des esters drivs du noyau cyclopropane. B - Les pyrthrinodes comptent souvent de nombreux isomres. C - Les pyrthrinodes sont souvent halogns et parfois cyans. D - Les pyrthrinodes sont des molcules trs insatures. E - Les pyrthrinodes sont des bases. faibles liposolubles

2. A PROPOS DEs REPRSENTANTS DES PYRTHRINODES

A - Les pyrthrinodes ont t imagins partir de modles vgtaux extraits de lessence de granium. B - Les pyrthrinodes sont classs en plusieurs gnrations en fonction de leur stabilit et de leur

caractre cyan. C.- Le fenvalrate nest pas un vrai pyrthrinode mais un analogue des pyrthrinodes. D - Les pyrthrinodes sont employs aussi bien dans des formes galniques effet immdiat que dans des

formes effet retard. E.- La deltamthrine est le chef de file des pyrthrinodes.

3. A PROPOS DES PROPRITS CHIMIQUES DES PYRTHRINODES

A - Les pyrthrinodes sont des composs fondamentalement instables loxydation et lhydrolyse. B - Les pyrthrinodes sont des composs peu liposolubles. C - Les pyrthrinodes sont des composs trs volatils. D - Les pyrthrinodes permettent la prparation de sels (chlorhydrates). E - Les pyrthrinodes tant instables ne peuvent rentrer dans des formes effet retard.

4. A PROPOS DE LA PHARMACOCINTIQUE DES PYRTHRINODES

A - Les pyrthrinodes sont rsorbs par voie transcutane et pulmonaire. B - Les pyrthrinodes ont une affinit pour le systme nerveux des mammifres. C - Les pyrthrinodes sont principalement dgrads par oxydation et par hydrolyse. D - On incorpore dans certaines formes galniques du pipronylbutoxyde pour limiter loxydation des

pyrthrinodes chez linsecte. E - Les pyrthrinodes ne saccumulent pas dans lorganisme (tissu adipeux).

5. A PROPOS DU MCANISME DACTION DES PYRTHRINODES

A - Les pyrthrinodes bloquent la fermeture des canaux sodiques. B - Les pyrthrinodes bloquent la fermeture des canaux chlorures. C - Les pyrthrinodes sont des dcoupleurs de la phosphorylation oxydative de linsecte. D - Les pyrthrinodes .sont des insecticides par ingestion, par contact et par inhalation. E - Les pyrthrinodes exercent un effet ltal trs rapide et bref.

6. A PROPOS DE LACTION DES PYRTHRINODES

A - Les pyrthrinodes ne sont pas employs comme nmatodicides car ils seraient trop rapidement dgrads

dans le tube digestif. B - Les pyrthrinodes sont actifs sur les cestodes et les trmatodes C - Les pyrthrinodes ne peuvent pas tre employs comme insecticides systmiques. D - Les pyrthrinodes sont surtout adulticides et non ovicides. E - Les pyrthrinodes sont des insecticides daction lente mais brve.

7. A PROPOS DE LEMPLOI THRAPEUTIQUE DES PYRTHRINODES

A - Les pyrthrinodes sont principalement employs dans la lutte contre les mouches et les puces. B - Certains pyrthrinodes sont prsents sous forme de solutions pour on effet de surface. C - Les pyrthrinodes sont utilisables dans le traitement de la gale du chien. D - Les formes retard de pyrthrinodes sont efficaces pendant plusieurs mois. E - Les pyrthrinodes sont des molcules plus coteuses que les organo-phosphors.

8 A PROPOS DES EFFETS INDSIRABLES ET TOXIQUES DES PYRTHRINODES

A - Les pyrthrinodes sont dnus de toute toxicit pour les mammifres parce quils ne saccumulent pas.

B - La toxicit aigu des pyrthrinodes saccrot avec la stabilit des molcules. C - Les signes de lintoxication sont nerveux rappellent lintoxication par les organo-phosphors. D - Lintoxication par les pyrthrinodes est possible par lchage chez le chat aprs application darosols. E - Le diazpam est lantidote spcifique de lintoxication par les pyrthrinodes.


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Pour en savoir plus :

BEUGNET F., CHAUVE C., GAUTHEY M, BEERT L. Resistance of the red poultry mite to pyrethroids in France. Vet. Rec., 1997, 140, 22, 577-579. BISSACOT D.Z., VASSILIEFF I. Pyrethroid residues in milk and blood of dairy cows following single topical applications. Vet. Hum. Toxicol., 1997, 39, 1, 6-8. KOLF-CLAUW M., POLETTI V. Principales intoxications medicamenteuses chez les carnivores domestiques 1. Surdosage par les pyrethrinoides antiparasitaires. Point Vt., 1998, 29, 188, 56-62. POULIQUEN H. Toxicologie du chien et du chat: intoxications par les pyrethrinoides. Point Vt., 2003, 34, 235, 38-41. SODERLUND D.M et KNIPPLE D.C. The molecular biology of knockdown resistance to pyrethroid insecticides. Insect Biochem. Mol. Biol., 2003, 33, 563-577.

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