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Pr Jérôme ALEXANDRE GH Paris Centre Cochin - Hôtel-Dieu Paris, France [email protected] hp.fr miothérapie des cancers utéri DES gynéco med 2013

Pr Jérôme ALEXANDRE

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Chimiothérapie des cancers utérins. Pr Jérôme ALEXANDRE. GH Paris Centre Cochin - Hôtel-Dieu Paris, France [email protected]. Endomètre Cytotoxiques et combinaisons actifs Indications en situation adjuvante Col Cytotoxiques et combinaisons actifs - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Pr Jérôme ALEXANDRE

Pr Jérôme ALEXANDRE

GH Paris CentreCochin - Hôtel-Dieu

Paris, France

[email protected]

Chimiothérapie des cancers utérins

DES gynéco med 2013

Page 2: Pr Jérôme ALEXANDRE

EndomètreCytotoxiques et combinaisons actifsIndications en situation adjuvante

ColCytotoxiques et combinaisons actifsFacteurs pronostiques en situation

métastatiquePlace du bevacizumab (Avastin)Stades localement avancés

Page 3: Pr Jérôme ALEXANDRE

EndomètrePeu de chimiothérapies sont actives en

monothérapie dans le cancer de l’endomètre

Response rate > 20% RR between 10 et 20%

Anthracyclines

Platinum

Taxanes (taxol)

5FU

Ifosfamide

Gemcitabine

Etoposide

Pemetrexed…

• Median PFS < 5 months• Median OS < 1 year• Chimiosensibilité plus importante des carcinomes séreux (platines++)

DES gynéco med 2013

Page 4: Pr Jérôme ALEXANDRE

Mono- versus combinaison

p=0.04 p=0.01 p=NS

THigpen JT et al. J Clin Oncol 2004

Response rate (%)

median

PFS (ms)

median

OS (ms)

Doxorubicinn=150

25 3.8 9.2

Doxorubicin +Cisplatin n=131 42 5.7 9.0

DES gynéco med 2013

RR (%)

Median PFS (ms)

Median OS (ms)

G3 thrombopenia

%

G2-3 neurotoxicity%

Doxo-cisplatin + TAXOL

+ g-csf (n=134)

56 8,3 15,3 21 39

Doxo-cisplatin (n=129) 40 5,3 12,2 2 5

p<0,01 p<0,01 P=0.04

Fleming et al. J Clin Oncol 2004

Page 5: Pr Jérôme ALEXANDRE

Combinaisons à base de carboplatine

Les combinaisons à base de cisplatineOnt une toxicité importante (rénale, digestive, neurologique)

souvent rédhibitoire dans une population âgée Plus contraignante en situation non curative

Pas de comparaison directe publiée entre cisplatine et carboplatine mais carboplatine utilisé chez la majorité des patientes: Carboplatine –taxol ++

Page 6: Pr Jérôme ALEXANDRE

Chimiothérapie de rattrapageMauvais pronostic en 2e ligne

Etude rétrospective sur 586 patientesMédiane de survie de 8 mois, dépendante de

l’intervalle libre, du PS, du grade tumoral initialPas de supériorité démontrée d’une combinaison à

base de platine Pas d’influence de l’IL sur le bénéfice d’une

association à base de platineStandard: mono-chimiothérapie

anthracycline si taxanes en 1ere ligne ou inversementQlq données avec la doxo liposomale pegylée (caelyx)

Moore et al Cancer 2010

Page 7: Pr Jérôme ALEXANDRE

Indications dans les stades non métastatiques: Chimiothérapie adjuvante dans les stades I > 50% rechutes sont métastatiques Stade IB G3: 31% de rechute métastatique

”It´s useless to burn down the barn if the rats are already out”(Creutzberg et al. J Clin Oncol 2004)

Adjuvant chemotherapy

(adapted from Boronow 1997)DES gynéco med 2013

Page 8: Pr Jérôme ALEXANDRE

NSGO EC-9501/EORTC-55991

Chirurgie radicale (curage optionnel)

RT+ platin-based CT

RT

Séquence au choix de l’investigateur

Thomas Hogberg, NSGO – 6

Randomisation

Essai de phase III randomisé dans les stades Iradiation (RT) ± chemotherapy (CT)

Hogberg et al. Eur J Cancer 2010

n=382, stade 1 (90%)High risk: 55%Intermediate risk: 45%

DES gynéco med 2013

Page 9: Pr Jérôme ALEXANDRE

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 1 2 3 4 5analysis time

random = 1 random = 2

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 1 2 3 4 5analysis time

random = 1 random = 2

HR 0.64 (CI 0.40-0.97) p=0.04Estimated difference in 5-yr PFS:7 % from 72 % to 79 %

CT not completed CT completedRT (n=196) RT + CT (n=186)

NSGO EC-9501/EORTC-55991

Critère principal: survie sans rechute

Thomas Hogberg, NSGO - 16DES gynéco med 2013

Page 10: Pr Jérôme ALEXANDRE

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 1 2 3 4 5analysis time

random = 1 random = 2

HR 0.69 (CI 0.40-1.06) p=0.10Estimated difference in 5-yr OS :8% from 74 % to 82 %

CT not completed CT completedRT (n=196) RT + CT (n=186)

NSGO EC-9501/EORTC-55991

Survie globale

Thomas Hogberg, NSGO - 18

Effectif insuffisantPopulation hétérogène (20% de cellules claires)Chimiothérapies hétérogènes

DES gynéco med 2013

Page 11: Pr Jérôme ALEXANDRE

Chimiothérapie adjuvante dans les stades 1: Conclusion

Ce n’est pas un standardOption chez les patientes à très haut risque

(IB G3 et type 2) et sans comorbidités importantes

Page 12: Pr Jérôme ALEXANDRE

Indications de la CT adjuvante dans les stades localement avancés (III-IVA)Recommandation INCA: «  à discuter » au cas

par cas en l’absence de données prospectives

Devrait être systématique en séquentiel avec la RT (plutôt avant) lorsque le risque métastatique est important:Dans les types II ou endométrioïde G3En cas d’atteinte ganglionnaire ou annexielle

En concomitant avec la RT dans les formes non opérables (mais non évalué prospectivement, terrain souvent fragile ++)

Page 13: Pr Jérôme ALEXANDRE

A retenirIndications de CT adjuvante: type II et G3,

atteinte ganglionnaire ou annexiellePas de protocole standard indiscutable de

chimiothérapie; carbo-taxol par défautHT pour le contrôle (stabilisation) de formes

indolentes

Page 14: Pr Jérôme ALEXANDRE

Le cisplatine est le cytotoxique de referenceResponse Rate (RCTs), %

2118 18

25

0

25

50

Bonomi 1985 Thigpen 1989 Omura 1997 Vermorken 2001

n = 497 n = 331 n = 438 n = 235

%

Cancer du col: Chimiothérapie des stades avancés

Page 15: Pr Jérôme ALEXANDRE

D’autres cytotoxiques ont une efficacité significative

8

13

16

17

18

19

Gemcitabine

Docetaxel

Topotecan

Irinotecan

Vinorelbine

Paclitaxel

n = 74

n = 74

n = 156

n = 116

n = 18

n = 110Morris 1998, Lhomme 2000, Verschraegen 1997, Look 1998, Irvin 1998, Lhomme 1999, Greggi 2000, Goedhals 1995, Schilder 2000, Fukuoka 2000, Kudelka 1996, Noda 1996, Bookman 2000, Abu-Rustum 2000, Muderspaal 2001, Kudelka 1996 McGuire 1996

% response

Page 16: Pr Jérôme ALEXANDRE

Quelle est la meilleure combinaison à base de cisplatine ?

D1 = D 21

29,1%

Response rate

25,9 %

22,3 %

23,4%

GOG 204

RR

Cisplatin 50 mg /m² J2Paclitaxel 135 mg /m²/ 24h

Cisplatin 50 mg /m² J2Paclitaxel 135 mg /m²/ 24h

Cisplatin 50 mg /m² J1Vinorelbine 30 mg /m² J1, J8

Cisplatin 50 mg /m² J1Vinorelbine 30 mg /m² J1, J8

Cisplatin 50 mg /m² J1Gemcitabine 1000 mg /m² J1, J8

Cisplatin 50 mg /m² J1Gemcitabine 1000 mg /m² J1, J8

Cisplatin 50 mg /m² J1Topotecan 0,75 mg /m² J1,2,3

Cisplatin 50 mg /m² J1Topotecan 0,75 mg /m² J1,2,3

A planned interim analysis recommended early closure for futility.

N=434

Monk BJ J Clin Oncol 27:4649, 2009

Page 17: Pr Jérôme ALEXANDRE

GOG 204: Résultats

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0

Pro

port

ion

Pro

gres

sion

Fre

e

Months12

CIS + VIN 5 103 108

CIS + PAC 7 96 103

CIS + GEM 8 104 112

CIS + TOP 9 102 111

Treatment PF Failed Total

Progression free survival

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0P

ropo

rtio

n o

vera

ll Months

36

CIS + VIN 23 85 108

CIS + PAC 29 74 103

CIS + GEM 20 92 112

CIS + TOP 22 89 111

Treatment Dead

12 24

Overall survival

TotalAlived

Pas de différence significative

Tendance en faveur de cisplatine – Paclitaxel

Une autre étude a montré l’équivalence du cisplatine et du carboplatine en association avec le paclitaxel (taxol):

Page 18: Pr Jérôme ALEXANDRE

Response Rate (%) Topo/Cis Cis

Primary treatment with platine – XRT (n=141)

15 10

Untreated (n=90) 39 17

Page 19: Pr Jérôme ALEXANDRE

Essai GOG 240 : CT +/- bevacizumab (1)

Paclitaxel + Topotecan

Paclitaxel + cisplatine

SG(mois)

SSP(mois)

RO(%)

bevacizumab 17 8,2 48

Pas bevacizumab 13,3 5,9 36

R

Cancer du col utérinStade IVbMaladie mesurablePas de CT antérieure(sauf RT-CT)

TEWARI K.S., ASCO 2013 Abstract 3

bevacizumab

+/ -

Objectifsprincipal : SG et tolérance secondaire : SSP, RO

N= 452

Page 20: Pr Jérôme ALEXANDRE

Essai GOG 240 : CT +/- bevacizumab (2)

TEWARI K.S., ASCO 2013 Abstract 3

Conclusion : bénéfice cliniquement significatif (survie 3,7 mois)

Protocole accepté par le NCCN

Toxicités (%)Perforations : 2 vs 0Thromboses : 8 vs 1Fistules digestives : 3 vs 0Fistules urinaires : 2 vs 0

1.00

Surv

ie %

0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Mois12 24 36

0.5

CT + Bev

CT

Chimiothérapie(n=225)

Chimiothérapie

+ Bev (n=227)

Evènements, n (%)SG médiane mois

140 (62)13.3

131 (58))17.0

HR=0.1 (97% CI 0.54-0.94p=0.0035

Suivi médian : 20.8 mois

Page 21: Pr Jérôme ALEXANDRE
Page 22: Pr Jérôme ALEXANDRE

Platinum CT

Non-platinum CT

10.5 1.5

HR = 0.73 P = .00004

HR = 0.77 P = .009

CT Better RT Better

Vale C, et al (Meta-Analysis Collaboration). J Clin Oncol. 2008;26(35):5802-5812.

Test for interaction: NS

Page 23: Pr Jérôme ALEXANDRE

Mais la majorité des rechutes aprèsRT-CT sont à distance

Page 24: Pr Jérôme ALEXANDRE

Design Non pré-traité FIGO IIB à IVA Pas de métastaserétro-péritonéale* Karnovsky ≥ 70

* Biopsie si gg > 1cm en TDM

Stratification pour le stade, diamètre tumoral, centre, âge, méthode d’irradiation

Critère principal: survie sans rechute à 3 ans

CDDP 40 mg/m² hebdo x 6RT 50,4 Gy sur le pelvis1,8 Gy/fraction, 5 j sur 7Curiethérapie bas débit: 30-35 Gy au point A80-85 Gy au point A, 55-65 Gy à la paroi

+ Gemcitabine hebdo125 mg/m² sur 30-60 min

CDDP 50 mg/m² J1GEM 1000 mg/m² J1J8J1=J21 x 2

Page 25: Pr Jérôme ALEXANDRE

74,4% 74,4% (IC95%: 68,0-79,8)(IC95%: 68,0-79,8)p = 0,029p = 0,029

65,5 % 65,5 % (IC95%: 58,5-70,7)(IC95%: 58,5-70,7)

Pas de différence sur le taux de réponse clinique: 95,8% vs 93,4% (p=0,25)

Suivi médian de 47 mois

Page 26: Pr Jérôme ALEXANDRE
Page 27: Pr Jérôme ALEXANDRE

Tolérance habituelle de la CT adjuvante

GEM+ GEM-

24%45%

Page 28: Pr Jérôme ALEXANDRE

ConclusionUne association à base de platine est la chimiothérapie de référencePlusieurs associations ont une efficacité identique: carboplatine – taxol est la plus utilisée car le

moins toxiqueTrès grande chimio-résistance des rechutes en territoire irradiéIntérêt probable des anti-angiogénique mais attention en cas de maladie loco-régionale

importanteChimiothérapie adjuvante dans les stades localement avancée: pas de recommandation, peut

être discutée si N+

Page 29: Pr Jérôme ALEXANDRE

Conclusion-suiteLimites

Contributions respectives de la GEM concomitante et de la CT adj dans les résultats obtenus ?

…bénéfice sur le taux de rechute à distancePas de stadification ganglionnaire précise (PETscan,

curage LA): inclusion probable de ptes N+ qui peuvent tirer un bénéfice supérieur de la CT adj.

Pas d’évaluation à long terme de la survie globale (suivi médian de 4 ans): Le taux de « guérison » est-il vraiment augmenté ?

Toxicités retardées probablement sous-évaluées Schéma thérapeutique non utilisable en dehors

d’un essai clinique