Pr. Karine Clément Unité NUTRIOMICS SU/INSERMNutrition et Obésités: approches

systémiquesHôpital Pitié-Salpêtrière

Microbiote et réponses individuelles à l’alimentation=> Vers une Nutrition de précision

Lifestyle

Hypertrophy

Immune/inflammatory

unbalance

Altered angiogenesis

Altered extra-cellular matrix

Perturbedendocrinesecretions

Organelledysfunctions

BrainEnergy balance

Endocrine functionmood

MuscleEnergy balance

Endocrine function

Heart injuriesEpicardial fat

Vascular systematherosclerosis

Immune systemCytokine production

Liver Injuries

IntestineGut microbiota

Focus sur l’obésité: une maladie des organes et des systèmes

Pancreas Injuries

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Pathological remodeling of WAT

Cardiometabolic diseases

Compromised response to obesity treatment

Multi-organ dysfunction

Chronicization and weight variations

Loss of AT functionDefects in adipokine secretion

LipotoxicityLow-grade inflammation

*Hypertrophy >> Hyperplasia

*Inflammation

*Fibrosis

*Senescence

Obesity

development

Dépenses énergétiques

Calories consommées

Energy

expenditure Calorie

intake

Adipocyte hypertrophy and

hyperplasia

Des trajectoires cliniques complexes

Microbiota-derived factors Lysosomal lipid

catabolism / metabolism

Henegar C, et al. Genome Biology 2009

Divoux A, et al. Diabetes. 2010

Divoux A, Clément K. Obes Rev. 2011

Sun K. Cell Metab. 2013

Pellegrinelli V, et al. J Pathol 2014

Reggio S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016

Abdennour M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014

Bellassen P, et al. . J Clin Endocrinol Metab 2017

Marcelin G, Cell Metab, 2017

Rouault, Diabetologia, 2021

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Microbiote intestinal : role clé• Défenses• Amorçage de l'immunité• Peristalsis• Métabolisme des cancérigènes alimentaires• Synthèse des vitamines B et K• Nutriments épithéliaux (par exemple, les AGCC)• Conversion des promédicaments• Utilisation de produits indigestibles (CH2O)n

Mais aussi• Procarcinogènes cancérigènes• Opportunisme - Translocation• Impliqué dans l'obésité, le syndrome

métabolique et le cancer colorectal, les MICI et d'autres maladies et bien d’autres pathologies

Microbiote intestinal : un role physiologique essentiel !

2021| Clément

Apport du séquençage

Rotschild et al Nature 2018

Population belge

(Flemish study)

Population

Israélienne

Zhernakova et al., Science 2016; Gary D. Wu et al. Science 2011;

David et al Nature 2014

Falony et al science 2016;

L'alimentation et le mode de vie façonnent le microbiote

2021| Clément

Les transitions nutritionnelles ont modifié la composition du microbiote

Gupta VK et al. Front Microbiol. 2017 Jun 23;8:1162. 2021| Clément

De l’alimentation à la biologie de l’hôte : Importance des « métabolites »

Macronutriments

Micronutriments

Composés alimentaires

Standard westernized

Omnivorous diets

Vegan

Mediterranean

…

…..

Molécules issues

de l’alimentation

(des milliers)

Machinerie métabolique

Des bactéries

Effet local (intestinal)

(croissance, prolifération)

Retransformé/métabolisé

Absorption => hôte

Excrétion fécale

Métabolites bactériens

2021| Clément

Signatures (bactériennes et métaboliques) des régimes

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JDZucker

Zhu, Sibo, et al. 2020. ‘The Progress of Gut Microbiome Research Related to Brain Disorders’ (Journal of Neuroinflammation)2021| Clément

Brunissement du TA

Lipogénèse

inflammation

SatiétéRisque

cardiovasculaire

DyslipidémieStress oxidatif

Cytokine proinflammatoire

TMAO

AGCC

BCAA

Graisse viscérale

Résistance à l’insuline

Synthèse protéique

Prolifération hépatocyte

Thermogénèse

Nombre croissant de metabolites bactériens : impact sur la biologie de l’hôte

Acides gras à chainesCourte (AGCC)

Acides aminés branchés (BCAA)

Acides biliaires secondaires

Dérivés du tryptophanes, Indols

Imidazole Propionate

……

Agus, Clément Sokol, Review in GUT, 20202021| Clément

Métabolites produits du microbiote et risques santé métabolique

RISQUE X 2.5-

↗ TMAO et risque de maladies cardio-vasculaire

Interactions diet - microbiote-hôte- contribuent au développement de maladies métaboliques

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JDZucker

Le microbiote peut contribuer au diabète de type 2 en générant de l’imidazole propionate qui

peut moduler l'inflammation et le métabolisme de l'hôte.

La qualité du régime alimentaire est inversement corrélé au niveau d’imidazole propionate

propionate

d'imidazole

2021| Clément

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Taux d’Imidazole Propionate sanguin (IMP) associé au profil du microbiote

A Molinaro*, P Bel Lassen*, Nature communication 2021

Richesse du microbiote À sa composition

Pierre

Bel Lassen

Perte de richesse bactérienne et changement dans la composition bactérienne dans l’obésité associés à un phénotype métabolique et inflammatoire plus sévère

PERTE DE RICHESSE ET DIVERSITE

Dyslipidémie

Adiposité

Insulino résistance

Inflammation

ENTEROTYPES (Bacteroides B2) !

Le Chatelier et al. Nature 2013 Cotillard et al. Nature 2013

Dao, et al, Gut, 2015Aron Wisnewsky et al, Gut 2019Vieira-Silva et al Nature, 2020

2020

2021| Clément

Réponses individuelles dans la production des « métabolites »

Macronutriments

Composés alimentaires

Standard westernized

Omnivorous diets

Vegan

Mediterranean

…

…..

Molécules issues

de l’alimentation

(des milliers)

Machinerie métabolique

Des bactéries

Métabolites bactériens

Ce que je mange

(Mode de vie)

Profil microbien

Effets variables

Sur ma biologie

Réponse glycémique postprandiale de chaque individu => Capacité de prédire

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JDZucker

• Taux de glucose pendant une semaine dans une cohorte de 800 personnes➞ 46 898 repas

• Grande variabilité dans la réponse à des repas identiques➞ recommandations diététiques universelles = utilité limitée.

• un algorithme d'apprentissage automatique (XGBoost) – issu de l’IA➞ pour prédire la réponse glycémique postprandiale personnalisée aux repas réels.

• Résultats➞ des régimes personnalisés peuvent modifier avec succès la glycémie postprandiale élevée

Zeevi D et al. Cell 2015;163:1079-1094.

Zeevi et al - nous pouvons tous manger les mêmes choses, mais nous réagissons tous

différemment

Le microbiote intestinal est un acteur de ces réponses

Et sur les lipides, les taux d’insuline aussi….!

Berry et al. Nat Med 2020;26:964-973.

Etude Predict

Réponse individuelle à l’alimentation

La Prédiction des réponses à partir du microbiote est possible

Zeevi D et al. Cell 2015;163:1079-1094. Berry et al. Nat Med 2020;26:964-973.

2021| Clément

Intervention Diététique : étude MicroObese

[1] Qin J. et al., g. Nature, 464 7285:59-65, 2010.

T0 W6 W12

Calorie restriction

Weight stabilization

49 sujets obèses ou en surpoidsRégime: Riche en fibre et protéine,

HC faible index glycemique

Cotillard et al. Nature 2013

CRNH ILE DE FRANCE

Cotillard et al. Nature 2013.

Prifti et al. GigaScience 2020.

Microbiote riche

Microbiote pauvre

Profile de réponse métabolique différent en fonction de la richesse/composition du microbiote

↑30%

LGC HGC

Prédire les réponses des metabolites modifiés lors de la perte de poids : boîte à outils CASINO (Community And Systems-level INteractive Optimization)

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Basé sur des modèles métaboliques de 5 espèces (et de

Lactobacillus reuteri), reconstruits manuellement (boîte à

outils RAVEN) Validés in vitro.

Altérations des niveaux d'acides aminés fécaux et sériques

et des SCFA prédites avec une précision

Puis validées par la métabolomique fécale et sanguine.

Preuve de concept pour fournir des conseils alimentaires

personnalisés permettant de moduler les métabolites

bactériens (rejoindre le profil des HGC)

Conseil

personnalisé

Messages

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JDZucker

JDZucker

La nutrition de précision est en pleine poussée de croissance

L’analyse du microbiome intestinal (entérotypes, la diversité, la richesse,

les taxons spécifiques, les fonctions, les métabolites) est l’un des acteurs

clefs de la nutrition de précision, mais notre vision est encore incomplète.

Rôle de l’IA, la biologie computationelle et les Big Data (dont les

MétaOmics) pour identifier des associations et construire des modèles

qu’ils soient prédictifs (What-if ?) ou explicatifs (How-to ? et Why ?).

Dans une vision holistique : il faudra intégrer plus que le microbiote

Nécessité d’études interventionnelles, collecter des données pour

comprendre lesquelles sont importantes et si les modèles peuvent être

liés à des maladies, au bien-être ou aux phénotypes comportementaux

Hughes, et al. 2019, Advances in Nutrition

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LEDUCQ FOUNDATION

T. Swartz

E. Belda,

N.Giordano,

S. Rinks

Hervé BlottièreNicolas PonsEmmanuelle Le Chatelier…...Catherine JusteFlorence LevenezJoel DoréStanislav Dusko Ehrlich

Toutes les équipes

Jean Debedat, Lise Voland, Pierre Bel Lassen,

Judith Aron, Solia Adriouch, Rafael Patino-

Navarette, Tiphaine Le Roy, Rohia Alili, Flavien

Jacques

Patricia Serradas, Agnès Ribeiro, Chloé

Amouyal, Fabrizio Andreelli, Sébastien André,

Christine Poitou, Béatrice Dubern, Alice

Bellicha, Florence Marchelli, Véronique Pelloux,,

Nataliya Sokolovska, Hedi Soula, Isabelle Dugail,

Geneviève Marcelin, Michèle Guerre Millo,

Florian Marquet, Christine Rouault, Celine

Osinski, Fatiha Merabtene

…...

JD Zucker, Edi Prifti, Youcef Sklab

Remerciements

CRNH Ile de France

Jean-Daniel Zucker