Pr Milou-Daniel Drici

CHU de Nice

Fibrillation atriale: avis d’expert sur les antithrombotiques

Effet préventif des AVK sur la survenue des AVC

2/3 des AVC dus à une FA sont évités par AVK (INR 2-3)1

L’anticoagulation par AVK est recommandée chez les patients en FA à risque modéré 2 avec un score CHADS 2 d’au moins 2.

Cependant l’usage des AVK est difficile:• Augmentation significative du risque hémorragique (intracérébral)• Difficile à manipuler : interactions• Respect de la fenêtre thérapeutique (INR:2-3)

1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 2. Fuster V, et al. JACC. 2006; 48: 854-906

…

Les anticoagulants = 1ère cause de morbi-mortalité

Le risque hémorragique = 1ère cause d’hospitalisation pour iatrogénie

RELY :Randomized Evaluation of

Long-term anticoagulant therapY

Dabigatran vs Warfarine chez 18,113 Patients avec une FA et un risque modéré ou élevé d'AVC ou d'embolie systémique

Objectif de l’étude

Comparer l'efficacité et la tolérance • de 2 doses de dabigatran (110 mg x 2/J et 150 mg x 2/J) en aveugle• vs la warfarine (INR cible : 2,0-3,0) en ouvert• chez des patients ayant une FA non valvulaire et à risque d'AVC

Critère principal de jugement : AVC, Embolies systémiques • Critères secondaires analysés en supériorité

Critère Principal de tolérance = Saignements majeurs

RE-LY dessin de l’étude

Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.

R

Warfarineajustée

(INR 2.0-3.0)N = 6000

Dabigatran Etexilate 110 mg 2x/J

N = 6000

Dabigatran Etexilate 150 mg 2x/J

N = 6000

Ouvert Aveugle

PROBE = Prospective Randomized Open Trial with Blinded Adjudication of Events.

FA +

≥ 1 Facteur de RisqueAbsence de contre-indications

Caractéristiques des patients

Caractéristiques Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg WarfarineAge (ans) 71,4 71,5 71,6

CHADS2 (moyenne) 2,1 2,2 2,1

0-1 (%) 32,6 32,2 30,9

2 (%) 34,7 35,2 37,0

3+ (%) 32,7 32,6 32,1

Antécédent d’AVC/AIT (%) 19,9 20,3 19,8

Antécédent d’IDM (%) 16,8 16,9 16,1

Insuffisance cardiaque (%) 32,2 31,8 31,9

Aspirine à l’état basal (%) 4,0 38,7 40,6

Naif d’AVK (%) 49,9 49,8 51,4

Caractéristiques de l’étude

Caractéristique % patients/Temps

Suivi complet(18 093 patients)20 patients perdus de vue

99.9 %

Durée de l’étude Déc 2005 - Mars 2009

Moyenne de suivi :min :1 an, max : 3 ans 2 ans

Fenêtre thérapeutique sous warfarine – INR [2-3] 64 %

Connolly SJ., et al. N Engl J Med. 2009 ; 361: 1139-51

Pourcentage de patients dans l’INR cible selon les pays participants

Connolly SJ. Communication orale AHA 2009

RE-LY dessin de l’étude

Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.

R

Warfarineajustée

(INR 2.0-3.0)N = 6000

Dabigatran Etexilate 110 mg 2x/J

N = 6000

Dabigatran Etexilate 150 mg 2x/J

N = 6000

Ouvert Aveugle

PROBE = Prospective Randomized Open Trial with Blinded Adjudication of Events.

FA +

≥ 1 Facteur de RisqueAbsence de contre-indications

Critère primaire: AVC ou embolie systémique

D 110 mg D 150 mg warfarine D 110 mg vs Warfarin

D 150 mg vs Warfarin

%/an%/an %/an%/an %/an%/anRRRR

IC 95% IC 95% PP**

RRRRIC 95% IC 95%

P*P*

AVC ou embolie systémique

1,5 %/an 1,1 %/an 1,7 %/an0,91

0,74-1,110,34

0,660,53-0,82

< 0,001

AVC 1,4 %/an 1,0 %/an 1,6 %/an0,92

0,74-1,130,41

0,640,51-0,81

< 0,001

Embolie systémique

0,1 %/an 0,1 %/an 0,2 %/an0,73

0,37-1,460,38

0,670,33-1,36

0,27

* P de supériorité

Réduction des saignements :Dabigatran vs warfarine a démontré une réduction significative des saignements

Saignements majeurs (D110 mg bid vs W)• 20% D 110 mg bid vs W (p = 0,003) ; ns pour D150 mg bid vs W

Saignements engageant le pronostic vital• 32% D 110 mg bid vs W (p < 0,001)• 19% D 150 mg bid vs W (p = 0,037)

Hemorragies intracranniennes• 69% D 110 mg bid vs W (p < 0,001)• 60% D 150 mg bid vs W (p < 0,001)

AVC Hémorragiques • 69% D 110 mg bid vs W (p < 0,001)• 74% D 150 mg bid vs W (p < 0,001)

Effets indésirables

Taux comparables d'événements indésirables dans les 3 bras• Taux faibles d'événements indésirables

Seul événement plus fréquent sous dabigatran : la dyspepsie

Connolly SJ., et al. N Engl J Med. 2009 ; 361: 1139-51

Critère primaire AVC ou embolie systémique

* Interaction p évaluée par approche multivariable avec TTR basés par centres comme une valeur continue

D 110 mg D 150 mg warfarinD 110 mg vs

warfarinD 150 mg vs

warfarin

TTR par centreTaux

annuelTaux

annuelTaux

annuelRR

IC 95% P *RR

IC 95% P

Tous patients 1,5 % 1,1 % 1,7 % 0,910,74-1,11 0,34 0,66

0,53-0,82 < 0,001

< 56,9 % 1,9 % 1,1 % 1,7 % 1,10,73-1,6

0,610,39-0,96

56,9 - 65,4 % 1,6 % 1,1 % 2,2 % 0,740,51-1,1

0,480,32-0,74

65,4 % - 72,4 % 1,4 % 1,1 % 1,4 % 1,00,65-1,5

0,760,48-1,21

> 72,4 % 1,3 % 1,3 % 1,4 % 0,880,57-1,4

0,880,57-1,37

Int P 0,27 * 0,41 *

Effets indésirables

Taux comparables d'événements indésirables dans les 3 bras• Taux faibles d'événements indésirables

Seul événement plus fréquent sous dabigatran : la dyspepsie

Connolly SJ., et al. N Engl J Med. 2009 ; 361: 1139-51

Événement survenu plus fréquemment sous dabigatran (p < 0,001)

Dabigatran 110 mg

Dabigatran 150 mg Warfarine

Dyspepsie 11.8% 11.3% 5.8%688 patients 707 patients 348 patients

Conclusions :

• Le dabigatran 150 mg réduit significativement la survenue d’AVC comparativement à la warfarine sans majorer le risque de saignements majeurs et réduit la mortalité vasculaire.

• Le dabigatran 110 mg démontre une non infériorité à la warfarine sur la survenue d’AVC avec réduction significative du risque de saignements majeurs.

• Le dabigatran 110 et 150 mg réduisent la survenue d’hémorragies intra-craniennes et les saignements totaux : (majeurs, mineurs).

• Le dabigatran n’induit pas de toxicité hépatique vs warfarine, augmente la survenue de dyspepsie et de saignements gastro-intestinaux.