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Actualités et perspectives* dans le traitement des SIADH
Olivier Chabre
13èmes journées d’Endocrinologie, Métabolisme et NutritionHopital de la Pitié Salpétrière, Institut de Cardiologie
2 Décembre 2011
*Que nous apportent les vaptans?
(VAsoPressin ANTagonist) TAN
Pas de conflit d’interêt
Avec aucun des Laboratoires qui commercialisentDes vaptans, notamment Otsuka (Tolvaptan)
1. Hyponatrémies liées à l’ADHet leurs traitements :
Effets cellulaires et conséquences cliniques
Tube collecteur:pas d ’ADHParoisimperméables à H2O
Anse ascendante:Pompe NaK2Cl
GradientCortico-Mé dullaire
Urines diluéeset abondantes
Tube collecteur:ADH / Recptr V2synthèse deaquaporine-2Paroispermé ables à H2OGradient
Cortico-Mé dullaire
Urines concentré eset rares
Hyponatrémie aigüe : Augmentation volume intracellulaire
H2O
NaH2O
•Céphalée•Nausée•Tb conscience•Convulsions•Coma•Décès
Hypertension intra cranienne
H2O
NaH2O Rien?
•signes a minima : •tb de l’équilibre•Asthénie•Tb mémoire•Nausée
K+Osmolytes
Hyponatrémie chronique : Correction hypervolémie intracellulaire
Renneboog Am J Med 2006
Traitement hyponatrémie aigüe : Salé hypertonique IV
H2O
NaH2O
•Céphalée•Nausée•Tb conscience•Convulsions•Coma•Décès
Hypertension intra cranienne
NaH2O Rien?
•signes a minima : •tb de l’équilibre•Asthénie•Tb mémoire•Nausée
Correction trop rapide Hyponatrémie chronique : Myélinolyse centropontine
H2O
MyélinolyseCentropontine•Tétraparésie•Dysphagie dysarthrie•Confusion•Coma•décès
Correction Natrémie < 10 mmol/24h !
Hyponatrémies liées à l’ADH :
Etiologies
+ADH
Osmolaritéurinaire
+
StimulusOsmolaire
StimulusVolémique
OsmolaritéPlasmatique
Soif
Double ré gulation de la sé cré tion d’ADH
Stimulus Hypovolémique> Stimulus Hyperosmolaire
Volé mie
Hypovolémie« vraie »
Hypovolémie« efficace »
H20
Hyponatrémies liées à L’ADH :
Hypovolémies « vraies »• Diarrhée, hémorragie• Diurétiques thiazidiques• Insuffisance surrénale périphérique
Hypovolémies « efficace »• Insuffisance corticotrope
• Insuffisance cardiaque sévère• Cirrhose hépatique
•SIADH (Euvolémie)
Activation SRA : Oëdèmes
« hypervolémie »
Activation SRASignes D’hypovolémie
EssaisSALT
SIADH : critères diagnostiques essentiels
Osmolalité plasmatique<280 mosmol/kg ou natrémie<134 mmol/l
Euvolémie clinique
Osmolalité urinaire inappropriée : >100 mosmol/kg
Natriurie >40 mmol/l en apports sodés et hydriques normaux
Exclusion d’une hypothyroïdie, insuffisance surrénale et de prise de diurétiques
SIADH : étiologies
CancersPulmonaire à petites cellules ; nasopharyngés, mésotheliome ; gastro-intestinaux, pancréatiques ; génito-urinaires ; lymphomes, sarcomes
MédicamentsDesmopressine ; Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ;carbamazepine, prostaglandines ; antidépresseurs tricycliques ;phénothiazines ; halopéridol ; ecstasy (3,4 MDMA) ; quinolones ;levetiracetam (Keppra) ; cyclophosphamide ; vincristine
Pulmonaires (non cancéreuses)Pneumopathie infectieuse (en particulier à legionelle et mycoplasme) ; tuberculose ; abcès ; vascularité ; ventilation à pression positive
NeurologiquesTumeur cérébrale ; méningite; encéphalite ; abcès ; vascularité ; hémorragie méningée ; hématome sous dural, traumatisme cérébral ; sclérose en plaques ; syndrome de Guillain-Barre
Post hypophysaire: après chirurgie ou traumatisme, suit (et précède) diabète insipide
SIADH : Traitements
Traitement de la cause du SIADH(Cancers, médicaments, pulmonaires, neurologiques, post hypo) Restriction Hydrique Sodium (hypertonique/urine) Urée
Démeclocycline, Lithium
Vaptans
Traitement du SIADH : antagonistes V2 VasopressineVAPTANS
Traitement du SIADH par Tolvaptan:Essais SALT-1; 2, SALTWATER
Objectifs: Efficacité (Natrémie) et tolérance tolvaptan sur hyponatrémiesEuvolémique : SIADH (190 patients non trauma, non médicamenteux)« hyper »volémiques: insuffisance cardiaque (138 patients) cirrhose hépatique (120 patients)
MéthodesTolvaptan, dose 15mg jusqu’à 60mg/Natrémie. 30 joursProspectif double aveugle/ placebodeux essais consécutifs USA (SALT-1) puis Europe (SALT-2) total 448pts.(Schrier NEJM 2006)
Critère principal Natrémie 4j et 30j et aire/courbe
Critère secondaireQualité de vie SF-12 aspects physique et psychiques
Suivi essai ouvert SALTWATER (700 jours) (Berl J Am Soc Nephrol 2010)
hyponatrémie sévère
Nat
rém
ie (
mm
ol/l
)
Jours
Jours
Schrier NEJM 2006
hyponatrémie modérée
Nat
rém
ie (
mm
ol/l
)
Tolvaptan
Placebo
Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1):Efficacité/ correction Natrémie
HypoNa+modérée
HypoNa+sévère
Schrier NEJM 2006
Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): correction Natrémie: mécanisme
DiurèseApportsBilan
Schrier NEJM 2006
Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): qualité de vie (SF-12)
P
Aspects psychiques
•Hyponatrémie sévère•SALT-1•SALT-1+SALT-2•(Pas SALT-2 seul)
Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): effets indésirables
Tolvaptan PlaceboDécès (defined observation period) 87 décès/100 patients x an 14/223 13/220Myélinolyse centropontine= 0 mais correction >12mmol/24h chez 4 patients
Sécheresse buccale
Soif
Polyurie
Schrier NEJM 2006
Critiques de SALT-1/2
Pas d’analyse sur sous-groupes étiologiques d’hyponatrémie: Conclusions non applicables à un seul sous-groupe, en particulier SIADH
Exclusion de-plusieurs causes de SIADH-hyponatrémies aigues: analyse limitée du risque de myélinolyse
Pas de données sur traitement diurétiques ou IEC dans deux groupesTaux élevé de sortie d’essai (30%) sans précisions sur patient et cause
Elévation significative de la natrémie dans le groupe placebo
Bénéfice réel pour les patients? (SF-12 faible)
Population de patients à très haute mortalité
Schrier NEJM 2006
Autres essais Tolvaptan
SIADHAucune autre étude randomisée
Cirrhose hépatique1 étude ouverte non contrôlée sur 18 patients (Okita J Gastroenterol 2010)
Insuffisance cardiaque EVEREST: IC sévère (26% mortalité 10 mois) avec (10%) ou sans hyponatrémie:• Effet+ sur plupart des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive• Perte de poids 1,4kg/placebo• Augmente la natrémie• Aucun effet sur mortalité
Everest
(Berl J Am Soc Nephrol 2010)
Traitement du SIADH par Tolvaptan : SALTWATER Efficacité/tolérance long terme
Correction Natrémie >24 mmol/24h: 5/111 patients
SALTWATER: suivi ouvert de SALT, moyenne 700jours 111 patients SIADH 51% Ins Cardiaque 30% Cirrhose 18%
(Berl J Am Soc Nephrol 2010)
Traitement du SIADH par Tolvaptan : SALTWATER sous groupes
Saltwater :58% de Sorties d’essai
(Berl J Am Soc Nephrol 2010)
Saltwater :Effets indésirables
(Berl J Am Soc Nephrol 2010)9 décès/100 patients x an
(Berl J Am Soc Nephrol 2010)
Traitement du SIADH par conivaptan :
(Soupart Clin J Am Soc Nephrol 2005)
Traitement du SIADH par satavaptan :
H2O
NaH2O Rien?
•signes a minima : •tb de l’équilibre•Asthénie•Tb mémoire•Nausée
K+Osmolytes
Hyponatrémie chronique : Correction hypervolémie intracellulaire
Renneboog Am J Med 2006
Traitement du trouble de l’équilibre des hyponatrémies modérées: un avenir pour les vaptans?
Hyponatrémie Hyponatrémiecorrigée
Renneboog Am J Med 2006
Conclusions: Vaptan pour hyponatrémies et SIADH?
Pas pour hyponatrémies associées à hypovolémie
Correction hyponatrémie modérée et profonde liées à ADH :
SIADH ou Insuff cardiaque ou Cirrhose hépatique (SALT)
SIADH seul: que des petites études
Risque de myélinolyse centropontine: faible mais non exclu
Bénéfice /hospitalisation-mortalité : non démontré
Bénéfice/ qualité de vie : peu étudié
Perspectives pour retentissement tb SNC d’hyponatrémie modérée..
Comparatif autres thérapeutiques? Coût? (1cp Tolvaptan= 100 euros!)