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Actualités et perspectives* dans le traitement des SIADH Olivier Chabre 13èmes journées d’Endocrinologie, Métabolisme et Nutrition Hopital de la Pitié Salpétrière, Institut de Cardiologie 2 Décembre 2011 *Que nous apportent les vaptans? (VAsoPressin ANTagonist) TAN

Pr Olivier Chabre - Actualites et perspectives ds le traitement des siadh

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Page 1: Pr Olivier Chabre - Actualites et perspectives ds le traitement des siadh

Actualités et perspectives* dans le traitement des SIADH

Olivier Chabre

13èmes journées d’Endocrinologie, Métabolisme et NutritionHopital de la Pitié Salpétrière, Institut de Cardiologie

2 Décembre 2011

*Que nous apportent les vaptans?

(VAsoPressin ANTagonist) TAN

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Pas de conflit d’interêt

Avec aucun des Laboratoires qui commercialisentDes vaptans, notamment Otsuka (Tolvaptan)

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1. Hyponatrémies liées à l’ADHet leurs traitements :

Effets cellulaires et conséquences cliniques

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Tube collecteur:pas d  ’ADHParoisimperméables à H2O

Anse ascendante:Pompe NaK2Cl

GradientCortico-Mé dullaire

Urines diluéeset abondantes

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Tube collecteur:ADH / Recptr V2synthèse deaquaporine-2Paroispermé ables à H2OGradient

Cortico-Mé dullaire

Urines concentré eset rares

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Hyponatrémie aigüe : Augmentation volume intracellulaire

H2O

NaH2O

•Céphalée•Nausée•Tb conscience•Convulsions•Coma•Décès

Hypertension intra cranienne

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H2O

NaH2O Rien?

•signes a minima : •tb de l’équilibre•Asthénie•Tb mémoire•Nausée

K+Osmolytes

Hyponatrémie chronique : Correction hypervolémie intracellulaire

Renneboog Am J Med 2006

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Traitement hyponatrémie aigüe : Salé hypertonique IV

H2O

NaH2O

•Céphalée•Nausée•Tb conscience•Convulsions•Coma•Décès

Hypertension intra cranienne

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NaH2O Rien?

•signes a minima : •tb de l’équilibre•Asthénie•Tb mémoire•Nausée

Correction trop rapide Hyponatrémie chronique : Myélinolyse centropontine

H2O

MyélinolyseCentropontine•Tétraparésie•Dysphagie dysarthrie•Confusion•Coma•décès

Correction Natrémie < 10 mmol/24h !

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Hyponatrémies liées à l’ADH :

Etiologies

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+ADH

Osmolaritéurinaire

+

StimulusOsmolaire

StimulusVolémique

OsmolaritéPlasmatique

Soif

Double ré gulation de la sé cré tion d’ADH

Stimulus Hypovolémique> Stimulus Hyperosmolaire

Volé mie

Hypovolémie« vraie »

Hypovolémie« efficace »

H20

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Hyponatrémies liées à L’ADH :

Hypovolémies « vraies »• Diarrhée, hémorragie• Diurétiques thiazidiques• Insuffisance surrénale périphérique

Hypovolémies « efficace »• Insuffisance corticotrope

• Insuffisance cardiaque sévère• Cirrhose hépatique

•SIADH (Euvolémie)

Activation SRA : Oëdèmes

« hypervolémie »

Activation SRASignes D’hypovolémie

EssaisSALT

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SIADH : critères diagnostiques essentiels

Osmolalité plasmatique<280 mosmol/kg ou natrémie<134 mmol/l

Euvolémie clinique

Osmolalité urinaire inappropriée : >100 mosmol/kg

Natriurie >40 mmol/l en apports sodés et hydriques normaux

Exclusion d’une hypothyroïdie, insuffisance surrénale et de prise de diurétiques

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SIADH : étiologies

CancersPulmonaire à petites cellules ; nasopharyngés, mésotheliome ; gastro-intestinaux, pancréatiques ; génito-urinaires ; lymphomes, sarcomes

MédicamentsDesmopressine ; Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ;carbamazepine, prostaglandines ; antidépresseurs tricycliques ;phénothiazines ; halopéridol ; ecstasy (3,4 MDMA) ; quinolones ;levetiracetam (Keppra) ; cyclophosphamide ; vincristine

Pulmonaires (non cancéreuses)Pneumopathie infectieuse (en particulier à legionelle et mycoplasme) ; tuberculose ; abcès ; vascularité ; ventilation à pression positive

NeurologiquesTumeur cérébrale ; méningite; encéphalite ; abcès ; vascularité ; hémorragie méningée ; hématome sous dural, traumatisme cérébral ; sclérose en plaques ; syndrome de Guillain-Barre

Post hypophysaire: après chirurgie ou traumatisme, suit (et précède) diabète insipide

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SIADH : Traitements

Traitement de la cause du SIADH(Cancers, médicaments, pulmonaires, neurologiques, post hypo) Restriction Hydrique Sodium (hypertonique/urine) Urée

Démeclocycline, Lithium

Vaptans

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Traitement du SIADH : antagonistes V2 VasopressineVAPTANS

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Traitement du SIADH par Tolvaptan:Essais SALT-1; 2, SALTWATER

Objectifs: Efficacité (Natrémie) et tolérance tolvaptan sur hyponatrémiesEuvolémique : SIADH (190 patients non trauma, non médicamenteux)« hyper »volémiques: insuffisance cardiaque (138 patients) cirrhose hépatique (120 patients)

MéthodesTolvaptan, dose 15mg jusqu’à 60mg/Natrémie. 30 joursProspectif double aveugle/ placebodeux essais consécutifs USA (SALT-1) puis Europe (SALT-2) total 448pts.(Schrier NEJM 2006)

Critère principal Natrémie 4j et 30j et aire/courbe

Critère secondaireQualité de vie SF-12 aspects physique et psychiques

Suivi essai ouvert SALTWATER (700 jours) (Berl J Am Soc Nephrol 2010)

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hyponatrémie sévère

Nat

rém

ie (

mm

ol/l

)

Jours

Jours

Schrier NEJM 2006

hyponatrémie modérée

Nat

rém

ie (

mm

ol/l

)

Tolvaptan

Placebo

Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1):Efficacité/ correction Natrémie

HypoNa+modérée

HypoNa+sévère

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Schrier NEJM 2006

Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): correction Natrémie: mécanisme

DiurèseApportsBilan

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Schrier NEJM 2006

Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): qualité de vie (SF-12)

P

Aspects psychiques

•Hyponatrémie sévère•SALT-1•SALT-1+SALT-2•(Pas SALT-2 seul)

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Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): effets indésirables

Tolvaptan PlaceboDécès (defined observation period) 87 décès/100 patients x an 14/223 13/220Myélinolyse centropontine= 0 mais correction >12mmol/24h chez 4 patients

Sécheresse buccale

Soif

Polyurie

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Schrier NEJM 2006

Critiques de SALT-1/2

Pas d’analyse sur sous-groupes étiologiques d’hyponatrémie: Conclusions non applicables à un seul sous-groupe, en particulier SIADH

Exclusion de-plusieurs causes de SIADH-hyponatrémies aigues: analyse limitée du risque de myélinolyse

Pas de données sur traitement diurétiques ou IEC dans deux groupesTaux élevé de sortie d’essai (30%) sans précisions sur patient et cause

Elévation significative de la natrémie dans le groupe placebo

Bénéfice réel pour les patients? (SF-12 faible)

Population de patients à très haute mortalité

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Schrier NEJM 2006

Autres essais Tolvaptan

SIADHAucune autre étude randomisée

Cirrhose hépatique1 étude ouverte non contrôlée sur 18 patients (Okita J Gastroenterol 2010)

Insuffisance cardiaque EVEREST: IC sévère (26% mortalité 10 mois) avec (10%) ou sans hyponatrémie:• Effet+ sur plupart des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive• Perte de poids 1,4kg/placebo• Augmente la natrémie• Aucun effet sur mortalité

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Everest

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(Berl J Am Soc Nephrol 2010)

Traitement du SIADH par Tolvaptan : SALTWATER Efficacité/tolérance long terme

Correction Natrémie >24 mmol/24h: 5/111 patients

SALTWATER: suivi ouvert de SALT, moyenne 700jours 111 patients SIADH 51% Ins Cardiaque 30% Cirrhose 18%

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(Berl J Am Soc Nephrol 2010)

Traitement du SIADH par Tolvaptan : SALTWATER sous groupes

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Saltwater :58% de Sorties d’essai

(Berl J Am Soc Nephrol 2010)

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Saltwater :Effets indésirables

(Berl J Am Soc Nephrol 2010)9 décès/100 patients x an

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(Berl J Am Soc Nephrol 2010)

Traitement du SIADH par conivaptan :

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(Soupart Clin J Am Soc Nephrol 2005)

Traitement du SIADH par satavaptan :

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H2O

NaH2O Rien?

•signes a minima : •tb de l’équilibre•Asthénie•Tb mémoire•Nausée

K+Osmolytes

Hyponatrémie chronique : Correction hypervolémie intracellulaire

Renneboog Am J Med 2006

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Traitement du trouble de l’équilibre des hyponatrémies modérées: un avenir pour les vaptans?

Hyponatrémie Hyponatrémiecorrigée

Renneboog Am J Med 2006

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Conclusions: Vaptan pour hyponatrémies et SIADH?

Pas pour hyponatrémies associées à hypovolémie

Correction hyponatrémie modérée et profonde liées à ADH :

SIADH ou Insuff cardiaque ou Cirrhose hépatique (SALT)

SIADH seul: que des petites études

Risque de myélinolyse centropontine: faible mais non exclu

Bénéfice /hospitalisation-mortalité : non démontré

Bénéfice/ qualité de vie : peu étudié

Perspectives pour retentissement tb SNC d’hyponatrémie modérée..

Comparatif autres thérapeutiques? Coût? (1cp Tolvaptan= 100 euros!)