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Combinaisons ou séquences de traitement/traitements multicibles Point de vue du clinicien. Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss. Traitements multicibles. En phase métastatique. Hormonothérapie et thérapies ciblées. 1. Moy B et al. Clin Cancer Res . 2006;12:4790-4793. - PowerPoint PPT Presentation
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Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss
Combinaisons ou séquences de traitement/traitements multiciblesPoint de vue du clinicien
En phase métastatique
Traitements multicibles
31. Moy B et al. Clin Cancer Res. 2006;12:4790-4793
Hormonothérapie et thérapies ciblées
Etude EGF 30008Etude TanDEM
Le cross-talk entre les RH et HER2
Survie sans progression2,4 vs 4,8 mois
p = 0,0016
Survie sans progression3,0 vs 8,2 mois
p = 0,019
Johnston S et al. JCO 2009Kaufman B et al. JCO 2009
BOLERO-2 - Phase IIIEverolimus in Advanced BC
Baselga J et al, NEJM 2012
Baselga J et al, NEJM 2012
BOLERO-2 - Phase IIIEverolimus in Advanced BC
Exemple de la voie HER2
Trastuzumab + Neratinib
33 patientes HER2 +,Phase métastatique
Après progression sous Trastu
Trastuzumab+ Neratinib
Swaby R et al., ASCO 2009, abs 1004
31 patientes Trastu + Tanesp
TR 27 %SSP 5 mois
Trastuzumab + Everolimus
47 patientes HER2 +,Phase métastatique
Après progression sous Trastu≤ 3 lignes de traitement
Trastuzumab+ Everolimus
Morrow PK et al., JCO 2011
47 patientes Trastu + Everol
TR 15 %RC + RP + SD 34 %
SSP 4,1 mois
Chimiothérapie + Trastuzumab + Everolimus
pts Nbe médian CT
TR SD SSP
Andre FJCO 2010
Paclitaxel +Trastuzumab +
Everolimus
33 2 44% 48% 8,5 mois
Jerusalem GBCRT 2011
Vinorelbine + Trastuzumab +
Everolimus
50 4 19% 64% 7,7 mois
BOLERO 1 Paclitaxel +Trastuzumab +
Everolimus / placebo
800 0
Trastuzumab + Tanespimycin
31 patientes HER2 +,Phase métastatique
Après progression sous Trastu< 2 lignes de traitement
Trastuzumab+ Tanespimycin
Modi S et al., CCR 2011
31 patientes Trastu + Tanesp
TR 22 %RC + RP + SD 59 %
SSP 6 mois
Trastuzumab + Pertuzumab
66 patientes HER2 +,Phase métastatique
Après progression sous Trastu≤ 3 lignes de traitement
Trastuzumab+ Pertuzumab
Baselga J et al., JCO 2010
66 patientes Trastu + Pertu
TR 24,2 %RC + RP + SD 50 %
SSP 5,5 mois
Pertuzumab puis Trastuzumab + Pertuzumab
Cortes J et al., JCO 2012
≤ 3 lignes de CTProgression sous Trastu
29 patientes 17 patientes
Pertuzumab Pertuzumab + Trastuzumab
TR 3,4 % 17,6 %
RC + RP + SD 10,3 % 41,2 %
Lapatinib vs Trastuzumab + Lapatinib
R
296 patientes HER2 +,Phase métastatique
Après progression sous A, T, TrastuNbe médian de lignes
de traitement avec Trastu = 3Objectif principal : SSP
L L + T p
TR 6,9 10,3 0,46
RC + RP + SD 12,4 24,7 0,01
SSP 8,1 sem. 12 sem. 0,008
Lapatinib1500 mg/j
lapatinib 1000 mg+ trastuzumab hebdo
Blackwell KL et al., JCO 2012
SG 9,5 mois 14 mois 0,026
Lapatinib vs Trastuzumab + Lapatinib
Blackwell KL et al., JCO 2012
Blackwell KL et al., JCO 2012
Lapatinib vs Trastuzumab + Lapatinib
Etude CLEOPATRA
• Pertuzumab : 840 mg dose de charge, 420 mg dose de maintenance• Trastuzumab : 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg dose de maintenance• Docetaxel : 75 mg/m2 avec escalade à 100 mg/m2 selon la tolérance• Avec un nombre minimal recommandé de 6 cures
Patientes avecmaladie métastatique
HER2+N = 808
Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel(n = 402)
Placebo + trastuzumab + docetaxel(n = 406)
1:1
• Objectif principal : Survie sans maladie
• Objectifs secondaires : Survie globale, Taux de réponse, Tolérance
Baselga J, NEJM 2012
Etude CLEOPATRA
Baselga J, NEJM 2012
Toxicité cardiaque
Swan SM, Lancet Onc 2013
Essai CLEOPATRASurvie sans progression
Baselga J, NEJM 2012
Essai CLEOPATRA :Survie globale
3 years
65,8%
50,4%
Swan SM, Lancet Onc 2013
Essai CLEOPATRA :Survie globale
Swan SM, Lancet Onc 2013
→ A post-hoc, exploratory subgroup analysis was
done for patients who had received previous
neoadjuvant or adjuvant treatment with
trastuzumab (88 of 808). The observed hazard
ratio of 0·68 (95% CI 0·30−1·55) was similar to
that for the whole intention-to-treat population.
Essai CLEOPATRA :Survie globale
Swan SM, Lancet Onc 2013
DocetaxelDocetaxel + Trastuzumab
Docetaxel + Trastuzumab +
Pertuzumab
6,1 moisM77001
11,7 moisM77001
12,4 moisHERNATA
12,4 moisCLEOPATRA
18,5 moisCLEOPATRA
Survie sans progression
Marty M et al., JCO 2005 Anderson M et al., JCO 2011 Baselga J et al., JCO 2010
Biomarker analyses in CLEOPATRA
Baselga J et al., SABCS 2012
→ Mutations in PIK3CA were not associated with
resistance to pertuzumab, as patients derived similar
additional benefit independent of PIK3CA mutational
status
→ However, the PIK3CA mutational status may identify
patients with poorer prognoses and particular unmet
medical needs
Biomarker analyses in CLEOPATRA
Baselga J et al., SABCS 2012
En phase néo-adjuvante
Traitements multicibles
Untch M et al. JCO 2011
Valeur pronostique de la RChpour les tumeurs HER2+
Cortazar P et al. SABCS 2012
Association entre RCh et survie sans évènement
NeoSphere: study design
THP (n=107)docetaxel + trastuzumab +pertuzumab
HP (n=107)trastuzumab + pertuzumab
TP (n=96)docetaxel + pertuzumab
S
U
R
G
E
R
Y
docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17
FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17
FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17
FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–21
Study dosing: q3w x 4
TH (n=107)docetaxel + trastuzumab
417 patients
Chemo-naïve & primary tumors >2cm
operable or locally advanced or inflammatory* HER2-positive BC
Primary endpoint:comparison of pCR rates
BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide*Locally advanced=T2–3, N2–3, M0 or T4a–c, any N, M0; operable=T2–3, N0–1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel
Gianni L et al. Lancet Oncol 2012
H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel
NeoSphere pCR rates: ITT population
p = 0.014150
40
30
20
10
0TH THP HP TP
pC
R, %
9
5%
CI
p = 0.0198p = 0.0198
p = 0.003
29.0
45.8
16.8
24.0
Gianni L et al. Lancet Oncol 2012
« Document réservé à l’usage exclusif des médecins régionaux/centres investigateurs »
Etude NeoSpherepCR et statut récepteurs hormonaux
0
10
20
30
40
50
60
70
TH THP HP TP
RE ou RP positifsRE et RP négatifs
20.026.0
17.4
36.8
29.1 30.0
63.2
5.9
pCR
, %
9
5 %
IC
H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxelGianni L et al. Lancet Oncol 2012
Baselga J et al. Lancet 2012
Etude NeoALTTO
Baselga J et al. Lancet 2012
Réponse complète histologique
Baselga J et al. Lancet 2012
Réponse complète histologique
En phase adjuvante
Traitements multicibles
Étude ALTTOen phase adjuvante
APHINITY: Chimiothérapie avec Anthracycline
1 semainemaxi
RANDOMISATION
A T
3-4 cycles 3-4 cycles
Trastuzumab 8mg/kg, puis 6 mg/kg Q3W
Pertuzumab 840 mg, puis 420 mg IV Q3W
A T
3-4 cycles 3-4 cycles
Trastuzumab 8mg/kg, puis 6 mg/kg Q3W
Placebo IV Q3W
FOLLOW
UP
10
ANS
Anthracycline based chemotherapy
A = Chimio anthracycline T = Chimio taxane
Radiothérapie et/ou hormonothérapie peuvent être débutées à la fin de la chimiothérapie adjuvante
Thérapie Anti HER2 pour un total d’1 an (52 semaines)
Bras 1
Bras 2
CHIRURGIE
Confirmation centrale dustatut HER2
Randomisationdans les 7 semaines
après la chirurgie
Chimio Anthracycline : FEC (ou FAC) T AC (or EC) T
Dose maxi autorisée :Doxorubicine = 360 mg/m2
Epirubicine = 720 mg/m2
→ En phase métastatique, le double blocage HER2 augmente la
survie globale.
• En première ligne : Trastuzumab + Pertuzumab
• Au delà de la première ligne : Trastuzumab + Lapatinib
→ En phase néo-adjuvante, le double blocage augmente la
réponse complète histologique, et donc certainement la survie
globale.
• Trastuzumab + Pertuzumab
• Trastuzumab + Lapatinib
Conclusion
Je vous remercie