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Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss Combinaisons ou séquences de traitement/traitements multicibles Point de vue du clinicien

Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

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Combinaisons ou séquences de traitement/traitements multicibles Point de vue du clinicien. Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss. Traitements multicibles. En phase métastatique. Hormonothérapie et thérapies ciblées. 1. Moy B et al. Clin Cancer Res . 2006;12:4790-4793. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Combinaisons ou séquences de traitement/traitements multiciblesPoint de vue du clinicien

Page 2: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

En phase métastatique

Traitements multicibles

Page 3: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

31. Moy B et al. Clin Cancer Res. 2006;12:4790-4793

Hormonothérapie et thérapies ciblées

Page 4: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Etude EGF 30008Etude TanDEM

Le cross-talk entre les RH et HER2

Survie sans progression2,4 vs 4,8 mois

p = 0,0016

Survie sans progression3,0 vs 8,2 mois

p = 0,019

Johnston S et al. JCO 2009Kaufman B et al. JCO 2009

Page 5: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

BOLERO-2 - Phase IIIEverolimus in Advanced BC

Baselga J et al, NEJM 2012

Page 6: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Baselga J et al, NEJM 2012

BOLERO-2 - Phase IIIEverolimus in Advanced BC

Page 7: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Exemple de la voie HER2

Page 8: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Trastuzumab + Neratinib

33 patientes HER2 +,Phase métastatique

Après progression sous Trastu

Trastuzumab+ Neratinib

Swaby R et al., ASCO 2009, abs 1004

31 patientes Trastu + Tanesp

TR 27 %SSP 5 mois

Page 9: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Trastuzumab + Everolimus

47 patientes HER2 +,Phase métastatique

Après progression sous Trastu≤ 3 lignes de traitement

Trastuzumab+ Everolimus

Morrow PK et al., JCO 2011

47 patientes Trastu + Everol

TR 15 %RC + RP + SD 34 %

SSP 4,1 mois

Page 10: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Chimiothérapie + Trastuzumab + Everolimus

pts Nbe médian CT

TR SD SSP

Andre FJCO 2010

Paclitaxel +Trastuzumab +

Everolimus

33 2 44% 48% 8,5 mois

Jerusalem GBCRT 2011

Vinorelbine + Trastuzumab +

Everolimus

50 4 19% 64% 7,7 mois

BOLERO 1 Paclitaxel +Trastuzumab +

Everolimus / placebo

800 0

Page 11: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Trastuzumab + Tanespimycin

31 patientes HER2 +,Phase métastatique

Après progression sous Trastu< 2 lignes de traitement

Trastuzumab+ Tanespimycin

Modi S et al., CCR 2011

31 patientes Trastu + Tanesp

TR 22 %RC + RP + SD 59 %

SSP 6 mois

Page 12: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Trastuzumab + Pertuzumab

66 patientes HER2 +,Phase métastatique

Après progression sous Trastu≤ 3 lignes de traitement

Trastuzumab+ Pertuzumab

Baselga J et al., JCO 2010

66 patientes Trastu + Pertu

TR 24,2 %RC + RP + SD 50 %

SSP 5,5 mois

Page 13: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Pertuzumab puis Trastuzumab + Pertuzumab

Cortes J et al., JCO 2012

≤ 3 lignes de CTProgression sous Trastu

29 patientes 17 patientes

Pertuzumab Pertuzumab + Trastuzumab

TR 3,4 % 17,6 %

RC + RP + SD 10,3 % 41,2 %

Page 14: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Lapatinib vs Trastuzumab + Lapatinib

R

296 patientes HER2 +,Phase métastatique

Après progression sous A, T, TrastuNbe médian de lignes

de traitement avec Trastu = 3Objectif principal : SSP

L L + T p

TR 6,9 10,3 0,46

RC + RP + SD 12,4 24,7 0,01

SSP 8,1 sem. 12 sem. 0,008

Lapatinib1500 mg/j

lapatinib 1000 mg+ trastuzumab hebdo

Blackwell KL et al., JCO 2012

SG 9,5 mois 14 mois 0,026

Page 15: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Lapatinib vs Trastuzumab + Lapatinib

Blackwell KL et al., JCO 2012

Page 16: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Blackwell KL et al., JCO 2012

Lapatinib vs Trastuzumab + Lapatinib

Page 17: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Etude CLEOPATRA

• Pertuzumab : 840 mg dose de charge, 420 mg dose de maintenance• Trastuzumab : 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg dose de maintenance• Docetaxel : 75 mg/m2 avec escalade à 100 mg/m2 selon la tolérance• Avec un nombre minimal recommandé de 6 cures

Patientes avecmaladie métastatique

HER2+N = 808

Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel(n = 402)

Placebo + trastuzumab + docetaxel(n = 406)

1:1

• Objectif principal : Survie sans maladie

• Objectifs secondaires : Survie globale, Taux de réponse, Tolérance

Baselga J, NEJM 2012

Page 18: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Etude CLEOPATRA

Baselga J, NEJM 2012

Page 19: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Toxicité cardiaque

Swan SM, Lancet Onc 2013

Page 20: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Essai CLEOPATRASurvie sans progression

Baselga J, NEJM 2012

Page 21: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Essai CLEOPATRA :Survie globale

3 years

65,8%

50,4%

Swan SM, Lancet Onc 2013

Page 22: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Essai CLEOPATRA :Survie globale

Swan SM, Lancet Onc 2013

Page 23: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

→ A post-hoc, exploratory subgroup analysis was

done for patients who had received previous

neoadjuvant or adjuvant treatment with

trastuzumab (88 of 808). The observed hazard

ratio of 0·68 (95% CI 0·30−1·55) was similar to

that for the whole intention-to-treat population.

Essai CLEOPATRA :Survie globale

Swan SM, Lancet Onc 2013

Page 24: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

DocetaxelDocetaxel + Trastuzumab

Docetaxel + Trastuzumab +

Pertuzumab

6,1 moisM77001

11,7 moisM77001

12,4 moisHERNATA

12,4 moisCLEOPATRA

18,5 moisCLEOPATRA

Survie sans progression

Marty M et al., JCO 2005 Anderson M et al., JCO 2011 Baselga J et al., JCO 2010

Page 25: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Biomarker analyses in CLEOPATRA

Baselga J et al., SABCS 2012

Page 26: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

→ Mutations in PIK3CA were not associated with

resistance to pertuzumab, as patients derived similar

additional benefit independent of PIK3CA mutational

status

→ However, the PIK3CA mutational status may identify

patients with poorer prognoses and particular unmet

medical needs

Biomarker analyses in CLEOPATRA

Baselga J et al., SABCS 2012

Page 27: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

En phase néo-adjuvante

Traitements multicibles

Page 28: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Untch M et al. JCO 2011

Valeur pronostique de la RChpour les tumeurs HER2+

Page 29: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Cortazar P et al. SABCS 2012

Association entre RCh et survie sans évènement

Page 30: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

NeoSphere: study design

THP (n=107)docetaxel + trastuzumab +pertuzumab

HP (n=107)trastuzumab + pertuzumab

TP (n=96)docetaxel + pertuzumab

S

U

R

G

E

R

Y

docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–21

Study dosing: q3w x 4

TH (n=107)docetaxel + trastuzumab

417 patients

Chemo-naïve & primary tumors >2cm

operable or locally advanced or inflammatory* HER2-positive BC

Primary endpoint:comparison of pCR rates

BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide*Locally advanced=T2–3, N2–3, M0 or T4a–c, any N, M0; operable=T2–3, N0–1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

Gianni L et al. Lancet Oncol 2012

Page 31: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

NeoSphere pCR rates: ITT population

p = 0.014150

40

30

20

10

0TH THP HP TP

pC

R, %

9

5%

CI

p = 0.0198p = 0.0198

p = 0.003

29.0

45.8

16.8

24.0

Gianni L et al. Lancet Oncol 2012

Page 32: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

« Document réservé à l’usage exclusif des médecins régionaux/centres investigateurs »

Etude NeoSpherepCR et statut récepteurs hormonaux

0

10

20

30

40

50

60

70

TH THP HP TP

RE ou RP positifsRE et RP négatifs

20.026.0

17.4

36.8

29.1 30.0

63.2

5.9

pCR

, %

9

5 %

IC

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxelGianni L et al. Lancet Oncol 2012

Page 33: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Baselga J et al. Lancet 2012

Etude NeoALTTO

Page 34: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Baselga J et al. Lancet 2012

Réponse complète histologique

Page 35: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Baselga J et al. Lancet 2012

Réponse complète histologique

Page 36: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

En phase adjuvante

Traitements multicibles

Page 37: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Étude ALTTOen phase adjuvante

Page 38: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

APHINITY: Chimiothérapie avec Anthracycline

1 semainemaxi

RANDOMISATION

A T

3-4 cycles 3-4 cycles

Trastuzumab 8mg/kg, puis 6 mg/kg Q3W

Pertuzumab 840 mg, puis 420 mg IV Q3W

A T

3-4 cycles 3-4 cycles

Trastuzumab 8mg/kg, puis 6 mg/kg Q3W

Placebo IV Q3W

FOLLOW

UP

10

ANS

Anthracycline based chemotherapy

A = Chimio anthracycline T = Chimio taxane

Radiothérapie et/ou hormonothérapie peuvent être débutées à la fin de la chimiothérapie adjuvante

Thérapie Anti HER2 pour un total d’1 an (52 semaines)

Bras 1

Bras 2

CHIRURGIE

Confirmation centrale dustatut HER2

Randomisationdans les 7 semaines

après la chirurgie

Chimio Anthracycline : FEC (ou FAC) T AC (or EC) T

Dose maxi autorisée :Doxorubicine = 360 mg/m2

Epirubicine = 720 mg/m2

Page 39: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

→ En phase métastatique, le double blocage HER2 augmente la

survie globale.

• En première ligne : Trastuzumab + Pertuzumab

• Au delà de la première ligne : Trastuzumab + Lapatinib

→ En phase néo-adjuvante, le double blocage augmente la

réponse complète histologique, et donc certainement la survie

globale.

• Trastuzumab + Pertuzumab

• Trastuzumab + Lapatinib

Conclusion

Page 40: Pr Thierry PETIT - Centre Paul Strauss

Je vous remercie