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Lorsque le bistouri n’est plus de mise : le traitement des mélanomes métastatiques
Pr Thierry VELU oncologue médical, CHIREC
2009 2019
< 10% > 50%survie globale à 5 ans
Traitement médical du mélanome métastatique immunothérapies & thérapies ciblées
une révolution en moins de 10 ans...
Révolution dans le traitementdu mélanome métastatique
1. les thérapies ciblées
MELANOMA GROWTH IS FREQUENTLY ASSOCIATED WITH MUTATIONS IN THE PI3K AND MAPK PATHWAYS
Melanoma oncogenes and tumor suppressors are outlined in red. Dotted line represents omitted pathway components. Bad, Bcl-2–associated death promoter; CRAF, RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase; ERK, extracellular signal-regulated kinases; GEF, guanine nucleotide exchange factor; GSK-3β, glycogen synthase
kinase-3β; MAPK, mitogen-activated protein kinase; MEK, mitogen-activated protein kinase kinase; Mnk1, MAP kinase-interacting kinase 1; mTOR, mammalian target of rapamycin; NF1, neurofibromatosis 1; PIP3, phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate; RSK, ribosomal S6 kinase; RTK, receptor tyrosine kinase; SCF, stem cell factor.
Figure adapted from Sullivan.Sullivan RJ, ed. BRAF Targets in Melanoma: Biological Mechanisms, Resistance, and Drug Discovery. New York, NY: Springer New York; 2015.
4
Cell membrane
NRAS
BRAF
MEK1/MEK2
ERK
Inhibition of
apoptosis
Other RTKsSCF
c-KIT
CRAFPI3K
PIP3PTEN
AKT Rho-GEFs
Bad mTOR GSK-3β
Protein synthesis,
cell growth
Cellproliferatio
n
RSKTranscription
factors MITF Mnk1
Cyclin D1
Cell growth and survival
Proteinsynthesis
p16
NF1
P
SOMATIC MUTATIONS IN MELANOMA
WT, wild type.Adapted with permission from Ekedahl.1
a Data from Ekedahl,1 Jakob,3 and Long4 are based on percentages in patients with metastatic melanoma.
1. Ekedahl H, et al. Br J Dermatol. 2013;169:1049-1055. 2. Sullivan RJ, ed. BRAF Targets in Melanoma: Biological Mechanisms, Resistance, and Drug Discovery. New York, NY:
Springer New York; 2015. 3. Jakob JA, et al. Cancer. 2012;118:4014-4023. 4. Long GV, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1239-1246.
5
BRAF mutations are the most common driver
mutations in melanoma2,a
BRAF mutation (≈ 40%-50%)1-4,a
NRAS mutation (≈ 15%-30%)1-3,a
WT (≈ 28%)1,a
Double mutants (≈ 2%)1,a
Oncogenic BRAF Signaling Arrested with vemurafenib -mechanism of action-
RTK = receptor tyrosine kinase; GTP = guanosine triphosphate; ERK = extracellular signal-related kinase; MEK = MAP (mitogen-activated protein); BRAF = rapidly accelerated fibrosarcoma isoform B
8 Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:313–9.9 Flaherty KT, et al. N Engl J Med 2010;363:809–19.10 Zelboraf Summary of Product Characteristics 2012.
BRAF
Activated RAS
MEK
ERK
P
Oncogenic BRAF signaling
Normal RAS–RAF pathway signaling8
Growth factors
RTK
MutatedBRAF
Leading to arrested cell proliferation
MEK
ERK
P
RAS–GTP
Normal cell proliferation and
survival
Potent inhibitors of the oncogenic BRAF kinase
• Normal activation of RAS by extracellular factors
The BRAF mutation constitutively activates BRAF and downstream
signal transduction in the MAP kinase pathway9
40-50%*
* 60% in melanomas derived from skin
without chronic sun-induced damage
BRAFi
MEKi
pERK
Proliferation SurvivalInvasion
Metastasis
MEK
BRAFi + MEK
dabrafenib + trametinibvemurafenib + cobimetinibencorafenib + binimetinib
mutBRAF
Thérapies ciblant la voie MAPK
Dabrafenib Plus Trametinib: 5-Year PFSPFS P
robabilit
y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24
Months Since Randomization
54 60 66 72 78
71 59 31 2 0
2-year, 31% (95% CI, 27%-35%)
4-year, 21%(95% CI, 17%-24%)
5-year, 19%(95% CI, 15%-22%)
3-year, 24% (95% CI, 20%-28%)
30 36 42 48
563 371 243 188 148 126 105 91 81No. at risk
Events,
n (%)
Median PFS (95%
CI), mo
Dabrafenib plus trametinib (n = 563) 417 (74) 11.1 (9.5-12.8)
Paul Nathan 9
Contrôle de la maladie métastatique à 5 ans : environ 1/5ème
Dabrafenib Plus Trametinib: 5-Year OS
10
OS P
robabilit
y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 6 12 18 24
Months Since Randomization
54 60 66 72 78
169 161 103 16 0
30 36 42 48
563 499 391 314 269 237 219 201 181No. at risk
1.0
2-year, 52%(95% CI, 48%-57%)
4-year, 37%(95% CI, 33%-42%)
5-year, 34%(95% CI, 30%-38%)
3-year, 44%(95% CI, 40%-48%)
Events,
n (%)
Median OS (95% CI),
mo
Dabrafenib plus trametinib (n = 563) 351 (62) 25.9 (22.6-31.5)
Paul Nathan
68% objective response
Survie à 5 ans : environ 1/3
Dabrafenib Plus Trametinib: OS by Best Response
1
1
OS P
robabilit
y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24
Months Since Randomization
54 60 66 72 78
73 72 48 4 0
30 36 42 48
109 108 103 101 97 91 88 82 77
No. at risk
78 73 46 11 0274 266 220 165 134 116 106 95 8517 15 8 0 0130 99 54 38 32 26 23 22 18
Complete responsePartial response
Stable disease
2-year, 91%
4-year, 76% 5-year, 71%
3-year, 85%
2-year, 52%
4-year, 35%5-year, 32%
3-year, 42%
2-year, 29%
4-year, 18% 5-year, 16%3-year, 22%
Best ResponseComplete responsePartial responseStable disease
Paul Nathan
L’obtention d’une réponse complète prédit un bénéfice à long terme
Effets secondaires les plus frequents de l’association anti-BRAF + anti-MEK
(any cause; ≥ 20% of total population)
Presented by: Michael A. Davies
AE, n (%)
Total (N = 125)
Any Grade Grade 3/4
Any 123 (98) 60 (48)
Pyrexia 67 (54) 4 (3)
Asthenia 40 (32) 1 (1)
Headache 46 (37) 3 (2)
Nausea 40 (32) 0
Diarrhea 40 (32) 0
Vomiting 32 (26) 1 (1)
Chills 37 (30) 2 (2)
Arthralgia 26 (21) 0
Myalgia 26 (21) 2 (2)
Révolution dans le traitementdu mélanome métastatique
2. les immunothérapies
Peptide-based vaccine clinical trials
in melanoma
▪ > 25 trials
▪ 40 - 80% immune response
▪ 10 - 20% tumor response
d’après p. romero
Adapté de Melero et al. Clin Cancer Res. 2013;19:997-1008
+
++
+
IMMUNOTHERAPIES
Signauxco-stimulateurs & co-inhibiteurs
Anticorpsanti-CTLA4
Anticorps anti-PD1 &anti-PDL1
Cellule tumorale
Cellule dendritique
Lymphocyte T
Macrophage
Lymphocyte T
Celluletumorale
Cellule dendritique
IPI limumab = anti-CTLA4NIVO lumab = anti-PD1
DURVA lumab = anti-PD1PEMBRO lizumab = anti-PD1ATEZO lizumab = anti-PDL1
et autres...
CheckMate 067NIVO lumab = anti-PD1
IPI limumab = anti-CTLA4
NIVO + IPI
NIVO
IPI
CheckMate 067NIVO lumab = anti-PD1
IPI limumab = anti-CTLA4
A 5 ans, 74% des patients NIVO+IPI encore en suivi ont stoppé ce traitementet n’ont plus reçu aucun autre traitement par la suite
Effets secondaires immunitairesdes inhibiteurs des points de contrôle
• NIVO + IPI est le seul traitement du mélanome métastatique ayant une médiane de survie globale >5 ans
• Survie globale améliorée pour NIVO + IPI et NIVO vs IPI, indépendamment- de la présence ou non d’une mutation BRAF- du taux de LDH au baseline- du niveau d’expression de PDL1 au niveau tumoral
• A 5 ans de suivi, il persiste un avantage de NIVO + IPI par rapport à NIVO seul
• NIVO + IPI donne une probabilité plus grande de survie et de ne plus devoir être traité, par rapport à NIVO ou IPI, sans réduction de la qualité de vie.
NIVO lumab = anti-PD1IPI limumab = anti-CTLA4
NIVO + IPI
IMMUNOTHERAPIE DU MELANOME METASTATIQUE
Dr Joseph KERGER
vers une immunothérapie ciblée ?
Algorithme pour le traitement du mélanome métastatique
Take Home Messages
Mélanome métastatique
• Des mélanomes oligométastatiques peuvent bénéficier de résections chirurgicales
• La révolution thérapeutique = thérapies ciblées (si mBRAF+) et immunothérapies
• Stade métastatique : il faut rechercher mutation dans BRAF (si nég., dans KIT)
• Si BRAF non muté : immunothérapie par pembrolizumab, nivolumab, ou nivolumab+ipilimumabNIVO + IPI induisent un bénéfice en PFS et en OS, par rapport à NIVO et IPI : !!! OS médiane > 5 ans !!!Donc = traitement de choix pour les patients capables de supporter les effets secondaires plus importants.
• Si BRAF muté : thérapie ciblée (anti-BRAF + anti-MEK) ou immunothérapie : séquence ? Si mauvais état général : préférer une thérapie ciblée.