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Première table-ronde Première table-ronde Lipodystrophies Lipodystrophies Jacqueline Capeau Jacqueline Capeau INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie Paris, France Paris, France Saint-Antoine Tenon

Première table-ronde Lipodystrophies Jacqueline Capeau INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie

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Première table-ronde Première table-ronde

LipodystrophiesLipodystrophiesJacqueline Capeau Jacqueline Capeau

INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, INSERM U680, Faculté de Médecine Saint-Antoine,

Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie Hôpital Tenon, Université Pierre et Marie Curie

Paris, FranceParis, FranceSaint-Antoine Tenon

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Physiopathologie de la lipodystrophiePhysiopathologie de la lipodystrophieRôle majeur des molécules thérapeutiquesRôle majeur des molécules thérapeutiques

INTIsINTIsd4T>ZDVd4T>ZDV

IPsIPs

Atteinte mitochondrialeAtteinte mitochondriale

Dysfonction adipocytaireDysfonction adipocytaire

Lipoatrophie sous-cutanée

Lipoatrophie sous-cutanée

Facteurs liés à l’hôte

INTI choix thérapeutiques IP (RTV, nouveaux IPs)

Facteurs liés à l’hôte

INTI choix thérapeutiques IP (RTV, nouveaux IPs)

DETERMINANTS DU DETERMINANTS DU PHENOTYPE/SEVERITEPHENOTYPE/SEVERITE

DETERMINANTS DU DETERMINANTS DU PHENOTYPE/SEVERITEPHENOTYPE/SEVERITE

Résistance à l’insulineRésistance à l’insuline

DyslipidémieDyslipidémie

Accumularion de tissu adipeux viscéral

Accumularion de tissu adipeux viscéral

D’après S Mallal ICAAC

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Le tissu adipeux contient des précurseurs Le tissu adipeux contient des précurseurs en quantité limitée en quantité limitée

Epuisement des précurseurs ?Epuisement des précurseurs ?

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INTIINTIINTIINTI

Dysfonction mitochondrialeDysfonction mitochondrialeDysfonction mitochondrialeDysfonction mitochondriale

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mtDNA

0 1 2 3 4 5 6 7

MtD

NA

co

pie

s/ a

dip

ocy

te

0

200

400

600

800

p=0.003

p<0.05

p<0.05

p=0.004

mtD

NA

co

pie

s/

ad

ipo

cy

te

Mitochondrial DNA

Collaboration with U Walker

Possibilités thérapeutiques Arrêt ou remplacement des molécules les plus délétères Réversion par l’Uridine?

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Certains inhibiteurs de protéase inhibent la Certains inhibiteurs de protéase inhibent la différenciation et induisent une résistance à l’insuline différenciation et induisent une résistance à l’insuline

in vitroin vitro

Murata, J. Biol. Chem 2000, AIDS 2002Murata, J. Biol. Chem 2000, AIDS 2002

Rudich Diabetes 2001Rudich Diabetes 2001Dowell JBC 2000Caron Diabetes 2001, AIDS 2003

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Rôle des adipokines : des hormones et cytokines Rôle des adipokines : des hormones et cytokines secrétées par le tissu adipeuxsecrétées par le tissu adipeux

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none IDV NFV APV LPV RTV 10µM 10µM 10µM 10µM 10µM

050

100150200250300350400

TNF

***

***

***

***

NS NS *****

**

050

100150200250300350400

none AZT d4T 1µM 10µM

TNF

*****

** **

% versus c

on

trol

% versus c

on

trol

Lagathu Antiviral Ther 2004

Certains IP et INTI augmentent la production de TNFCertains IP et INTI augmentent la production de TNF et d’IL6 et d’IL6

0

50

100

150

200

250

300

350

IL-6

*** ***

***

***

% versus c

on

trol

none AZT d4T 1µM 10µM

none IDV NFV APV LPV RTV 10µM 10µM 10µM 10µM 10µM

0

50

100

150

200

250

300

350

IL-6

***

***

***

***

NS NS

***

******

***

% versus c

on

trol

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Certains IP et INTI diminuent la production Certains IP et INTI diminuent la production d’adiponectined’adiponectine

0

20

40

60

80

100

none AZT d4T 1µM 10µM

***

***

***

***

Adiponectin

% versus c

on

trol

0

20

40

60

80

100

none IDV NFV APV LPV RTV 10µM 10µM 10µM 10µM 10µM

Adiponectin

***

***

*** ***

***

*

***

***

******

% versus c

on

trol

Lagathu Antiviral Ther 2004

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Le tissu adipeux des patients lipodystrophiques a une Le tissu adipeux des patients lipodystrophiques a une morphologie anormalemorphologie anormale

Contrôle Patient

Présence de nombreux macrophages activés

Jan and Cervera Antiviral Ther 2004

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L’expression des adipokines est modifiéeL’expression des adipokines est modifiée

mRNAmRNA

amol/amol/g RNAg RNAContrôlesContrôles PatientsPatients pp

TNFTNF 0.0430.043 0.1260.126 0.00030.0003

IL-6IL-6 0.430.43 1.521.52 0.030.03

LeptineLeptine 4.824.82 0.180.18 <0.0001<0.0001

AdiponectineAdiponectine 3939 1515 0.0010.001

Jan and Cervera Antiviral Ther 2004

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0

2.5

5.0

7.5

10.0

IL-6

mR

NA

0 10 20 30 40

r = 0.694, p = 0.009, n = 15

0

0.1

0.2

0.3

TN

F

mR

NA

0 10 20 30 40Apoptose (%)

r = 0.504, p = 0.05, n = 16

Ces résultats suggèrent que ces cytokines pourraient être impliquées dans la lipoatrophie

Jan and Cervera Antiviral Ther 2004

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PI NRTI

DifférenciationCytokines

Résistance à l’insulineDysfonction mitochondriale

Apoptose

Lipodystrophie

TNFIL-6

Rôle synergique des molécules thérapeutiques dans le Rôle synergique des molécules thérapeutiques dans le lipodystrophie : rôle central des cytokineslipodystrophie : rôle central des cytokines

Macrophages

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INTIsd4T>ZDV

IPs

Dysfonction mitochondriale

Dysfonction adipocytaire

Résistance à l’insuline

Dyslipidémie

Accumulation de TA Viscéral

Lipodystrophie

Facteurs liés à l’hôteMolécules thérapeutiques

Lipoatrophie périphérique

La lipodystrophie contribue aux complications métaboliquesLa lipodystrophie contribue aux complications métaboliques

D’après Mallal ICAAC 2004

? ?

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Rôle du TA dans les altérations métaboliquesRôle du TA dans les altérations métaboliques

Les altérations des cytokines sont corrélées à la résistance à Les altérations des cytokines sont corrélées à la résistance à l’insuline l’insuline (Bastard and Caron Lancet 2002)(Bastard and Caron Lancet 2002)

Le tissu adipeux lipodystrophique produit plus d’acides gras libresLe tissu adipeux lipodystrophique produit plus d’acides gras libres (van der Valk AIDS 2001, Hadigan AIDS 2002)(van der Valk AIDS 2001, Hadigan AIDS 2002)

-2,2

-2

-1,8

-1,6

-1,4

-1,2

-1

-,8

-,6

-,4

Lo

g T

NF

-,4 -,2 0 ,2 ,4 ,6 ,8 1 1,2

Log HOMA

r = 0.544, p = 0.0016

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Les taux d’adiponectine sont inversement corrélés à Les taux d’adiponectine sont inversement corrélés à la résistance à l’insulinela résistance à l’insuline

des taux d’adiponectine circulants et du TA chez les patients lipodystrophiques

(Lihn 2003, Vigouroux 2003, Sutinen 2003, Addy 2003, Tong 2003, Jan et Cervera 2004)

SENSIBILITE A L'INSULINE

(FOIE, MUSCLE)

Adiponectine

Adiponectine

PROTECTION CONTRE

L'ATHÉROSCLÉROSE

0

50

100

150

200

250

300

350

0 2 4 6 8 10 12 14 16

HOMAA

dip

on

ecti

n /

2-

m m

RN

A

r = - 0,535, p < 0,01

Jan et Cervera 2004

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IP INTI

DifférenciationProduction de cytokines

Insulino-résistanceDysfonction mitochondriale

Apoptose

Lipoatrophie

AdiponectineAcides gras libres

Rôle du tissu adipeux lipodystrophique dans les Rôle du tissu adipeux lipodystrophique dans les troubles métaboliquestroubles métaboliques

?

TNFIL-6

Insulino-résistance hépatiqueet musculaireTroubles métaboliquesRisque CVRisque hépatique

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Que proposer ?Que proposer ? Remplacer Remplacer

– par les nouvelle molécules antirétrovirales moins agressivespar les nouvelle molécules antirétrovirales moins agressives

Rajouter Rajouter – des molécules qui pourraient diminuer la toxicité mitochondriale des molécules qui pourraient diminuer la toxicité mitochondriale

: l’uridine ?: l’uridine ?– des molécules qui pourraient faire grossir et différencier des molécules qui pourraient faire grossir et différencier

l’adipocyte périphérique : les thiazolidinediones ?l’adipocyte périphérique : les thiazolidinediones ?– des molécules qui pourraient faire maigrir l’adipocyte central : des molécules qui pourraient faire maigrir l’adipocyte central :

GH ?GH ?– des molécules qui pourraient contrôler localement des molécules qui pourraient contrôler localement

l’inflammation : anti-inflammatoires, anti-TNF?l’inflammation : anti-inflammatoires, anti-TNF?

ComblerCombler– chirurgie plastiquechirurgie plastique

Pas trop tardPas trop tard

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INSERM U 680 Saint-Antoine et TenonINSERM U 680 Saint-Antoine et Tenon Martine Caron Martine Caron Jean-Philippe BastardJean-Philippe Bastard Mustapha MaachiMustapha Maachi Pascale CerveraPascale Cervera Claire LagathuClaire Lagathu Martine AuclairMartine Auclair Corinne VigourouxCorinne Vigouroux Michel KornprobstMichel Kornprobst Minji KimMinji Kim

Ulrich WalkerUlrich Walker Anne LombèsAnne Lombès Willy RozenbaumWilly Rozenbaum Pierre-Marie GirardPierre-Marie Girard Philippe LevanPhilippe Levan Hubert VidalHubert Vidal