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Introduction à la toxicologie se Présenté par: Hammoudi Abdelkader Encadré par: Dr Kaddour

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Introduction à la toxicologie médicamenteuse

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Plan:IntroductionEtude statistique des intoxications

médicamenteuses en Algérie (Bilan du centre antipoison en 2013)Démarche diagnostique lors des

intoxications médicamenteusesPrise en charge des intoxications

médicamenteusesConclusion

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INTRODUCTION

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Tous les médicaments sont des toxiques potentiels et c’est la dose qui fait le poison.

Les intoxications médicamenteuses constituent un vrai problème de santé dans plusieurs pays du monde et représentent une cause fréquente de venue dans les services d’urgences et réanimation ou d’appel téléphonique des centres antipoison.

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ETUDE STATISTIQUE DES INTOXICATIONS MÉDICAMENTEUSES

EN ALGÉRIEBilan du centre antipoison CAP d’Alger (2013)

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Intoxications médicamenteuses

Intoxications non médicamenteuses

Total

5312 2593 7905

32,8%67,2

%

Fréquence

intoxications non médicamenteusesintoxications médicamenteuses

67,2%

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Profil des intoxications médicamenteuses de 1991 à 2013 :

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Répartition des intoxications médicamenteuses selon le sexe :

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Répartition des intoxications médicamenteuses par classe d’âge :

âge

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Répartition des intoxications médicamenteuses selon l’âge et le sexe:

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Répartition des intoxications médicamenteuses selon les circonstances d’intoxication et catégorie d’âge :

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Classes thérapeutiques incriminées :

35%

13%

11%

9%

8%

7%5%

13%

Classes thérapeutiques incriminées

Psychotropes

Antalgiques

Anti-infectieux

Cardiotropes

Antihistaminiques

Hormones

Régulateurs du métabolisme

Autres

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CLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS

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Traitement psychiatrique

Médicaments dirigés contre un agent infectieux

Médicaments relatifs à un organe

Médicaments Relatifs à un dysfonctionnement de l’organisme

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Psych Tropein En 1957, Delay et Deniker, définissent les

psychotropes « substances chimiques d’origine naturelle ou artificielle qui ont un tropisme psychologique, c’est-à-dire qui sont susceptibles de modifier l’activité mentale sans préjuger du type de cette modification »

Leur classification repose sur la notion de « tonus psychique » qui comporte 2 composantes : la vigilance et l’humeur.

Traitement psychiatrique (psychotropes)

esprit, l’âme et (le comportement). changer.

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CLASSIFICATION DES PSYCHOTROPES

• nooleptiques qui diminuent surtout la vigilance.

• Les thymoleptiques qui diminuent surtout l’humeur.

psycholeptiques

• noo-analeptiques : qui augmentent surtout la vigilance

• Les thymo-analeptiques : qui augmentent surtout l’humeur.

psycho-analeptiq

ues

• Les hallucinogénes : • Les stupéfiants : morphine.

psychodysleptiques

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Classification des médicaments psychotropes

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Mode d’action des psychotropes

synthèse

stockage

Libération Interaction au niveau

du recépteur

Dégradation

Recapture

Inactivation

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La sous classe la plus incriminée dans les intoxications médicamenteuses??

35%

19%16%14%

10%

4%2%1% 1%

Benzodiazépines

Butérophénones et benzamides

antidepresseurs

anticonvulsivants

phénothiazines

antiparkinsoniens

barbituriques

hypnotiques

autres psy-chotropes

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Médicaments dirigés contre un agent infectieux

ParasitologieAntibactériens et

antibiotiques

AntifongiquesAntituberculeux et antilépreux

AntiseptiquesAntiviraux

Vaccins, Gammaglobulines,

sérums

sulfamides, pénicillines, tétracyclines

Mycobacterium tuberculosis, M.leprae.

Ils bloquent le cycle de multiplication intracellulaire des

virus

ectoparasitoses, protozooses,

helminthiasesAntipaludéens

Mycoses cutanéo-muqueuses, digestives,

vaginales, sous-cutanées

Alcool éthylique, formol, teinture d'iode

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Classification des antibiotiques :

L’Origine : élaboré par un organisme (naturel) ou produit par synthèse (synthétique ou semi synthétique)

Le Mode d’action : paroi, membrane cytoplasmique,synthèse des protéines, synthèse des acides nucléiques.

Le Spectre d’activité : liste des espèces sur lesquelles les antibiotiques sont actifs (spectre étroit ou large)

La Nature chimique : très variable, elle est basée souvent sur une structure de base (ex : cycle β lactame) .

Médicaments dirigés contre un agent infectieux

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Accidents d'ordre

bactériologique

Interactions sur les

systèmes enzymatiqu

es

Phototoxicité

Signes neurologiqu

es

Signes rénaux

Signes hématologiq

ues

Signes hépatiques

Signes gastro-

intestinaux

Accidents d'ordre

allergique

Toxicité des antibiotiques

subs large spectre (tétracyclines, chloramphénicol,

amoxicilline + acide clavulanique) perturbation et

une modification de la flore intestinale.

les macrolides entraîneront une inhibition enzymatique

la rifampicine, inducteur enzymatique puissant

tétracyclines et les fluoroquinolones( production RLO) rougeurs, et

des érythèmesatteintes cochléovestibulaires : vertiges(aminosides), gentamycine.• atteintes du SNC : hallucinations, vertiges, convulsions, encéphalopathies (pénicillines, bétalactamines)

néphropathies tubulointerstitielles (les

aminosides, les sulfamides, les

tétracyclines ; doser régulièrement la

concentration plasmatique de

l'aminoside

Atteinte de différentes lignées - aplasie médullaire (chloramphénicol),- agranulocytose (sulfamides),- anémie hémolytique par déficit en G6PD (sulfamides)Hyperbilirubinémie

(rifampicine). Hépato-toxicité (association amoxicilline + acide clavulanique)

Nausées, vomissements (macrolides - bétalactamines), Diarrhée et colite (macrolides, ass amox + acide clavulanique)

réactions immunotoxiques d’ordre anaphylactiques(éruption

s cutanéomuqueuses )Subs: bétalactamines et

les sulfamides

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Médicaments relatifs à un organe

Cardiologie

Dermatologie

Endocrinologie

Gastro-entérologie

Ophtalmologie

Pneumologie

Rhumatologie

Stomatologie

Urologie

affections cardiovasculaires,

maladies hypertensives,

affections artérielles eczémas, affections des glandes sébacées et des

follicules pileuxaffections de la thyroïde, des parathyroïdes

troubles digestifs, gastroduodénales,

pancréatiques, hépatobiliaires : cholérétiques,

affections uro-néphrologiques

affection du nerf optique, du globe

oculaire

affections respiratoires : broncho-dilatateurs

pathologies osseuses, arthrose

affections dentaires et buccales

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Médicaments relatifs à un dysfonctionnement del’ organisme.

Hématologie

Diabétologie

Allergo-immunologie

Cancérologie

Métabolisme

Hormones

Trt de l’anémie, leucémies, troubles de

l’hémostase…ex : anticoagulants

antidiabétiques oraux

Traitement de l’allergie déficits immunitaires ;

antihistaminiques

antimitotiques

carences vitaminiques

Cortisone et Insuline

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DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE

LORS D’UNE INTOXICATION

MÉDICAMENTEUSE

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Anamnèse

Le toxique La nature du toxique; Quantité injérée;Voie de pénétration; Le délai entre l’ingestion et l’arrivée à l’hopital (intérêts dans le choix du prélèvement).

L’intoxiqué

antécédents pathologiques, traitements en cours …. âge et le poids

L’intoxicati

on

circonstances de l’intoxication:Tentative de suicide, ,

toxicomanie, erreur

thérapeutique

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Les symptômes tous les organes et les fonctions.

Il faut d’abord rechercher une défaillance vitale nécessitant un traitement symptomatique immédiat : État respiratoire, neurologique, cardiovasculaire.

Examen clef : Outre son intérêt pour évaluer la gravité de l'intoxication, il permet, à lui seul, de confirmer la prise d'un toxique suspecté, d'identifier un toxique méconnu et d'orienter les examens complémentaires.

L’approche clinique d’un sujet intoxiqué doit être orientée sur la recherche de toxidromes.

Examens cliniques

Définition d’un toxidrome :Un toxidrome, ou syndrome d’origine toxique, est un ensemble de symptômes cliniques, biologiques et/ou électrocardiographiques évocateur d’une pathologie toxique. Ces symptômes sont la conséquence directe de l’action toxicodynamique des xénobiotiques.

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Les principaux toxidromes• syndrome confusionnel, une tachycardie

sinusale, des pupilles dilatées et symétriques, une soif, une sécheresse cutanéomuqueuse, une rétention d’urines

• ADT,certains antiH, antiparkinsoniens, ou de solanacées (datura).

Le syndrome anticholinergique ou atropinique

• agitation, des convulsions, une HTA le plus souvent (hypotension dans les formes graves), une tachycardie, une hyperthermie, une hyperglycémie, une hypokaliémie .

• théophylline, les amphétamines ou la cocaïne.

Le syndrome sympathomiméti

que ou adrénergique

• confusion, une hypertonie généralisée avec hyperréflexie ostéotendineuse, des sueurs, une hyperthermie, une instabilité hémodynamique ,ainsi qu’une rhabdomyolyse .

Le syndrome malin des

neuroleptiques

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Examens biologiques

adapter au mieux le traitement du patient( Intérêt thérapeutique) .

de confirmer un diagnostic suspecté et au moins(Intérêt diagnostique)

les anomalies des paramètres biologiques de base constituent des critères de gravité

reconnus d'intoxications.(Intérêt pronostique)

Ionogramme : Hyperkaliémie (digitalique), hypokaliémie (théophylline, chloroquine..)

Hypoglycémie : Insuline, sulfamides hypoglycémiants.

Bilan hépatique : transaminases (paracétamol)

Bilan rénal : IR ou néphropathies chroniques (néphrotoxiques ; AINS, diurétiques,IEC, aminoglycosides, Amphotéricine B …. Bilan hématologique FNS en cas d’anémie(alpha méthyldopa), Agranulocytose, aplasie médullaire….

Bilan d’hémostase, TP et INR (Anti vitamine K).

Autres examens complémentaires : Radiographie thoracique et abdominale. Electrocardiogramme ( Stabilisants de membrane). Electroencéphalogramme.

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Analyse toxicologique

identifier et/ou de doser le toxique afin de confirmer

ou non l’hypothèse d’intoxication

surveiller l’efficacité du traitement.

évaluer sa gravité de l’intoxication

Le dialogue entre le clinicien demandeur et l’analyste qui

réalise l’examen est indispensable

collaboration clinico-analytique

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Le sang: milieu biologique dans lequel la concentration d’un mdt est mieux corrélée à la toxicité (facteur de gravité ou facteur pronostique).

Les urines: peut apporter des informations complémentaires sur la consommation des xénobiotiques au cours des 24 à 48 heures précédant le recueil (données cumulatives)

Des prélèvements à visée conservatoire sont indiqués

dès l’admission du patient, lorsque l’étiologie toxique n’est pas claire ou s’il existe des signes de gravité.

Le liquide de lavage gastrique: peut être très utile si ingestion récente .

Autres types d’échantillons: LCR, cheveux, salive, sueur ….).

Le prélèvement

L’interprétation d’un dosage sanguin devra prendre en compte de nombreux paramètres

toxicocinétiques et toxicodynamiques

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Techniques analytiques

Techniques qualitatives

Techniques quantitatives

Test d’oientation :technique colorimétrique : Ex, (Salicylés, Phénothiazines, Imipramine).

*principe : Une substance mise en contact avec un réactif produit une réaction colorée.

*Avantages : méthode rapide, peu coûteuse. *Inconvénients : présence d’interférences, manque de sensibilité, souvent utilisée pour indiquer la présence d’une classe de médicaments.

Techniques immunochromatographique : détection qualitative et semi quantitative des médicaments dans l’urine humaine. *Principe: Réaction immunochimique, entre les antigènes et les anticorps .

*Avantages : Tests sensibles et relativement spécifiques.

*Limites : Tests utilisés uniquement avec l’urine humaine,-Nombre de molécules accessibles par ces tests est limités.

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Techniques analytiques

Techniques qualitatives

CCM: Chromatographie sur Couches MincesDétection et identification : Lecture des (Rf) des spots, révélation donnant l’apparition soit : coloration ; Ou fluorescence *Avantages : méthode peu coûteuse. *Inconvénients : peu sensible,très longue, incompatible avec l’urgence.

HPTLC: (High Performance Thin Layer Chromatography)= CCM, mais automatisé avec détecteur UV superposition des deux spectres, on confirmera la présence de la molécule en suspicion. -Avantages : Temps d’analyse réduit, consommation réduite des solvants, large domaine d’applications.

HPLC : High Performance Liquide Chromatography

techniques séparatives sur colonne qui, couplées à différentes méthodes de détection,

permettent d’augmenter la sensibilité et la spécificité.

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Techniques analytiques

Techniques quantitatives

Dosage spectrophotométrique

Immunodosage

Techniques chromatographiques

dans l’UV ou le visible qui consiste à mesurer

l’ absorbance à une longueur d’onde

définie

Réaction d’Ag etAc spécifique • les méthodes en phase homogène EMIT, FPIA etKIMS techniques en phase hétérogène RIA,IEA,ELISA.Avantages : méthodes souvent rapides. *Inconvénients : sensibilité variable, réactions croisées coût élevé

HPLC et CPG Avantages :couplées à

différentes méthodes de détection

très Sensibles et spécifique

Inconvénients : Le délai d’obtention des

résultats coûteux

nécessitent un personnel très spécialisé.

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PRISE EN CHARGE DES INTOXICATIONS MÉDICAMENTEUSES

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Traitement Symptomatique

la correction des défaillances vitales :

• correction des troubles ventilatoire

•correction de l’état hémodynamique , cardiocirculatoire et neurologique.

Sa mise en œuvre doit être Systématique et précoce.

Il n’exige pas la connaissance de l’étiologie.

Le plus souvent suffisant pour assurer une évolution favorable

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Objectif :éliminer les toxiques non encore absorbés (prévenir l’absorption ⇒ biodisponibilité)

Mise en œuvre : Après traitement symptomatique. Protocoles différents selon mode exposition : digestive, cutanée ou oculaire. Ne peut assurer le traitement à lui seul.

Traitement évacuateur

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Traitement épurateur

Objectif : faciliter l’élimination des toxiques, par voie naturelle ou artificielle.

Elimination rénale :Diurèse osmotique est d’intérêt très limité. Diurèse forcée alcalinisante est utile pour les acides faibles (salicylés, phénobarbital)

L'épuration extra rénale : L'hémodialyse et l'exsanguino-transfusion

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Traitement spécifique ; antidotal

Un antidote est un médicament dont l'action spécifique a pu être établie, capable soit de modifier la cinétique du toxique soit d'en diminuer les effets au niveau de récepteurs ou de cibles spécifiques, et dont l'utilisation améliore le pronostic vital ou fonctionnel de l'intoxication.

C'est un complément précieux aux mesures d'épuration et au traitement symptomatique

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La répartition des types des traitements préconisés, lors des intoxications, nous donne le graphique ci-dessous ;

39.50%

33.80%

21.00%

2.90% 1.70% 1.10%Abstention thérapeutique

Symptomatique

Evacuateur

Epurateur

Antidotal

Autres

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Répartition des cas selon l’évolution clinique et la survenue de complication

73.6%

2 cas décès ont été

enregistrés

Absence de complication dans 76.9%.*10 cas de complication ont été enregistrés, soit un taux de 0.2%.

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CONCLUSION

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Une bonne prise en charge d'une intoxication aiguë nécessite une bonne collaboration entre médecin de garde des urgences, médecin réanimateur et médecin du Centre Anti Poison surtout en cas de doute sur la nature du toxique, sa composition, sa toxicité et les traitements spécifiques.

Le pronostic des patients intoxiqués a bénéficié des progrès de la réanimation. La connaissance des toxidromes et des facteurs pronostiques spécifiques est essentielle.

L’analyse toxicologique est un complément dans la prise en charge des intoxications médicamenteuses et constitue la clé de voûte du raisonnement clinique.

Au terme de cette étude les recommandations suivantes sont proposées : Lutter contre l’exclusion sociale relative à la malade mentale et aux personnes âgées.

Appliquer la réglementation sur la vente et la préscription des médicaments.

Introduire dans les programmes d’éducation sanitaire les premiers gestes en cas d’intoxication.

Suivie thérapeutique pour les traitements à long terme par dosage sanguin des médicaments surtout pour les médicaments à indexe thérapeutique faible.

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Bibliographie*Rapport annuel 2013 , centre antipoison d’Alger.*P. Compagnon, V. Danel, J.-P. Goullé, Place des analyses toxicologiques, Réanimation 15 (2006) 370–373*P. NISSE, Le screening toxicologique aux urgences, Centre antipoison, toxicovigilance, CHRU de Lille2010.*Michèle Génestal, Claudine Cabot, Olivier Anglés, Principales intoxications aiguës*S. Achour, Gh. Jalal, N. Rhalem, R. Soulaymani, Intoxication aigue Approche diagnostique et prise en charge. *Dr Hedi Mammeri, MODE D'ACTION DES ANTIBIOTIQUES, MCU-PH, Service de Bactériologie, CHU Amiens.*Tégué Guindo, Les intoxications médicamenteuses à l’hôpital du Point G de 2000 à 2004 à propos de 104 cas, université de BAMAKO, année2005/2006.*Olivia BŒUF-CAZOU, Evolution de la consommation de médicaments psychoactifs en milieu du travail ; impact sur le fonctionnement cognitifs, Université de Toulouse, année2009.*F. Lapostolle , H. Gourlain , F. Adnet , C. Lapandry, Identification des toxiques et dosage.*B. Mégarbane, L. Donetti, T. Blanc, G. Chéron, F. Jacobs, Groupe d’experts de la SRLF, Intoxications graves par médicaments et substances illicites en réanimation,Réanimation 15 (2006) 332–342.*SANOGO DJENEBA SINGARE, DISPENSATION DES PSYCHOTROPES DANS LE MILIEU URBAIN CAS DE BAMAKO, thèse de l’université de BAMAKO, Année2007.*M. Merad, R. Merad , Toxicité des antibiotiques , Médecine du Maghreb 2001 n°91*S. Achour, Gh. Jalal, N. Rhalem, R. Soulaymani,Intoxication aigue, Approche diagnostique et prise en charge

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ATTENTION