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Preuves & Pratiques

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Text of Preuves & Pratiques

Preuves & PratiquesUrologie Par les Docteurs Delphine AMSELLEM-OUAZANA et Sophie CONQUY, PARIS
PREUVES PRATIQUES
N° 24 - SEPTEMBRE 2005
C E Q U I V A M O D I F I E R V O T R E P R A T I Q U E
Revue de médecine générale fondée sur les preuves

hyperferritinémie ? Page 4
Prise en charge des constipations de l’adulte. Page 9
Urologie Andropause : mythe ou réalité ? Page 14
Impériosités mictionnelles chez la femme... Page 17
Prise en charge actuelle du cancer de la prostate au stade métastatique Page 18
Membres des comités M. ARNOULD, Strasbourg S. BEN DAVID, Paris S. BENICHOU, Beaulieu sur Mer M. BISMUTH, Labarthe sur Leze E. BOTBOL, Strasbourg J.-J. BRABANT, Roubaix C. BRONNER, Strasbourg J. CATON, Lyon C. CAZARD, Lherm C. CHARANI, Roubaix J.-N. CHARPY, Lyon E. CHARRE, Le Cannet J. CLAVERO, Paris J.-P. CORBINAU, Lille P. DESPREZ, Caen J.-M. DEVIENNE, Lille T. DUBON, Bordeaux G. DUROUX, La Teste de Buch J.-J. DUVAL, Beaujeu G. ERRIEAU, Paris D. FAREAU, Marseille J.-L. FEDERICI, Marseille S. FERRACI, Lesparre J.-B. GASC, Marseille F. GHISONI, Plan du Var G. GRANET, Ste Foy les Lyon G. HASSID, Paris J.-P. LARRUMBE, Velaux P. LAUWICK, Roubaix B. LEFRANCQ, Lille M. LEVEQUE, Thann A. LEVY, New-York P. LEVY, Vitry sur Seine A. LION, Gambsheim B. LOUIS, Villeurbanne J.-C. LUCAS, Portet sur Garonne G. LYON, Paris D. MAUFFROY, Paris M. MELTZ, Lyon J.-B. PERREIN, Bordeaux X. PERRIN, Pessac P. PEYTOUR, St Médard en Jalles J.-L. PHILIP, Nice P. PRAS, Nice G. RECORBET, Marseille R. RIGOLI, Vienne J. ROSSANT LUMBROSO, Nice M. RUETSCH, Dessenheim M. SABBAH, Grasse B. SIBOULET, Nantes G. THUILIER, Paris G. VAN QUI, Toulouse J.-Y. VOGEL, Husseren Wesserling D. WEIL, Hangenbieten
Edito
Une volonté de poursuivre nos efforts
Voilà la fin des vacances d’été et le retour aux réalités.
Si ce numéro nous rappelle que les preuves n’existent pas toujours, loin s’en faut, et que les avis d’experts restent déterminants cela ne nous empêche pas de poursuivre nos efforts pour vous fournir une information de qualité.
Les pratiques sans les preuves, c’est ce que nous retrouverons pour la prise en charge de la constipation par exemple mais cela n’enlève rien à la rigueur du travail de nos experts et de notre comité scientifique de relecture.
Nous faisons en sorte que la concision voulue dans cette revue réponde bien à vos attentes et notamment à celle d’acquérir des connaissances solides en un minimum de temps.
Autre nouvelle de la rentrée : l’internationalisation des congrès Preuves & Pratiques se poursuit. Elle se pérennise en Europe centrale avec le soutien de nos ambassades et consulats, elle prend naissance en Europe occidentale mais aussi en Océanie.
Notre volonté d’aller à la rencontre d’autres régions françaises et d’établir des liens avec vos responsables associatifs nous amène à proposer nos congrès Preuves & Pratiques dans 14 villes en 2006. Comme toujours, le programme est établi par un comité scientifique natio- nal composé de médecins généralistes indépendants et les experts sont choisis par un comité régional composé exclusivement de médecins généralistes. En 2006, pour notre 4ème année Clermont-Ferrand et Rennes viendront rejoindre Bordeaux, Deauville, Lille, Lyon, Marseille, Montpellier, Nantes, Nancy, Nice, Paris, Strasbourg et Toulouse.
Enfin, nous avons réalisé un sondage auprès de tous les participants à nos congrès pour savoir comment mieux assurer la diffusion des connaissances au travers de notre concept et vous en trouverez les résultats dans le prochain numéro.
Comme à l’accoutumée je rappellerai les dates des manifestations à venir : la seconde édition de Preuves & Pratiques Nantes le 17 septembre, la première de Montpellier le 26 septembre, la 3ème de Bordeaux, le 19 novembre et de Toulouse, le 26 novembre pour finir avec le premier congrès de Nancy le 3 décembre.
Bonne rentrée
souscrit un abonnement au journal Preuves & Pratiques pour un an
- Règlement par chèque joint, à l’ordre de RégiFax : 45-47 rue d’Hauteville - 75010 PARIS - Par carte bancaire : numéro : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . date d’expiration : . . . . . . . . . . .
Date : Signature :
Cachet
France 15 € TTC Tarif étudiant 7,50 € (sur justificatif ) Etranger 15 € TTC Au-delà de dix abonnements : 7,50 €
PP22 - RE23
Editeur RégiFax 45-47 rue d’Hauteville 75010 Paris Tél. : 01 47 70 00 96 Fax : 01 48 24 15 39
Développement et Stratégie Patrick DUCREY
Directrice de la Publicité Odile KRIEF [email protected] Tél. : 08 71 11 84 55
Rédaction Directeur de la publication Dr Alain SEBAOUN Rédacteur en chef Dr François PHILIPPE Directeur médical Dr Alain SEBAOUN Comité de lecture M. BISMUTH, Labarthe sur Lèze Y. BOURHIS, Nantes D. CASELLES, Nice C. CHARANI, Roubaix P. DESPREZ, Caen T. DUBON, Bordeaux G. GRANET, Ste Foy les Lions A. LEVY, New-York M. MELTZ, Lyon P. PEYTOUR, St Médard en Jalles J.-L. PHILIP, Nice G. RECORBET, Marseille J. ROSSANT, LUMBROSO, Nice M. RUETSCH, Dessenheim G. VAN QUI, Toulouse J.-Y. VOGEL, Husseren Wesserling D. WEIL, Hangenbieter Coordination de la rédaction Benoît ARMENGAUD [email protected]
Tarifs Prix de la revue au numéro : 3,50 euros Abonnement : (1 an - 5 numéros) France/Etranger : 15 euros
Bimestriel réservé au corps médical Dans ce numéro, présence de documents asilés Tirage : 65 669 exemplaires Impression : G. de Bussac Maquette : Karine Augis
PREUVES & PRATIQUES N° 24 - SEPTEMBRE 2005
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Ce que nous savions
La démarche diagnostique devant une fatigue inexpliquée, des arthralgies, un gros foie ou une élévation des enzymes hépatiques (transaminases) peut conduire à rechercher une anomalie du métabolisme du fer et donc à la mesure du taux plasmatique de ferritine. La ferritine est une protéine intracellulaire qui lie le fer dans la cellule, et sa concentration sérique est un reflet du stock de fer dans l’organisme. Son taux dépend de l’âge et du sexe du patient (plus bas chez la femme non ménopausée). Une hyperferritinémie n’est cependant pas synonyme de surcharge en fer : une cytolyse hépatique (augmentation des transaminases) peut entraîner une hyperferritinémie, de même qu’un syndrome inflammatoire ou la consommation chronique d’alcool. La mesure du coefficient de saturation de la transferrine (protéine de transport du fer dans le sang) est indispensable à l’évaluation d’une hyperferritinémie : en dessous de 35 %, la proba- bilité d’une surcharge en fer est très faible, et il faut alors rechercher un syndrome inflammatoire ou un éthylisme chronique. Si la saturation de la transferrine est supérieure à 45 %, et ce en 2 occasions (pour éliminer un faux positif), il faut alors éliminer une insuffisance hépatique (dans le cadre d’une cirrhose) entraînant une diminution de la synthèse de la transferrine, ou une anomalie de l’érythropoïèse avec augmentation réactionnelle de l’absorption digestive du fer : une anémie peut être présente dans ce cas, et le myélogramme orientera le diagnostic. Dans les autres cas, le diagnostic d’hémochromatose héréditaire était alors évoqué (1).
Ce que nous faisions
Pour attester de la réalité de la surcharge en fer, et devant une saturation de la transferrine élevée, la réalisation d’une biopsie de foie permettait de mesurer la concentration hépatique de fer, et l’évaluation histologique de la répartition du fer (prédominance de la surcharge en fer dans les hépatocytes). Le calcul de l’index du fer hépatique (rapport de la concentration hépatique en fer en micromoles par gramme de foie sec sur l’âge) permettait de conforter le diagnostic d’hémochromatose héréditaire
Ce que nous avons appris
La découverte en 1996 du gène de l’hémochromatose, le gène HFE, a révolutionné la prise en charge diagnostique de l’hémochromatose (2) : la recherche de la mutation C282Y, la plus fréquemment rencontrée, permet de poser le diagnostic d’hémochromatose génétique HFE1 lorsqu’elle est présente à l’état homozygote. Plus rarement, l’association hétérozygote de 2 muta- tions (C282Y et H63D) peut également être responsable d’une surcharge en fer habituellement moins sévère que dans l’hémochromatose HFE1. Plus récemment, des mutations portant sur d’autres gènes ont été découvertes, responsables des hémochromatoses génétiques 2A, 2B, 3 et 4. En dehors des anomalies génétiques, une surcharge en fer relativement modérée est associée au syndrome dysmétabolique (diabète, HTA, obésité, dyslipidémie, stéatose hépatique).
RÉSUMÉ
L’hyperferritinémie doit faire évoquer une surcharge en fer, mais n’en est pas un synonyme. L’exclusion des autres causes sans augmentation du stock de fer dans l’organisme est indispensable. Le taux de saturation de la transferrine est indispensable : au-delà de 45 %, il faut rechercher une surcharge secondaire à une cirrhose, une anomalie de l’érythro- poïèse, une hémochromatose génétique ou un syndrome dysmétabolique. La réalité de la surcharge en fer sera établie par l’IRM hépatique ou la biopsie de foie.
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L’importance de la surcharge hépatique en fer peut être évaluée de façon indirecte par l’IRM hépatique : il existe une bonne corrélation entre l’intensité de l’hyposignal hépatique et la quantification du fer sur la biopsie hépatique (3). La biopsie hépatique n’est donc plus indispensable pour la quantification du fer hépatique. La biopsie de foie peut toutefois encore s’intégrer dans l’évaluation de la sévérité des lésions hépatiques, si les données cliniques, biologiques et morphologiques ne permettent pas de conclure. L’existence d’une cirrhose augmente en effet considérablement le risque de carcinome hépatocellulaire, et justifie une surveillance morphologique régulière du foie par la suite.
Ce que nous devrions faire
En présence d’une hyperferritinémie, la mesure du coefficient de saturation de la transferrine est indispensable. Si celui-ci est trouvé supérieur à 45 % en 2 occasions (risque de faux positif), le diagnostic de surcharge en fer est probable, et peut être confirmé par la réalisation d’une IRM hépatique (CCAM : 69 € + forfait technique). La recherche de la mutation génétique C282Y doit être demandée (accord écrit du patient pour test génétique), en associant éventuellement la recherche de la mutation H63D (acte encore hors nomenclature, 70 €). En cas d’homozygotie C282Y, le diagnostic d’hémochromatose génétique HFE1 est porté. L’évaluation pronostique précède le traitement qui vise par saignées répétées à obtenir un taux de ferritine sérique inférieur à 200 µg/L. Une enquête familiale est indispensable : recherche d’une surcharge en fer chez les parents, recherche de la mutation et d’une surcharge en fer dans la fratrie et la descendance. La recher- che de la mutation chez le conjoint d’un patient atteint d’hémochromatose génétique peut également aider à prédire le risque chez les enfants du couple. L’hétérozygotie composite C282Y / H63D peut également être responsable d’une surcharge en fer, habituellement plus modérée. Dans les autres cas, le syndrome dysmétabolique peut être évoqué si d’autres signes cliniques sont présents (diabète, HTA, obésité, stéatose hépatique, dyslipidémie) : l’IRM hépatique et utile, et la biopsie hépatique peut aider au diagnostic (recherche d’une stéato-hépatite non- alcoolique, d’une cirrhose). Les autres mutations évoquées plus haut peuvent être recherchées dans des cas bien particuliers, notamment en cas de surcharge en fer importante chez des sujets jeunes. Si la saturation de la transferrine est normale (< 35 %), la recherche des mutations génétiques de l’hémochromatose est inutile. Le syndrome dysmétabolique peut être responsable, de même que l’exceptionnelle acéruloplasminémie héréditaire (taux sérique effondré de la céruloplasmine).
Professeur François MION Exploration fonctionnelle digestive, hôpital E. Herriot, Lyon
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CONCLUSION
Le dosage de la ferritinémie à la recherche d’une éventuelle surcharge en fer doit toujours s’accompagner de la mesure du coefficient de saturation de la transferrine. En cas d’hyperferritinémie et d’une augmentation de la saturation de la transferrine, il faut éliminer une insuffisance hépatique ou une dyserythropoïèse. La recherche des mutations du gène HFE est alors licite, et permettra de distinguer l’hémochromatose génétique HFE1 des causes acquises de surcharge en fer (syndrome dysmétabolique). L’évaluation de la surcharge en fer est réalisée par une IRM hépatique.
1. Pietrangello A. Hereditary hemochromatosis: a new look at an old disease. N Engl J Med 2004; 350: 2383-97. 2. Feder JN et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996; 13:399-408. 3. Gandon Y et al. Non invasive assessment of hepatic iron stores by MRI. Lancet 2004; 363:357-62.
RÉFÉRENCES
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Ce que nous savions La maladie coeliaque, ou intolérance au gluten, correspond à une atrophie des villosités intes- tinales induite par une réaction toxique vis-à-vis d’une protéine du gluten, la gliadine. Cette atrophie villositaire dépend d’une susceptibilité génétique, plus de 90 % des sujets atteints étant porteurs de l’haplotype HLA DQ2, et la quasi-totalité des 10 % restant étant porteurs de l’haplo- type HLA DQ8 (1). Pour être toxique, la gliadine doit être déamidée par la transglutaminase de la muqueuse intestinale : les peptides dérivés possèdent une forte affinité pour les molécules HLA DQ2 des cellules présentatrices d’antigènes. Une réaction lymphocytaire T cytotoxique s’ensuit, aboutissant à la destruction des villosités intestinales. Des auto-anticorps dirigés contre la trans- glutaminase sont produits au cours de la réaction immunitaire : ces anticorps n’inhibent que partiellement la transglutaminase. Ils constituent un marqueur très spécifique de la maladie mais n’ont pas un rôle pathogénique très significatif. La maladie coeliaque était suspectée en cas de diarrhée chronique, avec amaigrissement et signes cliniques et biologiques de malabsorption. La prévalence de la maladie était estimée à 1/2500 environ.
Ce que nous faisions En cas de suspicion de maladie coeliaque, les auto-anticorps anti-gliadine et anti-endomy- sium étaient recherchés. En cas de positivité, une endoscopie digestive haute avec biopsies duodénales était pratiquée, à la recherche des signes endoscopiques et histologiques d’atrophie villositaire. En cas de diagnostic positif de maladie coeliaque avec atrophie villositaire, un régime sans gluten est instauré : il s’agit d’un régime très contraignant, pour lequel il est souvent difficile d’obtenir une compliance parfaite des patients sur le long terme. Le risque évolutif est représenté par une résistance au régime sans gluten (souvent difficile à distinguer d’un régime mal suivi) et le lymphome T intestinal.
Ce que nous avons appris
Avec le développement de tests sérologiques plus sensibles et plus spécifiques (anticorps anti-endomysium et anti-transglutaminase), la prévalence de la maladie coeliaque est estimée actuellement entre 1/250 et 1 % dans la population générale, soit 10 fois plus que ce nous pensions auparavant. Les formes asymptomatiques ou atypiques sont les plus fréquentes. Des études épidémiolo- giques récentes ont montré que les enfants présentant une sérologie positive pour la maladie coeliaque ont en moyenne un poids et une taille inférieurs aux enfants séronégatifs. Les patients présentant un syndrome de l’intestin irritable ont un risque plus élevé d’être porteurs de la maladie coeliaque, avec une prévalence estimée entre 3 et 11 %. Deux études récentes ont montré que le dépistage de la maladie coeliaque par la recherche des auto- anticorps anti-transglutaminase dans ce groupe de patient était intéressant d’un point de vue médico-économique (2). Les autres manifestations potentiellement liées à la maladie coeliaque sont l’anémie ferriprive, l’ostéopénie, le diabète de type I, la dermatite herpétiforme, la fatigue chronique, des trou- bles neurologiques ou psychiatriques. D’un point de vue physiopathologique, la description des formes frustes d’intolérance au gluten s’est affinée : l’augmentation du nombre des lymphocytes intra-épithéliaux à l’extrémité des villosités constitue un critère histologique important pour le diagnostic (3). Des progrès ont été faits concernant la connaissance des fragments toxiques de la gliadine, ce qui pourrait éventuellement dans le futur permettre de développer des régimes plus faciles à suivre par les patients. Dans le même registre, il se confirme que l’introduction de l’avoine dans le régime sans gluten n’entraîne pas de dégradation significative de l’état clinique ou biologique. Ceci devrait permettre de faciliter l’adhérence au régime en le diversifiant.
DONNÉES RÉCENTES SUR L
RÉSUMÉ La prévalence sous-estimée de la maladie coeliaque doit pousser à évoquer ce diagnostic plus facilement. Le diagnostic passe par le dosage des anticorps anti-transglutaminase, puis par la réalisation de biopsies duodénales en cas de positivité. Le régime sans gluten, en dépit de son caractère contraignant, est bénéfique.
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Ce que nous devrions faire
Les enquêtes épidémiologiques confirment la prévalence élevée de la maladie coeliaque (au moins du point de vue sérologique) dans la population. Il faut donc savoir évoquer le diagnostic devant toutes les formes frustes ou atypiques La recherche des anticorps anti-trans- glutaminase (IgA) doit être faite en premier, du fait de la simplicité du dosage (kit commer- cialisé, mais pour l’instant hors nomenclature, voir arbre décisionnel). Si le résultat est positif, une endoscopie digestive haute doit être réalisée pour obtenir des biopsies duodénales et confirmer le diagnostic. Si le résultat est négatif, il faut compléter le bilan sérologique par le dosage des IgG anti-transglutaminase, la recherche des anticorps anti-endomysium (IgA et IgG) et le dosage des IgA sériques. En effet, le déficit en IgA, dont la prévalence est d’environ 1/500, est responsable de faux négatifs. Si les anticorps anti-transglutaminase et anti-endomysium (IgA et IgG) sont négatifs et le dosage pondéral des IgA normal, le diagnostic de maladie coeliaque peut être exclu. Dans les autres situations, la réalisation des biopsies duodénales est souhaitable, pour rechercher des signes de maladie coeliaque ou d’entéropathie liée au déficit en IgA.
Le régime sans gluten s’impose en cas de maladie coeliaque : en dépit de son caractère contraignant, les études les plus récentes confirment le bénéfice de ce régime pour les patients en terme de réduction des symptômes et d’amélioration de la qualité de vie. Des informations très utiles peuvent être obtenues auprès de l’Association Française des Intolérants au Gluten (www.afdiag.org).
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CONCLUSION
La mise au point de nouveaux tests sérologiques de la maladie coeliaque (anticorps anti-trans- glutaminase) a permis de montrer la prévalence relativement élevée de cette affection, aussi bien chez les adultes que chez les enfants. Il faut savoir évoquer le diagnostic devant une diarrhée chronique avec malabsorption, mais aussi devant une anémie ferriprive isolée, une ostéopénie, des troubles digestifs d’allure fonctionnelle, voire un diabète de type I ou une dermatite herpétiforme. Le diagnostic repose sur la recherche des anticorps anti-transgluta- minase, puis par le dosage des anticorps anti-endomysium et des IgA en cas de négativité. L’endoscopie digestive haute avec biopsies duodénales est souhaitable en cas de sérologie positive. Le régime sans gluten reste le traitement exclusif : le bénéfice pour les patients est indéniable, même dans les formes frustes de la maladie, malgré son caractère contraignant.
1. Howdle PD. Advances in celiac disease. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21: 152-61. 2. Spiegel BM, et al. Testing for celiac sprue in irritable bowel syndrome with predominant diarrhea: a cost-effectiveness analysis. Gastroenterology 2004; 126: 1721-32. 3. Biagi F, et al. Intraepithelial lymphocytes in the villous tip: do they indicate potential coeliac disease? J Clin Pathol 2004; 57: 835-9.
RÉFÉRENCES
Confirmation par IgA anti-endomysium
Dosage pondéral IgA
Dosage pondéral IgA
Ac anti-gliadine (IgA + IgG) (ELISA, 19,6 € x 2)
Suspicion de maladie coeliaque
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Ce que nous savions
La prévalence de la constipation est extrêmement variable selon les études : de 2 à 27 % selon une revue de 10 études épidémiologiques récentes faites en Amérique du Nord (1). Cette disparité vient principalement de la définition du terme constipation, très différente d’une étude à l’autre. Les critères de Rome II visent à standardiser la définition des symptômes fonctionnels digestifs. Pour la constipation, la définition est la suivante : association d’au moins 2 des symptômes suivants pendant au moins 12 semaines (pas nécessairement consécutifs) au cours des 12 derniers mois :
Efforts de poussée pour au moins 25 % des défécations Sensation d’évacuation incomplète dans au moins 25 % des défécations Sensation de blocage ano-rectal dans au moins 25 % des défécations Manœuvres manuelles pour faciliter au moins 25 % des défécations Moins de 3 selles par semaine Absence de selles molles, et critères insuffisants pour retenir un syndrome de l’intestin irritable.
Quelle que soit la prévalence exacte de la constipation, il est clair que la grande majorité des constipations sont résolues par les mesures hygiéno-diététiques et comportementales simples. L’augmentation de la ration des fibres dans l’alimentation suffit pour normaliser le transit dans plus de 40 % des cas. L’adjonction de laxatifs lubrifiants ou osmotiques, de mucilages ou de laxatifs par voie rectale permet de traiter la grande majorité des cas résistant aux mesures hygiéno-diététiques. Il faut également apprécier le rôle des prescriptions médicamenteuses associées dans la survenue ou l’aggravation d’une constipation : de nombreux médicaments (en particulier les anti- dépresseurs) peuvent ralentir de façon significative le transit colique. La recherche de troubles métaboliques (hypothyroïdie, diabète, hyperparathyroïdie, hypercal- cémie, hypokaliémie, hypomagnésémie) peut également s’envisager en cas de signes évoca- teurs associés. Les explorations sont habituellement inutiles à ce stade. L’exploration morphologique du côlon (par coloscopie) peut se justifier si la constipation survient de façon relativement brutale, et a fortiori si des symptômes associés (rectorragies, douleurs, altération de l’état général, syndrome sub-occlusif) sont présents.
Ce que nous faisions
En cas d’échec des consignes diététiques et des laxatifs osmotiques ou de lest, l’exploration physiologique des différentes étapes de la défécation pouvait s’envisager. La manométrie ano-rectale permet de mieux comprendre le mécanisme à l’origine des difficultés d’exonéra- tion (dyschésie), et d’orienter la rééducation par biofeedback. Le diagnostic d’asynchronisme abdomino-pelvien (ou anisme) est souvent porté par cet examen. La défécographie (examen radiologique dynamique de la défécation) trouve sa place pour confirmer le diagnostic de trouble de la statique pelvienne, évoqué par l’examen clinique. On peut ainsi mettre en évidence un prolapsus rectal, une rectocèle (hernie de la paroi antérieure du rectum) ou une entérocèle (passage d’anses intestinales dans la cloison recto-vaginale à travers le cul-de-sac de Douglas). Les images doivent être confrontées aux données de l’interrogatoire et de l’examen
RÉSUMÉ La constipation de l’adulte est un symptôme très fréquent. La majorité des cas répond à des mesures hygiéno-diététiques simples, et l’usage de laxatifs non irritants. Les explora- tions de première ligne doivent être orientées par les signes associés, pour éliminer une néoplasie colique, une perturbation métabolique ou une maladie neurologique. Les explo- rations physiologiques peuvent permettre d’orienter le traitement dans les formes les plus sévères.ysiologiques peuvent permettre d’orienter le traitement dans les formes les plus sévères.
Professeur François MION Exploration fonctionnelle digestive, hôpital E. Herriot, Lyon
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s clinique, mais peuvent aider à la décision d’une prise en charge chirugicale. La mesure du temps de transit colique par la méthode des pellets radio-opaques (Transi-kit® désormais disponible en pharmacie, non remboursé par la Sécurité Sociale, mais l’ASP à faire réaliser le 7e jour est pris en charge) peut aider à confirmer un ralentissement du temps de transit colique. Sur un plan thérapeutique, l’utilisation régulière des laxatifs irritants (docusate, anthracé- niques, bisacodyl, sels de magnésium) est déconseillée, du fait du risque d’entraîner des lésions des plexus nerveux intrinsèques coliques, qui peuvent majorer la constipation. La colectomie a été proposée pour traiter les constipations sévères résistantes aux traitements médicamenteux : elle doit être exceptionnellement envisagée, après une évaluation physiolo- gique et psychologique exhaustive.
Ce que nous avons appris, ce que nous devrions faire
Deux grandes études, au Canada (sur 1149 sujets) et aux USA (sur 10 000 sujets), ont retrouvé une prévalence presque identique de la constipation (14,9 % et 14,7 %) selon les critères de Rome II, que l’on peut donc considérer comme reproductibles. Ceci confirme la très grande fréquence de ce symptôme dans la population générale, et incite à la modération quant à la prescription des explorations fonctionnelles complémentaires et aux thérapeutiques agressives (2, 3). Pour les formes les plus sévères rebelles aux traitements standards, les explorations peuvent permettre de classer les constipations en 4 grandes catégories :
1. constipation de transit (slow-transit constipation, colonic inertia) 2. constipation par obstruction distale (dyssynergic constipation) 3. constipation mixte 4. constipation "fonctionnelle"
Les différentes formes de constipation se répartissent de façon à peu près équivalente dans ces 4 catégories.
1. La constipation de transit. L’inertie colique est la forme la plus sévère des constipations de transit : il s’agit d’un diagnostic très rare. Un trouble moteur digestif généralisé doit être éliminé avant d’envisager l’excep- tionnelle colectomie, qui doit être alors totale avec anastomose iléo-rectale. L’évaluation psychologique approfondie est également indispensable dans ce cas. Des travaux récents ont suggéré l’intérêt potentiel d’un nouveau traitement moins invasif, la neuro-modulation des racines sacrées. Cette technique onéreuse consiste à stimuler en permanence une racine sacrée (en général S3), par l’intermédiaire d’une électrode placée à travers le trou sacré au contact de la racine nerveuse, reliée à un boîtier de stimulation implanté au niveau de la fesse. Ce traite- ment, initialement développé pour le traitement de l’incontinence urinaire par instabilité vésicale, puis de l’incontinence anale, semble également prometteur pour le traitement de la constipation sévère par ralentissement du transit colique. Des études complémentaires sont cependant nécessaires pour valider cette approche thérapeutique innovante.
2. La constipation par obstruction distale peut être d’origine anatomique (trouble de la statique pelvienne), nerveuse (maladie de Hirschsprung) ou fonctionnelle (asynchronisme abdomino-pelvien). La manométrie ano-rectale est importante pour éliminer le diagnostic très rare de maladie de Hirschsprung, qui peut cependant être observée chez l’adulte. Elle se carac- térise en manométrie par l’absence du réflexe recto-anal inhibiteur (absence de relaxation du sphincter interne de l’anus en réponse à une distension de l’ampoule rectale) : une confirma- tion de l’absence de plexus nerveux intrinsèque dans la paroi rectale par biopsie chirurgicale est indispensable pour confirmer le diagnostic, avant d’envisager une sanction chirurgicale. Le diagnostic d’asynchronisme abdomino-pelvien est souvent porté par excès en manométrie, du fait des conditions particulières de l’examen. Il est souhaitable de confirmer les données de la manométrie par un test d’expulsion d’un ballonnet. La rééducation ano-rectale est souvent proposée pour le traitement de l’asynchronisme abdomino-pelvien : les techniques utilisées sont très variables, et les résultats ne sont pas forcément reproductibles d’un thérapeute à l’autre. Les données de la littérature restent malheureusement très insuffisantes pour étayer
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TIPATIONS DE L’ADULTE (SUITE)
l’efficacité de ce traitement. La défécographie peut aider au diagnostic des troubles de la statique pelvienne : elle doit être remplacée par le viscérogramme pelvien, examen plus complet qui, après opacification des 3 organes pelviens (vessie, vagin et rectum) ainsi que de l’intestin grêle (ingestion de baryte avant l’examen), permet d’évaluer plus précisément les rapports dynamiques des différents organes dans le pelvis, et d’éviter ainsi un geste chirurgical isolé sur le périnée postérieur qui pourrait avoir un effet délétère sur le périnée antérieur ou moyen.
3. La constipation mixte comporte des éléments évoquant un transit colique ralenti et des perturbations de l’exonération. Ici encore, l’efficacité objective des différentes thérapeutiques reste à démontrer, et la prudence est de mise avant d’envisager des solutions chirurgicales radicales. Il faut notamment insister sur la possibilité d’utiliser de façon raisonnée et contrôlée les laxatifs irritants, qui semblent une étape indispensable dans l’escalade thérapeutique, avant d’envisager par exemple une colectomie totale. Leur efficacité est possible dans un certains nombre de cas, et la preuve de leur toxicité dans la littérature n’est pas définitive.
4. La constipation fonctionnelle (temps de transit colique normal – < 70 heures sur le temps de transit des pellets – et absence d’anomalie avérée de l’évacuation fécale) est le plus souvent accessible aux mesures hygiéno-diététiques et aux thérapies comportementales, les problèmes psychologiques étant fréquemment retrouvés dans ce groupe de patients. La place des thérapeutiques alternatives (hypnose, acupuncture…) n’est pas validée dans la littérature.
CONCLUSION
La médecine factuelle est malheureusement de peu d’utilité pour orienter la prise en charge diagnostique et thérapeutique de la constipation. La littérature est très abondante, mais faite essentiellement de revues ou d’avis d’experts : peu de données objectives et convain- cantes sont disponibles, aussi bien en ce qui concerne la classification des symptômes, la place des examens complémentaires et l’efficacité des traitements. La pratique clinique nous enseigne cependant la grande banalité du symptôme, la difficulté de la définition du terme constipation, qui peut varier selon le point de vue du malade ou du médecin. Les modifications diététiques et l’utilisation des laxatifs "doux" permettent de régler la majorité des problèmes. Pour les formes rebelles, les explorations complémentaires peuvent aider à une classification plus physiopathologique, afin d’orienter plus précisément la prise en charge thérapeutique.
1. Higgins R, et al. Epidemiology of constipation in North America: a systematic review. Am J Gastroenterol 2004; 99:750-9. 2.Lembo A, et al. Chronic constipation. N Engl J Med 2003; 92: 95-8. 3. Locke GR, et al. American Association Medical Position Statement: guidelines on constipation. Gastroenterology 2000; 119: 1761-6.
RÉFÉRENCES
Ce que nous savions
Quoi que la fonction gonadique masculine ne soit pas soumise à un déclin total et systéma- tique comparable aux mécanismes de la ménopause chez la femme, l'expérience clinique a toujours montré une diminution de la fonction testiculaire avec l'âge. Certaines fonctions endocriniennes concernant principalement la synthèse des androgènes sont profondément modifiées chez l'homme âgé, soit en raison de la sénescence, soit en réaction à un état morbide ou à des prises médicamenteuses. Les modifications de l'équilibre hormonal de l'homme âgé concernent essentiellement la sécrétion androgénique surrénalienne et la réduction de l'activité sécrétoire du testicule endocrine chez les hommes de plus de 70 ans. Les hormones sexuelles sont synthétisées dans la cellule de Leydig à partir du cholestérol. Deux voies de transformation, l'une directe, l'autre indirecte, passant par la formation de progesté- rone, permettent la synthèse de testostérone, avec une production moyenne de 7 mg de testostérone par jour. Dans le testicule et dans les tissus périphériques, la testostérone est ensuite transformée en 17 ß oestradiol ou en dihydrotestostérone qui exercent un rétrocon- trôle sur la sécrétion de LH. La testostérone libérée dans la circulation sanguine circule principalement liée à des protéines : testostérone-oestradiol binding globuline (TEBG), cortisol binding globuline (CBG), albumine et 2 % de la testostérone reste libre. La sécrétion de testostérone n'est pas régulière avec un rythme circadien (taux de testostérone plus élevé le matin) et un rythme circannuel (taux de testostérone plus élevé en automne). Les effets des androgènes concernent essentiellement le développement des organes génitaux et des caractères sexuels secondaires puis possèdent un effet stimulant sur la libido et provo- quent une augmentation de la masse musculaire par stimulation de l'anabolisme protéique. La diminution de la testostéronémie est constante mais très variable d'un sujet à l'autre, avec un taux maximal entre 20 et 30 ans et une décroissance particulièrement significative entre 60 et 70 ans (5).
Ce que nous faisions
Face à un homme vieillissant, présentant une symptomatologie liée à la carence hormonale et en particulier des troubles de la libido, on réalisait un bilan biologique comportant le dosage de la testostérone plasmatique et en cas d'anomalies de ce taux, on prescrivait de la testostérone sous forme injectable (toutes les 2 à 4 semaines) ou par voie orale. La voie injectable comporte l'avantage d'une efficacité étalée sur plusieurs semaines, mais l'inconvénient de pics supra physiologiques. L'utilisation des produits per os est gênée par l'absorption digestive modeste. Dans un cas comme dans l'autre, la surveillance prostatique s'impose par le toucher rectal et le dosage d'antigène prostatique spécifique compte tenu du risque d'aggravation d'un cancer de prostate latent qui n'aurait pas été dépisté (2).
Ce que nous avons appris
Le terme d'andropause a été remplacé par celui de "déficit androgénique lié à l'âge" (DALA) pour différencier cette carence hormonale progressive du phénomène inéluctable de la ménopause. Cette dénomination différente permet d'insister sur l'absence de caractère inéluctable de ces anomalies et de différencier les patients présentant un simple vieillissement de ceux pour lesquels la carence hormonale est d'une autre cause. Une meilleure compréhension de la physiopathologie et les progrès de l'endocrinologie amènent à considérer plus spécifiquement le taux de testostérone biodisponible qui est la
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RÉSUMÉ Le déficit hormonal lié à l’âge n’est pas inéluctable et n’est pas toujours symptomatique. En revanche, lorsqu’il se manifeste (troubles sexuels, asthénie, ostéoporose), il est nécessaire de le reconnaître par le dosage de la testostéronémie et de le prendre en charge par une hormonothérapie substitutive dont on respectera les contre indications.
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somme de la testostérone libre et de la testostérone liée à l'albumine et représente un reflet très fidèle de l'imprégnation androgénique, échappant aux fluctuations de la TEBG. C'est donc sur ce dosage réalisé le matin qu'il conviendra de raisonner pour confirmer le diagnostic de DALA. Mais tous les hommes présentant un déficit androgénique ne sont pas symptomatiques et il importe donc d'apprécier le retentissement, notamment psycho-sexuel de cette carence hormonale. Les symptômes les plus fréquemment retrouvés concernent la baisse de la libido et la dysfonction érectile consistant essentiellement en un défaut de maintien de l'érection, mais également des symptômes plus généraux (asthénie physique et psychique, insomnie, irritabilité) et des modifications physiques (diminution de la masse musculaire, augmentation de la masse graisseuse, bouffées de chaleur et éventuellement déminéralisation osseuse pouvant être objectivée par l'ostéodensitométrie) (3). Le DALA est confirmé lorsqu'en présence de tels symptômes, la testostérone totale est inférieure à 3 ng/ml, la testostérone biodisponible inférieure à 0,7 ng/ml et le taux de LH supérieur à 10 UI/l (4).
ce que nous devrions faire
Face à un patient symptomatique, il est impératif de confirmer le diagnostic par les dosages hormonaux sus cités et, si le patient le désire, envisager une prise en charge thérapeutique après avoir exclu les contre-indications d'usage (cancer de la prostate, polyglobulie, insuffisance cardiaque sévère…). En l'absence de demande du patient, l'abstention thérapeutique s'impose. Lorsqu'un traitement est souhaité, il repose essentiellement sur la testostérone ou ses dérivés, utilisable par voie orale (undécanoate de testostérone Pantestone®‚ 160 mg/j) ou intramusculaire (enanthate de testostérone Androtardyl®‚ 200mg tous les 15 jours) dont nous avons parlé et plus récemment par voie percutanée (gel hydroalcoolique de testostérone Androgel®‚ 50mg/j) permettant une restauration de l'androgénicité plasmatique adaptée à chaque cas. Le traitement doit être maintenu au moins 6 mois.
L'intérêt du traitement est de lutter contre les conséquences de l'hypoandrogénie liée à l'âge, permettant ainsi de restaurer la libido et une activité sexuelle satisfaisante, mais elle permet également une prévention de l'ostéoporose et la réduction de certains facteurs de risques cardio vasculaires sous réserve de respecter des doses physiologiques. Les contre-indications principales au traitement hormonal sont la préexistance d'un syndrome d'apnées du sommeil qui pourrait être aggravé par le traitement, l'aggravation d'une gynéco- mastie préexistante et surtout l'aggravation d'un adénocarcinome prostatique qui constitue une contre indication absolue à la prescription de ce traitement. Le traitement sera maintenu, en contrôlant le taux de testostérone plasmatique, sous réserve qu'il comporte une efficacité clinique avec atténuation ou disparition des symptômes liés au DALA et qu'une surveillance prostatique régulière soit effectuée au minimum une fois par an. La déhydroépiandrostendione (DHEA) est un précurseur de la testostérone sans récepteur propre et sans activité androgénique intrinsèque, dont la prescription ne repose pas actuellement sur de réelles données objectives chez l'homme âgé (1).
1. Allolio B, Arlt W (2002) DHEA treatment: myth or reality? Trends Endocrinol Metab 13:288-294 2. Bhasin S, Singh AB, Mac RP, Carter B, Lee MI, Cunningham GR (2003) Managing the risks of prostate disease during testosterone replacement therapy in older men: recommendations for a standardized monitoring plan. J Androl 24:299-311 3. Gooren L (2003) Androgen deficiency in the aging male: benefits and risks of androgen supplementation. J Steroid Biochem Mol Biol 85:349- 355. 4. Kelleher S, Conway AJ, Handelsman DJ (2004) Blood testosterone threshold for androgen deficiency symptoms. J Clin Endocrinol Metab 89:3813-3817 5. Vermeulen A, Kaufman JM (1995) Ageing of the hypothalamo-pituitary-testicular axis in men. Horm Res 43:25-28.
RÉFÉRENCES
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CONCLUSION
Face à une symptomatologie en rapport avec la carence hormonale chez l’homme âgé, le dosage de testostérone biodisponible permet de poser le diagnostic de DALA. Dès lors, un traitement substitutif (injectable, per os ou transdermique) permet une amélioration signifi- cative des symptômes. Toutefois, ce traitement ne peut se concevoir sans une surveillance médicale régulière concernant, en particulier, le cancer de prostate (toucher rectal et dosage de PSA annuel).
YTHE OU RÉALITE ?
Ce que nous savions
L'incontinence urinaire est définie comme l'émission involontaire d'urine par le méat urétral, objectivement démontrable et constituant un problème social ou hygiènique (défini- tion de l’International Continence Society). Dans près de la moitié des cas, ces pertes involon- taires d'urine sont déclenchées par l'effort, en rapport avec une anomalie sous-vésicale (hyper- mobilité du col vésical et/ou insuffisance du sphincter urétral). Dans l'autre moitié des cas, les fuites sont déclenchées de façon concomitante au besoin d'uriner qui est alors impérieux, avec un mécanisme vésical lié à une hyperactivité du détrusor. Ces fuites par impériosités surviennent isolément dans la moitié des cas et associées à des fuites à l'effort dans l'autre moitié (il s'agit alors d'une incontinence mixte). Les fuites par impériosités voient leur fréquence augmenter avec l'âge, pour devenir le type nettement prédominant au-delà de 65 ans (3). Le statut ménopausique et l'atrophie vaginale liée à la carence hormonale ont de longue date semblé être un facteur aggravant des impériosités mictionnelles et des infections urinaires (elles- mêmes responsables d'impériosités).
Le contrôle neurologique de la continence urinaire est sous la dépendance des systèmes nerveux autonomes et somatiques. Les fibres nerveuses parasympathiques émergent des segments médulaires S2-S4 et cheminent jusqu'au détrusor, dans le plexus pelvien. Les fibres sympathiques émergent, elles, des segments médulaires D12-L2 et cheminent jusqu'au sphincter urétral via le plexus hypogastrique. Les fibres somatiques proviennent des segments médulaires S2-S4 et innervent le sphincter urétral externe via le nerf honteux. Lors de la phase de remplissage vésical, la continence est assurée par le système nerveux sympathique qui maintient le tonus du sphincter urétral interne par activation des récepteurs adrénergiques. Parallèlement le cortex cérébral inhibe la stimulation parasympathique du détrusor. Les impériosités mictionnelles sont donc la traduction clinique de la présence de contractions non inhibées du détrusor mises en évidence lors de l'examen urodynamique. Ces contractions peuvent être liées à une cause neurologique, à une épine irritative locorégionale (infection urinaire, tumeur ou calcul de vessie, infection vaginale, fécalome…) ou être idiopathiques. La présence de ces contractions non inhibées du détrusor, lorsqu'elles s'accompagnent de fui- tes d'urine, sont extrêmement invalidantes car la totalité de l'urine présente dans la vessie est alors émise et ceci sans qu'il existe forcément un facteur déclenchant. C'est ainsi que différentes études de qualité de vie ont montré l'impact nettement plus important des fuites par impériosités comparé aux fuites à l'effort dans cette population (2).
Ce que nous faisions
Le diagnostic d'impériosités mictionnelles est posé le plus souvent dès l'interrogatoire et éventuellement confirmé par la réalisation d'un examen urodynamique. Le premier temps est la recherche d'un éventuel facteur favorisant et son traitement si possible. L'examen clinique, les examens bactériologiques et échographiques peuvent mettre en évidence les facteurs irritatifs sus-cités, permettant lorsque cela est possible, leur traitement. Une réévaluation de la symptomatologie mictionnelle doit alors être faite au décours de ces traitements.
En l'absence de cause curable ou en l'absence d'efficacité du traitement de cette cause, la prise en charge des impériosités mictionnelles reposait essentiellement sur les traitements anticho- linergiques (dans un premier temps non spécifiques avec une large utilisation des antidépres- seurs de type clomipramine Anafranil®‚ ou sulpiride Dogmatil®‚ puis plus urosélectifs avec en particulier l'utilisation de l'oxybutinine). Le traitement de l'hyperactivité vésicale par l'oxybu- tinine apporte une amélioration incontestable de la symptomatologie clinique dans plus de 50 % des cas au prix d'effets indésirables rendant leur prescription incomplètement satisfaisante : sécheresse buccale et de l'ensemble des muqueuses, constipation et avec des contre-indications absolues (glaucome et pathologies neurologiques).
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es RÉSUMÉ
Les impériosités mictionnelles représentent près de la moitié des incontinences urinaires chez la femme, notamment après 65 ans. Leur diagnostic est essentiellement clinique : fuites d’urine précédées d’un besoin irrépressible. La prise en charge repose essentiellement sur les traitements anticholinergiques.
IMPÉRIOSITÉS MICTION L’AUTRE CAUSE D’ INC
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Ce que nous avons appris
Les relations entre les impériosités et l'hyperactivité vésicale urodynamique sont celles d'un symptôme clinique à un symptôme manométrique, sans nécessaire superposition. Il importe donc de différencier l'hyperactivité vésicale (clinique) et l'hyperactivité détrusorienne (urody- namique). Lors de l’examen urodynamique, environ 25 % des femmes cliniquement impérieuses présentent des contractions non inhibées et 10 % des femmes ne décrivant aucun symptôme ont une hyperactivité détrusorienne. L'intérêt de l'examen urodynamique est donc d'évaluer les forces en présence : amplitude de la contraction vésicale lorsqu'elle existe et qualité de la réponse sphinctérienne réflexe. Toutefois, la découverte sur la cystomanométrie d'un tracé normal ne rend pas cet examen inutile puisqu'il permet de confirmer qu'il s'agit d'une pollakiurie sensitive ou psychogène et qu'il pourra être utilisé comme document objectif pour démontrer à la patiente la bonne capacité de sa vessie.
- La fréquence notable des incontinences urinaires mixtes a conduit à reconsidérer la physio- pathologie de ces fuites et amène à penser qu'une partie des vessies hyperactives le sont en raison d'un trouble de la statique pelvienne dont la correction chirurgicale amènera non seulement l'amélioration fonctionnelle attendue mais également la disparition des mictions impérieuses.
- La mise sur le marché de nouvelles molécules (solifénacine Vesicare®, toltérodine Détrusitol®, flavoxate Urispas®, chlorure de trospium Céris®) dont certaines ne franchissant pas la barrière hémato-méningée, a permis une diversité de traitements bénéfiques pour les patients. De même, des techniques de prise en charge par neuromodulation sacrée (qui consiste à stimuler électriquement la racine S3 à l’aide d’une électrode implantée chirurgicalement) ou par instillations endovésicales de substances (capsaïcine ou résinifératoxine) inhibant les récepteurs vanilloïdes ont progressivement élargi l'arsenal thérapeutique dans les hyperactivités détruso- riennes rebelles en particulier neurologiques (1, 4).
Ce que nous devrions faire Le diagnostic d'impériosités mictionnelles et d'incontinence par impériosités est un diagnostic essentiellement clinique qui justifie, après une enquête étiologique rapide, un traitement d'essai par un anticholinergique validé (par exemple oxybutinine 15 mg/j, solifénacine 5mg/j, trospium 40mg/j pendant 3 mois). En l'absence d'efficacité ou en cas de mauvaise tolérance de ce traitement, des examens complémentaires et en particulier l'examen urodynamique trouve leur place pour confirmer le diagnostic. Si le diagnostic est confirmé, il est utile de tenter une modification du traitement anticholinergique, certains ayant une activité différente d'une patiente à l'autre, éventuellement associés à des traitements comportementaux et à une rééducation périnéale dont le bénéfice est particulièrement intéressant dans cette population, sans effet indésirable. L'amélioration de la trophicité vaginale par un traitement oestrogé- nique local est un appoint thérapeutique souvent utile, notamment lorsqu'une rééducation est prescrite. En l'absence d'efficacité de ces différents traitements et compte tenu de la gêne intense provoquée par ce symptôme, on peut envisager une prise en charge par neuromodu- lation sacrée.
1. Brunton S, Kuritzky L (2005) Recent developments in the management of overactive bladder: focus on the efficacy and tolerability of once daily solifenacin succinate 5 mg. Curr Med Res Opin 21:71-80 2. Burgio KL, Locher JL, Goode PS, Hardin JM, McDowell BJ, Dombrowski M, Candib D (1998) Behavioral vs drug treatment for urge urinary incontinence in older women: a randomized controlled trial. Jama 280:1995-2000 3. PSandvik H, Hunskaar S, Vanvik A, Bratt H, Seim A, Hermstad R (1995) Diagnostic classification of female urinary incontinence: an epidemiological survey corrected for validity. J Clin Epidemiol 48:339-343 4. Zinner N, Harnett M, Sabounjian L, Sandage B, Jr., Dmochowski R, Staskin D (2005) The overactive bladder-symptom composite score: a composite symptom score of toilet voids, urgency severity and urge urinary incontinence in patients with overactive bladder. J Urol 173:1639-163.
RÉFÉRENCES
CONCLUSION
Une meilleure compréhension du fonctionnement vésico-sphinctérien a permis de différencier les fuites d’urine à l’effort (de mécanisme sous vésical) et les fuites par impériosités de mécanisme vésical. Après avoir éliminé une cause locorégionale (infection, calcul, tumeur de vessie…) ou neurologique (SEP, maladie de Parkinson), un traitement anticholinergique d’essai est recommandé. Les anomalies urodynamiques sont inconstantes et ne doivent pas faire réfuter le diagnostic. Dans les cas rebelles, un traitement par neuromodulation peut être envisagé.
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ONNELLES CHEZ LA FEMME.. . NCONTINENCE URINAIRE
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DU CANCER DE LA PROSTATE AU STADE METASTATIQUE
Docteurs Sophie CONQUY et Delphine AMSELLEM-OUAZANA Service d'Urologie, Hôpital Cochin, Paris
Ce que nous savions Le cancer de la prostate est un cancer hormonodépendant, l'hormone impliquée est la testostérone. Celle-ci est transformée en dihydrotestostérone, métabolite actif au niveau des cellules prostatiques. La testostérone représente 95 % des androgènes circulants et elle provient très majoritairement de la production testiculaire et accessoirement de la production surrénalienne. Cette androgénodépendance des cellules prostatiques concerne à la fois les cellules normales et malignes, mais celle-ci n'est ni absolue, ni constante, ni totale, ni définitive. On assiste depuis plusieurs années à une diminution du stade pathologique au moment du diagnostic, grâce à l'utilisation plus large du PSA en dépistage, de l'imagerie, à la formation des médecins et à l'information des patients. Seul le cancer de prostate localisé est curable. Le traitement de toutes les autres formes, localement avancées ou métastatiques, doit être considéré comme un traitement palliatif, même si les survies peuvent être prolongées. On définit 3 phases d'évolution du cancer de la prostate :
1 – Phase dite hormono naïve, où le patient n'a jamais été traité par hormono- thérapie. 2 – Phase d'hormonosensibilité : une hormonothérapie est introduite, les cellules prostatiques y sont sensibles, on obtient une réponse biologique (baisse du PSA) voire clinique. 3 – Phase d'hormonorésistance : irrémédiablement, dans un délai plus ou moins long, le PSA remonte malgré l'hormonothérapie et les manipulations hormonales ne changent rien à cette évolution. On parle alors d'hormonorésistance puis d'échappement hormonal lorsque les clônes cellulaires prostatiques malins mutés sous la pression de sélection que représente l'hormonothérapie évoluent. Jusqu'à lors, constamment, après l'apparition de l'hormonorésistance, la médiane de survie était de 12 à 18 mois.
En dehors des formes métastatiques d'emblée, l'apparition de métastases se voit en moyenne 6 mois après l'échappement biologique. La médiane de survie, sous traitement hormonal, est alors de 30 mois (de 12 à 53 mois). Finalement, pour les cancers de prostate au stade avancé, quelles qu'étaient les manipulations hormonales faites, la médiane de survie n'augmentait pas. L'objectif des traitements donnés jusqu'à lors était d'améliorer la qualité de vie.
Ce que nous faisions Au stade métastatique, l'hormonothérapie était indiquée dans tous les cas. Le plus souvent, la déprivation androgénique se faisait par castration médicale et quelques fois chirurgicale (pulpectomie). La déprivation médicale (castration chimique) doit associer un antiandrogène stéroïdien ou non stéroïdien pendant 15 jours pour éviter les phénomènes de flare-up (risque de flambée de métastases osseuses) puis un agoniste de la LH-RH en injection mensuelle ou trimestrielle. La castration chimique a l'avantage d'être réversible. Les effets secondaires les plus fréquents et classiques sont une impuissance sexuelle, une chute de la libido, des bouffées de chaleur et à terme une ostéoporose ainsi que des effets psychologiques (anxiété, dépression, instabilité affective).
La suite de la prise en charge, jusqu’à présent, ne consistait qu'en une série de manipulations hormonales : suppression de l’antiandrogène (syndrome du retrait des anti androgènes), ré-introduction d’un antiandrogène, changement de l'agoniste de la LH-RH, avec une évolu- tion inéluctable vers le stade d'hormonorésistance. C'est à ce stade qu'étaient utilisées les mou- tardes azotées (Estracyt®) avec leurs complications thrombo-emboliques connues qui en limi- taient l'utilisation. Parallèlement, les patients présentaient souvent de multiples métastases osseuses douloureuses et/ou se compliquant de fractures pathologiques nécessitant un traitement palliatif (radiothérapie antalgique et/ou chirurgie orthopédique). En cas d'évolution locale (rétention d'urine ou au contraire anurie), des résections prostatiques palliatives ou une libération des voies excrétrices supérieures (drainage par sonde JJ ou néphrostomie) étaient proposées.
RÉSUMÉ Savoir orienter précocement les patients ayant un cancer de la prostate métastatique vers une association hormono-chimiothérapie et prévenir les risques osseux par l’adjonction de biphosphonates.
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Ce que nous avons appris
Les travaux de D'Amico (1) nous ont aidé à identifier des groupes pronostiques dans le cancer de la prostate. En particulier sont de mauvais pronostic les tumeurs indifférenciées de score de Gleason ≥ 8, les PSA élevés ≥ 20 ng/ml et les stades cliniques ≥ T3. De plus, le temps de doublement du PSA après une première ligne de traitement (prostatectomie ou radiothérapie) conditionne le pronostic à long terme. Par ailleurs on a pu identifier récemment des tumeurs d'évolution péjorative (3) mais sensibles à des chimiothérapies spécifiques qui sont les tumeurs de prostate neuro endocrines. Celles-ci ont la particularité d'avoir un PSA bas alors qu'elles sont très indifférenciées. Le fait que l'émergence de clônes mutants hormonorésistants se fasse par la pression de sélec- tion due à l'hormonothérapie a conduit certains à évaluer le bénéfice d'une hormonothérapie intermittente (2) qui pour l'instant n'a pas montré d'efficacité supérieure à l'hormonothérapie continue en terme de survie, mais permet une amélioration de la qualité de vie dans la mesure où les patients peuvent avoir des périodes longues sans traitement hormonal.
En 2004, une étude parue dans le New England Journal of Medecine a montré que l'associa- tion de docetaxel (Taxotere®) à l'hormonothérapie permet d'obtenir non seulement une amélioration de la qualité de vie, mais aussi une amélioration de la survie pour ces patients métastatiques (4, 5). Ce produit a reçu une AMM dans cette indication.
La qualité de vie des patients au stade métastatique étant une préoccupation majeure de leur prise en charge, un nombre important de recherches s'est orienté vers la compréhension des phénomènes osseux dus au cancer lui-même et à l'hormonothérapie prescrite. Il existe un nom- bre croissant de données cliniques confirmant l'intérêt des biphosphonates de dernière géné- ration (Zometa®) dans la prise en charge des ostéopathies métastatiques (6). Des études ont montré que l’acide zolédronique (Zometa® biphosphonate de dernière génération) pouvait diminuer la morbidité liée aux complications osseuses, notamment la douleur et améliorer la qualité de vie chez des patients présentant des métastases osseuses, en particulier secondaire à un cancer de la prostate.
Ce que nous devrions faire 1. Instaurer la chimiothérapie à base de Taxotere®‚ dans le cancer de prostate métastatique :
a. en particulier chez des patients ayant une espérance de vie prolongée b. chez des patients faisant partie des groupes de mauvais pronostic c. chez des patients ayant un temps de doublement du PSA faible.
La privation hormonale doit être maintenue avec la chimiothérapie.
2. Prévention des risques osseux par l’adjonction de biphosphonates. 3. Les traitements palliatifs sur les métastases osseuses tels radiothérapies ou chirurgie orthopédique doivent être pratiqués avant l'apparition des complications osseuses. 4. L'utilisation d'une hormonothérapie prolongée doit faire pratiquer une ostéodensitométrie régulièrement afin de dépister l'apparition d'une ostéoporose.
1. D'AMICO A.V., MOUL J.W., CARROLL P.R., COTE K., SUN L., LUBECK D., RENSHAW A.A., LOFFREDO M.,CHEN M.H.: Intermediate end point for prostate cancer-specific mortality following salvage hormonal therapy for prostate-specific antigen failure. J Natl Cancer Inst, 2004, 96, 509-515. 2. DE LA TAILLE A., ZERBIB M., CONQUY S., AMSELLEM-OUAZANA D., THIOUNN N., FLAM T.A.,DEBRE B.: Intermittent androgen suppression in patients with prostate cancer. BJU Int, 2003, 91, 18-22. 3. EISENBERGER M.,PARTIN A.: Progress toward identifying aggressive prostate cancer. N Engl J Med, 2004, 351, 180-181. 4. OUDARD S., BANU E., BEUZEBOC P., VOOG E., DOURTHE L.M., HARDY-BESSARD A.C., LINASSIER C., SCOTTE F., BANU A., COSCAS Y., GUINET F., POUPON M.F.,ANDRIEU J.M.: Multicenter randomized phase II study of two schedules of docetaxel, estramustine, and prednisone versus mitoxantrone plus prednisone in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol, 2005, 23, 3343-3351. 5. PETRYLAK D.P., TANGEN C.M., HUSSAIN M.H., LARA P.N., JR., JONES J.A., TAPLIN M.E., BURCH P.A., BERRY D., MOINPOUR C., KOHLI M., BENSON M.C., SMALL E.J., RAGHAVAN D.,CRAWFORD E.D.: Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med, 2004, 351, 1513-1520. 6. SAAD F., GLEASON D.M., MURRAY R., TCHEKMEDYIAN S., VENNER P., LACOMBE L., CHIN J.L., VINHOLES J.J., GOAS J.A.,ZHENG M.: Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal compli- cations in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst, 2004, 96, 879-882.
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PRISE EN CHARGE ACTUELLE DU CANCER DE LA PROSTATE AU STADE
METASTATIQUE (SUITE)