Prévention, Traitement Antirétroviral et TASP (Treatment as Prevention)

A.SIMONHôpital Pitié Salpêtrière

Traitement

Cycle réplicatif du VIH-1

RT

Provirus

ProtéinesARN

ADN

ARN

ADN

ADN

RT

Viral protease

Reversetranscriptase

ARN

ARN

Entrée

Intégrase

Traitements ARV disponibles en 2013Analogues Nucléosidiques de la RT (INRT)

• AZT Rétrovir® Combivir®• 3TC Epivir®• Abacavir Ziagen ®• DDI Videx®• AZT/3TC/ABC Trizivir®• Ténofovir• FTC Viread® • TNF/FTC/EFV Atripla®• TNF/FTC/RPV Eviplera®• TNF/FTC/ELV/cob Stribild ®

Inhibiteurs Nonnucléosidiques de la RT (INNRT)

• Névirapine Viramune®

• Efavirenz Sustiva®• Etravirine Intelence®• Rilpivirine Eduran

Inhibiteurs Protéase (IP)

• Lopinavir(+rito) Kaletra®• Atazanavir Reyataz®• Tipranavir Aptivus®• Darunavir Prezista®

kivexa ®

Inhibiteurs d’entréeT20 Fuzeon ®Anti CCR5 Maraviroc Celsentri Maraviroc Celsentri ®

Inhibiteurs d’intégrase• Raltegravir Isentress ®• Elvitegravir Stribild ®• Dolutegravir Tivicay®

Boosteurs• Ritonavir Norvir ®• Quad cobicistat

Truvada®

Bilan de suivi

Le dépistage des troubles dépressifs peut reposer sur des outils simples, qui en quelques modules brefs, peuvent aider au diagnostic en particulier de trouble dépressif majeur, anxieux et permettre d’évaluer le risque suicidaire. Le questionnaire PHQ9 comporte ainsi une dizaine d’items à compléter par le clinicien avec le patient et l’autoquestionnaire de l’échelle CES-D (score seuil de diagnostic de dépression de 17 pour les femmes et 23 pour les hommes par exemple) peut être renseigné par la personne seule.

Prévention

Plan national de lutte contre le VIH/SIDA et les IST 2010-2014

une action en direction de l’ensemble de la population afin de lutter contre la diffusion de l’épidémie. En effet, traiter, c’est d’abord dépister. Il faut dorénavant banaliser le dépistage en direction de la population générale, pour que chacun prenne conscience qu’il peut être concerné : proposer un test de dépistage à la population générale de 15 à 70 ans indépendamment d’une notion d’exposition à un risque de contamination par le VIH à l’occasion d’un recours aux soins notamment chez les médecins généralistes pour

Une prise en charge individuelle plus précoce Une diminution du taux de transmission chez les

personnes traitées

Le constat 30000 personnes ignorent leur infection à VIH et sont à

l’origine de plus de 2/3 des nouvelles contaminations Le traitement antirétroviral réduit considérablement le risque

de transmission La prévention combinée en population associe les méthodes

de prévention comportementale, l’élargissement des indications traditionnelles du dépistage (dépistage large dans la population générale, ciblé et répété dans les populations à risque, dépistage communautaire, tests rapides) et le traitement antirétroviral dans un but de réduction de la transmission du VIH

en France

Nombres et pourcentages estimés de personnes vivant avec le VIH dans les différentes étapes de la prise en charge du VIH aux Etats Unis

100%

80%

62%

41%36%

28%

> Cascade de soins VIH aux États-Unis (Source: MMWR 2011 N°60)

Opportunités manquées de dépistage enquête ANRS 2010

32% des patients diagnostiqués à un stade avancé de l’infection VIH - 32% des patients n’ont jamais réalisé de dépistage du VIH - 89% consultent annuellement un médecin généraliste

Parmi les patients appartenant à un groupe à risque de VIH (HSH) - 48% ne mentionnent pas le risque à une structure de soins

- 55% de ceux qui ont mentionné être HSH ont une opportunité manquée de dépistage du VIH (test non proposé par le soignant)

Parmi les patients qui ont consulté pour un symptôme pouvant être relié au VIH

- 82% ont une opportunité manquée de dépistage du VIH

Survie à 4 ans selon le stade de la maladie VIHà l'inclusion dans la cohorte

Survie à 4 ans selon le stade de la maladie VIHà l'inclusion dans la cohorte

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

19 911 16 943 15 231 11 940 8 876 6 183

Temps depuis l'inclusion dans la FHDH (mois)

Sida

CD4 200-350

CD4 < 200

CD4 > 350

1,2 %2,4 %3,9 %

12,7 %

Patients à risque

Impact du retard de l'accès aux soins (au stade de sida ou avec CD4 < 350/mm3) sur le risque de décès (France, 2003-2009)

Montlahuc C, EACS 2011, Abs. PS8/6

16

Un nouvel outil pour le dépistage

Rapport d’experts- La prévention reste de la responsabilité de chacun quel que soit sa

situation vis-à-vis du VIH- L’outil de référence reste le préservatif- La prévention doit aujourd’hui être pensée comme l’association

- de méthodes de prévention comportementales (préservatifs, stratégies de choix des partenaires et des pratiques sexuelles),

- de stratégies de dépistage et du traitement antirétroviral (des personnes séropositives, pré et post exposition).

Elle doit être envisagée de manière globale non seulement vis à vis du VIH mais aussi des autres IST

- La prévention auprès des personnes séropositives ne se limite pas aux seules questions de transmission ; elle doit être envisagée dans une approche de santé sexuelle

Les traitements de la prévention

Traitement préventif de la transmission maternofoetale

Pre Exposure Prophylaxis (PrEP) : traitement pré-exposition

Post Exposition Prophylaxis (PEP): traitement post-exposition

Treatment AS Prevention (TASP): traitement comme prévention

Traitement préventif de la transmission maternofoetale• Chez une femme vivant avec le VIH, la grossesse doit être considérée à risque nécessitant une priseen charge multidisciplinaire.• Un traitement antirétroviral est toujours indiqué pour prévenir la transmission mère-enfant du VIH(TME) par un contrôle précoce de la charge virale maternelle, qui doit être indétectable avant etpendant l’accouchement. Le risque de TME du VIH-1 est d’autant plus faible que la charge virale maternelle est basse (0,3 %lorsque la charge virale maternelle à l’accouchement est inférieure à 50 copies/mL) d’autant que ladurée du traitement est longue, et ce indépendamment des antirétroviraux utilisés.• La césarienne programmée et la perfusion de zidovudine à l’accouchement sont des moyens deprévention de la TME dont l’efficacité est prouvée lorsque la femme enceinte n’a pas reçud’antirétroviraux ou lorsque sa charge virale plasmatique reste élevée ; il apparaît prudent derecommander la mise en œuvre de ces mesures dès lors que la charge virale dépasse 400 copies/mL.• Le risque de malformations chez les enfants exposés aux antirétroviraux n’est pas globalementaugmenté ; cependant, les données récentes confirment que la prise d’efavirenz au premier trimestreest associée à une augmentation du risque de malformations du système nerveux et la prise dezidovudine à des cardiopathies.• Le risque que représente pour l’enfant l’exposition aux antirétroviraux reste une préoccupation, yCompris pour les molécules les plus largement et anciennement prescrites. Une pharmacovigilanceparticulière (telle qu’elle est réalisée dans la cohorte nationale EPF) est recommandée pour lesmolécules récentes pour lesquelles il n’existe pas ou peu de données (ténofovir, darunavir,

raltégraviret autres INI, maraviroc, étravirine, rilpivirine).

La PrEPPrincipe de la prophylaxie préxposition

proposer à des personnes noninfectées par le VIH d’utiliser des traitements antiréroviraux pour se protéger du risque de contracter le VIH. Repose sur la capacité des traitements antiréroviraux à bloquer les mécanismes infectieux.

Ce type de prophylaxie existe déjà pour certaines maladiesinfectieuses et parasitaires comme la tuberculose ou lepaludisme. Sur la base de plusieurs études soulignant l’efficacité d’untraitement oral, la Food and Drug Administration a donné uneextension d’autorisation de mise sur le marché à l’associationténofovir-emtricitabine dans cette indication en juillet 2012.

La PreP- Rôle crucial de l’observance pour l’efficacité de la PrEP

- Les personnes éligibles à une PrEP sont celles qui sont fortement exposées au risque de transmission par leur vie sexuelle et qui n’arrivent pas à faire usage des moyens de prévention classique- Un des avantages de la PrEP est donc de renforcer le dépistage chez des personnes à haut risque

- La nécessité avant toute prescription de faire un dépistage de l’infection par le VIH, et des autres IST

-10 à 20 % des personnes ayant souhaité participer aux essais évaluant la PrEP ont découvert leur séropositivité lors de la visite de dépistage- Un des avantages de la PrEP est donc de renforcer le dépistage chez des personnes à haut risque

- Besoin d’une phase pilote expérimentale - études

Les principaux essais de PrEPEssai « iPrEX » : ténofovir-emtricitabine contre placebo par voie orale

chez des HSH à fort risque d’acquisition du VIHEtats-Unis, Equateur, Afrique du Sud et Thailande, réduction globale de l’incidence de 44 % (IC : 15-63). d’autant plus importante que les sujets déclaraient être observants (70 % de réduction) ou que les dosages d’antiretroviraux étaient détectables (92 % (IC : 40-99) de réduction).

Essai Partners-Prep ténofovir ou ténofovir-emtricitabine contre placebo par voie orale chez des personnes hétérosexuelles vivant avec une PVVIH,Kenya et Ouganda, réduction globale de l’incidence de 67 % (IC : 44-81) à 75 % (IC : 55-81) selon les antirétrroviraux utilisés (différence entre les deux bras ARV non significative) d’autant plus importante que les sujets étaient observants (86 % (IC : 57-95) ・ 90 % (IC : 56-98) de réduction). Essai a été arrêté en raison des effets favorables réassignant les personnes sous placebo à l’un des deux bras d’antir騁 roviraux.

Les principaux essais de PrEPEssai TDF2 association ténofovir-emtricitabine contre placebo par

voie orale chez des femmes et des hommes hétérosexuels séronégatifsBotswanaréduction globale de l’incidence de 62 % (IC : 21-83). d’autant plus importante que les sujets étaient observants (78 % (IC : 4-94) de réduction).

Essai Caprisa ténofovir d’utilisation contre placebo par voie vaginale chez des femmes hétérosexuelles séronégatives en population à très forte prévalence Afrique du Sudréduction globale de l’incidence de 39 % (IC : 6-60). d’autant plus importante que les sujets étaient observants (54 % (IC : 4-80) de réduction).

Les principaux essais de PrEPEssai FEM-PrEntreP ténofovir-emtricitabine contre placebo de par voie orale

chez des femmes hétérosexuelles séronégatives en population à très forte prévalenceKenya, Afrique du Sud et Tanzanie interrompu en raison de l’absence d’efficacité de cette PrEP sur le taux d’incidence.

Essai Voice contre placecebo i) de t駭 ofovir par voie vaginale, ii) de ténofovir par voie orale ou iii) d’une association ténofovir-emtricitabine par voie orale chez des femmes héterosexuelles séronégatives en population à très forte prévalence Ouganda, Afrique du Sud et Zimbabwe interrorompu en raison de l’absence d’efficacitéde ces PrEP sur le taux d’incidence.

Essai Bangkok Tenofovir Study utilisation quotidienne du ténofovir par voie oralechez des usagers de drogues injectables en Thailanderéduction globale de l’incidence de 49 % (IC : 10-72).d’autant plus forte que les personnes étaient observantes, à 74 % (IC : 17-94) quand les participants avaient du ténofovir détectable dans le sang.

La PEP prévention des AESAccident d’exposition au sang professionnels de santé en milieu de soins et laboratoires contact avec du sang ou un liquide biologique contaminé, lors d ’une piqûre, une

coupure ou par contact sur une plaie, ou une muqueuse.=> risque de transmission des virus VIH, VHC et VHB

Relations sexuelles non protégées contact des muqueuses buccales, génitales ou rectales avec des sécrétions sexuelles ou

du sang contenant du virus=> risque de transmission des virus VIH, VHB

Toxicomanie : partage de seringue => risque de transmission des virus VIH, VHC et VHB

Ces accidents exposent à un risque de transmission du VIH, mais aussi à des virusdes hépatites B et C, et à d’autres infections sexuellement transmissibles (syphilis,infections par gonocoque, chlamydia trachomatis).

Risques de transmission après exposition sanguine

VIH : exposition per-cutanée : 0,32% contact muqueux : 0,04%

VHB : exposition per-cutanée : 30% contact muqueux : non quantifié mais probablement

élevé VHC :

exposition per-cutanée : 3% contact muqueux : non quantifié mais plausible

Facteurs de gravité : blessure profonde, aiguille creuse de gros calibre,

prélèvement veineux ou artériel, charge virale élevée

AES : Conduite à tenir

1. Soins immédiats :

nettoyage de la plaie (eau et savon), rinçage, séchage et antisepsie (au moins 5

minutes) avec Dakin ou javel diluée, ou à défaut alcool à 70°, polyvidone iodée

muqueuse : rinçage abondant immédiat au sérum physiologique ou à l ’eau

2. Évaluation du risque de transmission du VIH

dépistage du patient « source » avec son accord

Discuter l’intérêt d ’une prophylaxie antirétrovirale

médecin senior des urgences ou médecin référent

circulaire DGS/DHOS/DRT/DSS n° 03/165 du 02 avril 2003

surveillance biologique sérologique

Le dispositif de prise en charge des accidents d’exposition au VIH, sexuels ou sanguins, Dr C. Jacomet 10/2005

Le traitementLe traitement postexposition est indiqué pour réduire le risqued’infection par le VIH après un risque élevé au plus vite, si possible dans les 4 h et avant 48 h après lerisque, poursuivi quatre semaines

Pour faciliter l’accès au traitement postexposition, il est souhaitable :– de renforcer sa promotion auprès des populations fortement exposées au risque de transmission ;– d’offrir la possibilité de prescription aux médecins des CDAG et CIDDIST

Les principaux essais

Étude cas-témoin publiée en 1997 AZT réduit le risque de transmission du virus VIH de 79%

Étude chez l’animal (singe) => la prophylaxie est efficace si : traitement précoce : idéalement dans les 4 heures (48

heures max.) traitement prolongé : 1 mois

Le dispositif de prise en charge des accidents d’exposition au VIH, sexuels ou sanguins, Dr C. Jacomet 10/2005

Evaluation de la tolérance de TDF + AZT/3TC en PEP chez l’hommeÉtude française multicentrique dans 7 hopitaux sur 12 mois en 2002

197 personnes ont reçu l’association AZT/3TC+TDF (30 perdus de vue) 61 professionnels de santé, 115 pour exposition sexuelle à risque, et 23 pour autres raisons

Statut sérologique des personnes sources déterminé dans 47% des cas : VIH+ chez 23 patients sources

. Tolérance évaluée chez 167 patients :

32 arrêts de traitement pour source testée VIH- ou pour blessure jugée à faible risque.

24 (12%) arrêts de traitement pour intolérance (pour une durée moyenne de traitement de 10,5 jours)

111 (56%) des patients ont poursuivi le traitement 28 jours avec au moins un EI chez 47% de ces patients (n=52)

80 patients au total avec EI :Nausée (87,5%), Asthénie (80%), diarrhée (37,5%), et/ou intolérance cutanée (rash) (6%)

Aucune séroconversion VIH pendant la durée de l’étude

Tolerabilityt of Post-exposure Prophylaxis of IHV Infection with the Combination of Zidovudine/Lamivudine + Tenofovir, Valle et al. WAIDS 2004

Evaluation de la tolérance et de l’observance de TDF + 3TC en PEP chez l’homme en prophylaxie post contact sexuel à risque Résultats :46 patients sur

28 jours

Enhanced tolerability and adherence using Tenofovir DF/3TC for non-occupational post-exposure prophylaxis (NPEP) KH Mayer WAIDS 2004

% de patients ayant complété le traitement prescrit

*p<0,05; **p<0,01

% de patients ayant modifié ou arrêté le traitement pour EI

Profil de tolérance favorable de TDF+3TC

Taux de suivi du traitement significativement supérieur avec TDF+3TC par rapport à AZT/3TC

En résumé : Utilisation de Truvada Recommandée parmi les options à préférer par les Recommandations

Activité antirétrovirale En PEP chez le singe Dans des études chez l’homme

Profil de tolérance favorable de TDF démontré dans les études de PEP chez l’homme

Profil de tolérance de Truvada significativement supérieur à CBV (étude 934)

Associations de 2 produits en 1cp / jour avec les plus longues ½ vies plasmatiques et intracellulaires

Associé au lopinavir

concept du rôle préventif des traitements antirétroviraux, « Treatment as Prevention » (« TasP »),

TASPLe traitement des personnes atteintes (TasP)

- Intérêt collectif : agir sur la dynamique de l’épidémie, réduire les transmissions

- dépistage (épidémie cachée)- entrée plus tôt dans le soin (y compris à la demande

des personnes pour des raisons préventives), agir sur l’observance

- Du point de vue individuel, il s’agit de construire le discours - sur l’efficacité- sur son utilisation en complément des autres

méthodes de prévention- les méthodes de prévention ne sont pas exclusives

les unes des autres mais complémentaires

Exemples d’outils de RDRs…

outil réduction du risque

références

Circoncision - 60 % 3 études (Afrique)

Préservatif - 80 %[35,4%-94,2%]

Cochrane 2001Weller & Davis-Beaty

Charge virale (Haart) >> TasP

- 92 % S. Attia et alAids 2009

Evaluation de la charge virale communautaire (CVC) et des nouveaux cas d’infectionEvaluation de la charge virale communautaire (CVC) et des nouveaux cas d’infection

CVC : somme des charges virales les plus récentes pour l’ensemble d’une communauté : dans cette étude, 15 512 patients suivis à San Francisco

CVC moyenne, c/ml (p = 0,028)

Nouveaux cas d’infection VIH

1 200

1 000

800

600

400

200

0

30 000

25 000

20 000

15 000

10 000

5 000

02004 2005 2006 2007 2008

798

642523

518434

Evolution de la CVC moyenne et du nombre de nouvelles infections, 2004-2008

Das-Douglas M, CROI 2010, Abs. 33

• Diminution significative de la CVC et du nombre de nouveaux cas d’infection VIH sur la période 2004-2008

8

Tous Homme-FemmeFemme-Homme

Risque de transmission en fonction de la charge virale

Pas de transmission si CV « indétectable »

15,127 personnes VIH + ; 415 couples séro-discordants hétero VIH-1 – 30

mois ; 21.7% transmission VIH

Couples sérodifférents stables, en bonne santé sexuellement actifs, CD4 350-550/mm3

Critère de jugement principal "transmission"Nombre de transmissions "intracouple"

Critère de jugement principal cliniqueEvénements cliniques OMS de stade 4, tuberculose pulmonaire,

infection bactérienne grave et/ou décès

Traitement ARVimmédiat

Traitement ARV différé(CD4 < 250/mm3)

Randomisation

Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (1)

Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102

176

Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102

Etats-Unis

Brésil

Afrique du Sud

Botswana

Kenya

Thailande

Inde

Amériques278

Afrique954

Asie531Zimbabwe

Malawi

10 838 individus screenés

ARV immédiat886 couples

ARV différé877 couples

Principales raison d'exclusion : 3 058 VIH+ mais CD4 hors limites 2 565 VIH- mais conjoint VIH+ inéligible 308 couples séroconcordants 155 inéligibles du fait de leur vie sexuelle

1 763 couples(3 526 individus)

randomisés

Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV

chez des couples sérodifférents (2)

177

Nombre total de transmission de VIH-1 : 39

Transmissions intracouple : 28

Autres transmissions : 11

HR : 0,04 ; IC 95 % : 0,01 - 0,27 ; p < 0,001

ARV immédiat

1

ARVdifféré

27

• 18/28 (64 %) transmissions proviennent de participants ayant des CD4 > 350/mm3

• 23/28 (82 %) transmissions ont été enregistrées en Afrique sub-saharienne

• 18/28 (64 %) transmissions ont eu lieu dans le sens homme-femme

Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0102

Critère principal transmission Critère principal transmission

28/04/2011 : le comité de surveillance recommande la diffusion immédiate des résultats

Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (3)

178

Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV chez des couples sérodifférents (8)

Médiane des CD4/mm3 au moment de l'événement clinique

ARV immédiat ARV différé

n CD4 n CD4

Total (n = 129) 53506

(409 - 625)76

340(283 – 418)

Tuberculose 17 518 33 316

Infection bactérienne grave 16 551 11 337

Décès 10 476 13 372

Herpès chronique 3 753 7 413

Pneumonie bactérienne (récidivante)

2 445 2 220

Candidose oesophagienne 2 301 2 256

Cancer du col de l'utérus 0 - 2 445

Maladie de Kaposi 1 459 1 364

Cachexie 0 - 2 366

Autre 2 488 3 217

Grinsztejn B, IAS 2011, Abs. MOAX0105

183

Essai HPTN 052 : les enseignements clés

Un traitement ARV entrepris précocement chez un sujet infecté par le VIH permet de réduire de 96 % le risque de transmission du VIH à son conjoint séronégatif

Le traitement précoce confère également un bénéfice individuel aux sujets traités Diminution de l'incidence des événements cliniques graves Diminution de l'incidence des événements cliniques liés au VIH Meilleure restauration immunitaire

Les résultats de cet essai de preuve de concept Donnent des arguments en faveur de l'utilisation des ARV comme stratégie

de santé publique pour contenir l'épidémie de VIH/sida Donnent des informations pertinentes pour la prise en charge de couples

sérodifférents Pourront aider à construire et piloter les essais de stratégies de type

"Treatment as Prevention" et "Test and Treat"Cohen M, IAS 2011, Abs. MOAX0101-Summary

184

Conclusion– le préservatif reste l’outil de base dans toutes les relations avec des nouveaux partenaires etdans un couple constitué ce d’autant qu’il est également efficace pour la prévention des IST etdes grossesses ;– une charge virale indétectable (au seuil de détectabilité de 50 copies des techniquesactuellement utilisées en routine) assortie d’une observance parfaite du traitement réduitnettement le risque de transmission du VIH, mais que ceci n’est pas à ce jour pour les HSH. Si la charge virale dans les compartiments sexuels est très fortement corrélée à la charge viralemesurée dans le plasma, elle peut varier en restant à des niveaux faibles selon des facteursdivers (observance, IST, inflammation). Toute remontée de la charge virale doit amener à informer sur le risque de transmission et doncsur l’utilisation systématique du préservatif s’il a été interrompu ;– le traitement ne protège pas des infections sexuellement transmissibles, ni d’une infection parle VHC dont la guérison est incertaine, le traitement complexe et très contraignant.S’agissant des personnes séronégatives ayant pour partenaires sexuels des PVVIH, le TasPreprésente pour elles une diminution du risque d’acquisition du VIH, mais comme les PVVIH, ellesdoivent être informées de l’efficacité du traitement et de ses limites en soulignant les incertitudeset en recommandant l’utilisation simultanée des autres moyens préventifs. La responsabilité de la prévention de la transmission du VIH ne peut reposer sur les seules PVVIHcela doit forcément être une responsabilité partagée.