Principe de biothérapies: Classification &

mécanismes d’action

Michaela Semeraro, MD PhDURC-CIC Paris Descartes Necker Cochin

Hôpital Necker

DIU 02Mar2018

Les grands étapes du médicament

INTRODUCTION

Préhistoire : «Médecine »

empirique

->XVIIIè s: plantes médicinales, tissus animaux, et dérivés

XIXè s: chimie de synthèse ou d’hémisynthèse

1930 Antibioticera

XXè s Biothérapies

Du galénique préparé à partir d’un extrait végétal

Pharmacologie Approches moléculaire

Biothérapie = Biotechnologie• La biotechnologie trouve ses racines aux débuts de l’agriculture (fermentation ). • Au XIX siècle, elle devient une « science » en démontrant le rôle de la cellule vivante dans la transformation biochimique. • A partir de 1950, le développement de la technologie de l’ADN recombinant fonde la biotechnologie contemporaine.

< -3000 La fermentation alcoolique (Egypte, Bible)

VIè siècle Brassage, fermentation du pain

Vers 1680 Microscope : observation des cellules (Leuwenhoek)

1860-1890 Premiers procédés de culture (Pasteur, Koch)

1900-1920 Utilisation d’enzymes pour applications techniques (Rohm, Takamine)

1929 Découverte de la pénicilline (A Fleming)

1949 Utilisation des transformations microbiennes à l’échelle industrielle

1954 Structure de l’ADN (Watson & Crick)

1973 Recombinaison génétique (Cohen & Boyer)

1975 Anticorps monoclonaux (Kohler & Milstein)

2000 Séquençage du génome humain

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Les grands étapes du médicament: les biothérapies

Ensemble des thérapeutiques basées sur l’utilisation demolécules conçues à partir d’un organisme vivant ou deses produits

•Emploi d'organismes vivants (levures, ferments, certainsmicrobes, gènes, cellules, tissus)•Substances (ou mimétiques) prélevées sur desorganismes vivants (hormones, anticorps, interleukines...)

Les biothérapies: définition (1)

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Les biothérapies recouvrent

•les thérapies cellulaires (cellules souches ou différenciées),•les thérapies tissulaires (différentes greffes de tissus

vivants),•les thérapies géniques (transfert de gènes, intervention sur lesgènes)•les thérapies utilisant des médicaments copiant des moléculesnaturelles du corps humain et synthétisés par des bactéries ou descellules, tels que des anticorps, des protéines bioactives (facteurs decroissance, IL, protéines recombinants).

Les biothérapies: définition (2)

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Les étapes de développement d’une biothérapie?

Explorer les mécanismesmoléculaires de la maladie

Décrypterun processus physiopathologique

Identification d’une cible clé dans le développement de lamaladie

Développement de la forme thérapeutique la plus adaptée pouragir sur cette cible,

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Tim

e

FORME THÉRAPEUTIQUE

• Thérapie génique et cellulaire

• Thérapie tissulaire

• Anticorps (Ab)

• Cytokines, pharmacologies innovantes (protéines rec ombinantes...)

cellules souches genes

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CLASSIFICATION DES BIOTHERAPIES

ProduitsBiologiques

Produits non issus de l’ADN

recombinant

Produits issus de l’ADN

recombinant

•Vaccins

•Toxines & Antibiotiques•Enzymes, Hormones, Anticorps polyclonaux

•Médicaments dérivés du sang

•Thérapies Cellulaires & Tissulaires

Acides Nucléiques

Protéines Recombinantes

Oligonucléotides & plasmides

Vaccins à ADN

Thérapies géniques

Anticorps monoclonaux

Vaccins recombinants & thérapeutiques

Protéines thérapeutiques

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CLASSIFICATION DES BIOTHERAPIES

ProduitsBiologiques

Produits non issus de l’ADN

recombinant

Produits issus de l’ADN

recombinant

•Vaccins

•Toxines & Antibiotiques•Enzymes, Hormones, Anticorps polyclonaux

•Médicaments dérivés du sang

•Thérapies Cellulaires & Tissulaires

Acides Nucléiques

Protéines Recombinantes

Oligonucléotides & plasmides

Vaccins à ADN

Thérapies géniques

Anticorps monoclonaux

Vaccins recombinants & thérapeutiques

Protéines thérapeutiques

LES OBJECTIVES

LES OBJECTIVES

AGIR « AU COEUR » DE LA MALADIE

Bloquer une cytokine pro-inflammatoire (ex TNFa, IL-1b)

Identifier une molécule d’expression à cibler pour

neutraliser la cellule (ex CD20)

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LES PROTÉINES RECOMBINANTES

• Une protéine recombinante est une protéine produite par une cellule dontle matériel génétique a été modifié par recombinaison génétique.

• Les anticorps et les hormones (dont les insulines) représentent plus de40% des protéines recombinantes utilisées en thérapeutique humaine.

• Plus d’1/3 des applications médicales concernent le traitement du cancer.

Anticorps(20%)

Hormones(12%)

Vaccins(11%)

Insulines(11%)

� Un anticorps (Ac), ou immunoglobuline (Ig), est une protéine

produite par le système immunitaire en réponse à un antigène (Ag).

� Un anticorps monoclonal (AcM) est un anticorps reconnaissant

un seul épitope sur un antigène donné : il est par définition

produit par un seul clone de plasmocyte.

Plasmocyte B

Plasmocyte A

Antigène

anticorps

Fab

Fc

• Les anticorps monoclonaux constituent une classe particulière de protéine thérapeutique.

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LES PROTÉINES RECOMBINANTESLes anticorps monoclonaux

LES PROTÉINES RECOMBINANTES : NOMENCLATURE

1. Ac monoclonaux

• chimérique « XI »: Infliximab, rituximab

• humanisé 90% « ZU »: tocilizumab, certolizumab

• humanisé 100% « MU »: golimumab, adalimumab, canakinumab

2. Protéines thérapeutiques :

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• cept: abatacept, etanercept

• tin : inhibiteur de tyrosine kinase

• zom : inhibiteur du protéasome (bortezomib, Velcade)

• cicl : inhibiteur des kinases dépendants des cyclines

• par : inhibiteur de PARP (olaparib)

• limus : activités dans les voies de signalisation m-Tor

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LES PROTÉINES RECOMBINANTES : UNE ACTION A DIFFÉRENTES ÉTAPES

Une efficacité démontrée dans de nombreuses pathologies

�Rhumatologie � PR, AJI, uvéite, SPA... anti TNF, anti IL6, anti IL1, abatacept

�Gastro-entérologie� Maladie de Crohn, RCH... Anti TNF principalement

�Dermatologie� psoriasis, sdNetherton.... antiTNF, secukinumab

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Risques immédiats

�Anaphylaxie (Hypersensibilité de type I)�Plus fréquent avec les Ac monoclonaux non humanisés

/ Premières injections

�Réactions modérées pendant l’injection (Ac développés contre la molécule)

�Douleur au point d’injection (SC)

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Risque infectieux

� Immunodépression� Bactéries et Virus� Infections sévères et infections opportunistes

�Facteurs de risque identifiés � Charge thérapeutique, ATCD d’infection évolutive, terrain...

� Age ≥ 65 ans, durée maladie ≥ 10 ans, pathologie respiratoire associée, corticothérapie concomitante > 5 mg/j (equivalent prednisolone)

« Effectiveness and safety of tocilizumab: postmarketing surveillance of 7901 patients withrheumatoidarthritis in Japan, Koike T, J Rheumatol, 2014 Jan

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CLASSIFICATION DES BIOTHERAPIES

ProduitsBiologiques

Produits non issus de l’ADN

recombinant

Produits issus de l’ADN

recombinant

•Vaccins

•Toxines & Antibiotiques•Enzymes, Hormones, Anticorps polyclonaux

•Médicaments dérivés du sang

•Thérapies Cellulaires & Tissulaires

Acides Nucléiques

Protéines Recombinantes

Oligonucléotides & plasmides

Vaccins à ADN

Thérapies géniques

Anticorps monoclonaux

Vaccins recombinants & thérapeutiques

Protéines thérapeutiques

LA THÉRAPIE GÉNIQUE ET CELLULAIRE

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La Cellules souche présente une capacité à se transformer (plasticité) en différents types de cellules.

Cellules souches -> tous les tissusembryonnaires

Cellules souches -> nombreux tissusadultes

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LA THÉRAPIE GÉNIQUE ET CELLULAIRE

• La thérapie cellulaire vise à remplacer des cellules déficientes ou disparues par des cellules saines.

� CSP L1211-21 : produits biologiques à effet thérapeutique issus de préparation de cellules vivantes ou animales.

Médecine régénératrice

Ingénierie tissulaire

Améliorer ou remplacer les fonctions biologiques grâce à la combinaison de cellules, de matériaux et de facteurs biologiques appropriés.

Thérapie cellulaire

Prévenir ou traiter les pathologies humaines par l’administration de cellules choisies, multipliées et traitées ou modifiées en dehors du corps (ex vivo).

Thérapies cellulaire

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injection

Culturecellulaire

Modification génique

Mise en contact avec le vecteur

Contrôle de l’expression du ou des

transgènes

Culturecellulaire

� Les cellules à modifier sont transformées en dehors de

l’organisme puis réintroduite (foie, cellules sanguines).

Biopsie de cellules

Thérapies génique

• La thérapie génique peut être réalisée ex vivo.

Sélection des cellules génétiquement modifiées

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vecteur

Injection locale

Injection systémique(nécessite ciblage)

Administration dans le tissu ou

l’organe

poumon

� Le vecteur contenant le gène d’intérêt est injecté directement

dans l’organisme en ciblant le tissu à traiter.

• La thérapie génique peut être réalisée in vivo.

Thérapies génique

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Thérapie génique à base d'unvecteur virale. Un nouveau gèneest inséré dans un vecteurdérivé d'un virus, lequel estutilisé pour introduire l'ADNmodifié dans une cellulehumaine. Si le transfert sedéroule correctement, lenouveau gène élaborera uneprotéine fonctionnelle qui pourraalors exprimer son potentielthérapeutique.

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THERAPIE GENIQUE POUR LES MALADIES MONOGENIQUES

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THERAPIE GENIQUE POUR LE CANCER

1. On prend les cellulesimmunitaires du patient(lymphocyte T)

2. On les modifiegénétiquement à l’aide d’unvecteur lentiviral de typeHIV-1 qui permet letransfert de gènes codantpour des protéines quifacilitent la reconnaissancedes cellules tumorales àéliminer.

3. On les réinjecte au patient

CAR-T cell «transfert adoptif de cellules »:Carl H. June

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THERAPIE GENIQUE POUR LE CANCER

Thérapies génique

La thérapie génique est autorisée uniquement pour le transfert de gène dans les cellules somatiques.

cellule somatique Thérapie génique

Seules les cellules du tissu ayant reçu le transgène sont modifiées. Le transgène n’est pas transmis à la descendance.

cellule embryonnaire Animal transgénique

L’ensemble des cellules de l’individu seront modifiées par l’incorporation du transgène. Le transgène est transmis à la descendance.

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Sang

LeucémieBeta thalassémieDrépanocytose

cerveau

ParkinsonAlzheimer

coeur

Cardiopathie

muscle

Myopathie

pancréas

Diabète

Os/cartilage

ArthroseOstéoporose

Moelle epinière

Blessure

foie

CirrhoseHépatite

peau

Brûlure

• Exemples d’applications potentielles de la thérapie cellulaire basée sur les cellules souches.

Thérapies génique et cellulaire

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Thérapies génique et cellulaire

• La modification des cellules reproductrices• Le risque de cancers secondaires (leucémies apparues aprèsthérapie génique des enfants)• La réaction du système immunitaire face au vecteur viral• Coûts

Les contraintes

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• Les biothérapies visent à produire des médicaments et des stratégiesthérapeutiques, basés sur le vivant .

• Les biothérapies sont des substances produites à partir d’une sourcebiologique ou en sont extraites. Leurs procédés de fabrication et decontrôle sont parfaitement établis. Ils présentent des propriétés trèsdifférentes des médicaments issus de la synthèse organique.

• Parmi les biomédicaments issus du génie génétique , les protéinesrecombinantes (hormones, anticorps monoclonaux, …) constituent unepart de plus en plus importante des médicaments utilisés enthérapeutique humaine. Les thérapies génique et cellulaire font partiedes nouvelles stratégies thérapeutiques à fort potentiel.

Points clés

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MERCI

�Questions?

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LECTURE CONSEILLE (site ANSM)http://ansm.sante.fr/L-ANSM/Medicaments-de-therapie-innovante-et-preparations-cellulaires-a-finalite-therapeutique/Les-medicaments-de-therapie-innovante-MTI-ATMP/(offset)/4