Principes Mathématiques de l’Adaptation de Posologie

Vincent JullienPharmacologie CliniqueHôpital Cochin-Saint-Vincent-de-PaulVincent.jullien@svp.aphp.fr

Pourquoi adapter la posologie d’un médicament?

• Parce qu’il existe souvent une relation entre la concentration plasmatique d’une molécule et son efficacité et/ou sa toxicité

Adapter la posologie = Optimiser le ratio Efficacité/Toxicité

Quand adapter la posologie d’un médicament?

1. Il existe une relation concentration effet

Quand adapter la posologie d’un médicament?

2. La marge thérapeutique est faible

Quand Adapter la posologie d’un médicament?

0 5 10 15 20 25 30

0.01

0.02

0.05

0.10

0.20

0.50

1.00

Time, h

Teno

fovi

r O

bser

ved

Con

cent

ratio

ns, m

g/L

3. forte variabilité interindividuelle des paramètres PK

Quand Adapter la posologie d’un médicament?

4. La variabilité intra-individuelle des paramètres PK est faible La ⇒concentration observée chez un individu varie peu d’un jour à l’autre pour une même dose donnée

Quand Adapter la posologie d’un médicament

5. La dose recommandée ne permet pas d’obtenir des concentrations efficaces (ou alors bien tolérées) chez tous les patients

Comment adapter la posologie d’un médicament pour un patient donné?

• Nécessite l’estimation des paramètres PK chez ce patient

• En pratique courante on ne dispose que de 1 ou 2 mesures de la concentration plasmatique (Cmin et Cmax)

Utilisation des modèles PK « simplifiés » ne prenant pas en compte tous les paramètres

• Si la simplification des modèles conduit à des résultats trop éloignés de la réalité utilisation des méthodes Bayesiennes

Modèle monocompartimentalDose Unique : τ ≥ 6 t1/2

IV Bolus

• C(t) = C0.e-ke.t

• CL = ke.Vd

•Vd = Dose/C0

• t1/2 = ln2/ke

•AUC = C0/ke = Dose/CL

Vd

ke

Dose

En pratique : 2 concentrations mesurées, C1 à t1 et C2 à t2

T1 = 4h T2 = 18h

C0

C1

C2

Calculs

• C2 = C1.e-ke.(t2-t1) ke =

• C0 = C1.e+ke.t1 = C2.e+ke.t2

• Vd = Dose/C0

lnC1 – lnC2

t2-t1

Perfusion continue

Vd

ke

R0 (mg/h)

QdQ

dtinf = R0 – ke.Q

C(t) = (1-e-ke.tinf)R0

ke.Vd

C(t) = (1-e-ke.tinf)R0

CL

Concentration en cours de perfusion :

Perfusion Continue : importance de t1/2

• C(t) = (1-e-ke.tinf)

• Si tinf = t1/2 C(t) = R0/CL (1-e-ln2) =0,5

• Si tinf = 2t1/2 C(t) = R0/CL (1-e-2ln2) = 0,75

• Si tinf > 6t1/2 C(t) = = Css

R0CL

R0CL

R0CL

R0CL

ExempleR0 = 60 mg/h

ke = 0,139 h-1

Vd = 40 L

t1/2 = 5h

1t1/2 2t1/23t1/2

C1t1/2

4t1/2 5t1/2 6t1/2

C2t1/2

C3t1/2

C4t1/2C5t1/2

C6t1/2

C1t1/2 = 5,4 mg/L

C2t1/2 = 8,1 mg/L

C3t1/2 = 9,5 mg/L

C4t1/2 = 10,1 mg/L

C5t1/2 = 10,5 mg/L

C6t1/2 = 10,6 mg/L = Css

Concentration après l’arrêt de la perfusion

1. Tinf < 6 t1/2

Cmax = Css.(1-e-ke.tinf)

Ct =Cmax. e-ke(t-tinf)

ttinf

Concentration après l’arrêt de la perfusion

2. Tinf > 6 t1/2

Cmax = Css

Ct = Css.e-ke(t-tinf)

ttinf

Calculs

Quelque soit tinf, Cmax et Ct mesurés :

• ke =

• Css =

• Cmax = .(1-e-ke.tinf) Vd =

lnCmax - lnCtt-tinf

⇒ t1/2 = ln2/ke

Cmax1-e-ke.tinf

⇒ CL = R0/Css

R0.(1-e-ke.tinf)ke.Cmax

R0

ke.Vd

Adaptation de Posologie en perfusion continue

• Perfusion débutée au débit R1

• Mesure de la concentration plasmatique à t > 6 t1/2 ⇒ Css1 ( = R1/CL)• Si valeur cible = Css2• Le Débit nécessaire R2 = R1.(Css2/Css1)

n’est valable que si la PK est linéaire = CL indépendante de la dose

Notion de dose de charge

Si t1/2 élevée + pathologie grave, le temps nécessaire pour arriver à Css cible peut être trop long ⇒ Nécessité d’administrer une dose de charge (Dc) pour arriver immédiatement à Css sans attendre 6 t1/2

Dc = Vd x Css = R0/ke

Dose de charge (2)

Css

Cinétique de la dose de charge = Css.e-ke.t

Cinétique de la perfusion : Css.(1-e-ke.t)

Cinétique résultante = Css.(1-e-ke.t) + Css.e-ke.t = Css

Voie Orale

Vd

ke

F, ka

Q

dQdt =F. ka.D – ke.Q

C(t) = F.D.ka

Vd.(ka-ke)(e-ke.t – e-ka.t)

CL/F = ke.Vd/F

Voie orale : paramètres apparentsLa biodisponibilité F étant inconnue chez un sujet

donné, on ne peut estimer chez ce sujet que des paramètres apparents

• CLpo = CLiv/F = clairance apparente

• Vdpo = Vdiv/F = volume apparent

• CLpo > CLiv et Vdpo > Vdiv si F < 1

En théorie, 3 paramètres PK à estimer : ka, ke, Vd

Impossible à partir de 2 prélèvements sanguins nécessite une simplification du modèle

On suppose ka >> ke approximation au modèle 1 CPT voie IV :

Problème de la voie orale

ouV

e-ketF.DC(t) = V/Fe-ketDC(t) =

En Pratique2 concentrations plasmatiques mesurées à des temps ≥ Tmax (se référer aux données disponibles : VIDAL, publications…)

t2t1#Tmax

c1

c2

c0

Calculs

ke = lnC1 – lnC2

t2-t1

C0 = C1.e+ke.t1 = C2.e+ke.t2

Vd/F = Dose/C0

Vérifier la condition d’application de l’hypothèse de départ (ka>>ke) C1 # C0. Si non vérifiée, la méthode Bayesienne est préférable.

Exemple

ka = 2h-1

ka = 0,8h-1

ka = 0.35h-1

Les autres paramètres sont identiques:

ke = 0,173h-1

Vd = 175 L

Calculska

(h-1)Tmax

(h)Cmaxdosée

(mg/L)

C24hdosée

(mg/L)

Ke calculée

(h-1)

C0

calculée(mg/L)

Vd calculé

(L)

BiaisSur ke

(%)

2 1,3 1,93 0,0418 0,169 2,4 176 -2

0.80 2,4 1,59 0,0487 0,161 2,3 183 -7

0,35 4 1,22 0,0744 0,140 2,1 198 -20

Plus ka est faible, plus le biais sur les paramètres estimés est grand

Modèle BicompartimentalDose Unique

Voie IVbolus

k12

k21

ke

Dose

V1 V2

Q1 Q2

V1: volume du compartiment central

V2: volume du compartiment périphérique

k12: microconstante de transfert depuis le compartiment 1 vers le 2

k21: microconstante de transfert depuis le compartiment 2 vers le 1

ke: constante de vitesse d’élimination

Concentration dans le compartiment central

C(t) = C1 e-λ1t + C2 e-λ2t

C1 = C2 =

λ1 = 0,5.[k12+k21+ke + {(k12+k+k10)2 – 4.k21.ke}1/2]

λ2 = 0,5.[k12+k21+ke - {(k12+k+k10)2 – 4.k21.ke}1/2]

D.(k21-λ1)

V1.(λ2-λ1)

D.(k21-λ2)

V1.(λ1-λ2)

Cinétique bicompartimentale

AUC = C1

λ1+ C2

λ2

f1 = f2 = C1/λ1AUC

C2/λ2AUC

f1 : fraction de la dose éliminée au cours de la phase de distribution

f2 : fraction de la dose éliminée au cours de la phase d ’élimination

Conceptualisation du modèle à 2 compartiments

• Peut se considérer comme la somme des cinétiques de deux molécules (1 et 2) de même CL mais t1/2 différentes

• Molécule 1 : C1(t) = C1.e-λ1t et vd1 = CL/λ1• Molécule 2 : C2(t) = C2.e-λ2t et vd2 = CL/λ2• Les doses respectives sont f1.D et f2.D

⇒ C(t) = f1.D.e-λ1t

CL/λ1+

f2.D.e-λ2t

CL/λ2

En pratique• Modèle trop complexe pour une estimation rigoureuse de ces

paramètres à partir de 2 prélèvement sanguins (il faudrait en fait au moins 2 prélèvements pour chacune des phases) Méthodes Bayesiennes

• Simplification possible dans 2 cas :

f1 >> f2 # modèle à 1 compartiment C(t) = C1.e-λ1t

f2 >> f1 # modèle à 1 compartiment C(t) = C2.e-λ2t

Exemple de simplification : la gentamicine

0 6 1 2 1 8 2 4T (h )

0 . 0 1

0 . 1

1

1 0

C(m

g/L)

D a ta s e t 1

D ataset 1

UndetectableOutl ier

Pour 1 dose de 100 mg :

C(t) = 7,1.e-0,42.t + 0,05.e-0,015.tf1 =

7,1/0,42

7,1/0,42 + 0,05/0,015

f1 = 0,83t1/2 = 1,6h

t1/2 = 46h

Simplification du modèle

C(t) = 7,1.e-0,42.t

Questions

• Quelle dose de gentamicine pour obtenir un Cmax = 20 mg/L?

• Avec cette dose quelles seront les concentrations à 12 et 24h?

• On souhaite réadminister une dose dès que C = 2 mg/L. Combien de temps se sera-t-il écoulé depuis la première administration?

Calculs avec le modèle simplifié

• 2 concentrations plasmatiques mesurées à 1h et 6h lors de la première administration (D = 100 mg).

• C1h = 4,7 mg/L ; C6h = 0,62 mg/L• ⇒ ke = (ln4,7 – ln0,62)/(6-1) = 0,405• ⇒ C0 = C6h.e+ke.6 = C1h.e+ke.1 = 7,0 mg/L

• ⇒ Vd = Dose/C0 = 100/7,05 = 14 L

• ⇒ Pour obtenir C’0 = 20 mg/L, il faut une dose D’

D’ = VdxC’0 = 20x14 = 280 mg

Calculs avec le modèle simplifié

• C’0 = 20 mg/L

• C12h = C’0.e-ke.12 = 20xe-0,405x12 = 0,16 mg/L

• C24h = C’0.e-ke.24 = 20xe-0,405x24 = 0.0012 mg/L

• Cx = C’0.e-ke.tx t⇒ X = (lnC’0 – lnCx)/ke = (ln20 – ln2)/0,405• tx = 5,7 h

Calculs avec le modèle bicompartimental• Impossibilité de déterminer les paramètres du modèle bicompartimental

à partir de 2 concentrations plasmatiques utilisation des paramètres ⇒publiés

• Vc = Dose/(C1 + C2) = 100/(7,1+0,05) =14L• D’ = Vc.C’0 = 14x20 = 280 mg• C12h = 0,24 mg/L• C24h = 0,1 mg/L• tx = 5,6h• Les écarts de calculs entre le modèle complet et le modèle simplifié ont

une répercussion clinique négligeable ⇒ l’approximation par le modèle monocompartimental est satisfaisante pour la prise en charge du patient

Perfusion Continue

• Le temps pour arriver à l’état d’équilibre depend de f1 et f2

Si f1 >> f2 6 t⇒ 1/2λ1

Si f2 >> f1 ⇒ 6 t1/2λ2

Perfusion continue

• C = Css.[f1.(1-e-λ1tinf) + f2.(1-e-λ2tinf)]• Si f1 pas assez différent de f2 ⇒ impossibilité

d’extrapoler Css à partir d’un prélèvement réalisé avant l’état d’équilibre

• Si tinf > 6t1/2λ2 ou tinf > 6t1/2λ1 quand f1>>f2⇒ C = Css = R0/CL ⇒ Même principe d’adaptation de R0 que pour

le modèle monocompartimental