© Masson, Paris, 2005. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:1014-1023

1014

Prise en charge des cancers colorectaux des sujets âgés

Thomas APARICIO (1), Emmanuel MITRY (2), Antonio SA CUNHA (3), Laurence GIRARD (4)

(1) Service d’Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Bichat-Claude Bernard, 75018 Paris ; (2) Service d’Hépato-Gastroentérologie et Oncologie Digestive, Hôpital Ambroise Paré, 92100 Boulogne-Billancourt ; (3) Service de Chirurgie Digestive, Maison du Haut Lévêque, CHU Bordeaux- Groupe Hospitalier Sud,

33604 Pessac ; (4) Service de Gériatrie, Hôpital Bichat-Claude Bernard, 75018 Paris.

TABLE DES MATIÈRESINTRODUCTIONDONNÉES DE LA LITTÉRATURE

• Chirurgie• Chimiothérapie• Radiothérapie

PARTICULARITÉS DE LA PRISE EN CHARGE DES CANCERS COLORECTAUX DES MALADES ÂGÉS

• Spécificités gériatriques• L’évaluation gériatrique• Stratégie thérapeutique

CONCLUSION

CONTENTS

INTRODUCTIONDATA FROM LITERATURE

• Surgery• Chemotherapy• Radiotherapy

SPECIFIC FEATURES OF COLORECTAL CANCER MANAGEMENT IN ELDERLY PATIENTS

• Geriatric specificities• Geriatric evaluation• Therapeutic strategy

CONCLUSIONS

Introduction

Dans la plupart des cas, le cancer est une maladie du sujetâgé. C’est aussi vrai pour les cancers digestifs qui surviennent engrande majorité chez les malades âgés de plus de 65 ans. Lesdonnées épidémiologiques fournies par le réseau FRANCIM per-mettent d’estimer précisément le nombre de cas incidents parlocalisation tumorale ainsi que la fréquence relative par groupesd’âges pour l’année 2000.

Le nombre de nouveaux cas de cancer colorectal estimé étaitde 32 257 dont 11 332 (31,2 %) survenaient chez des maladesâgés de 65 à 74 ans et 15 427 (42,5 %) chez des malades âgésde 75 ans et plus.

D’après les données du registre des tumeurs digestives deCôte d’Or, la proportion de cancers colorectaux survenant chezdes sujets de 75 ans et plus est passée de 38,4 % pour lapériode 1976-1979 à 45,2 % pour la période 1992-1995.Compte tenu de l’évolution démographique attendue au coursdes prochaines années avec un vieillissement de la population,cette proportion va encore augmenter et la question de la priseen charge des cancers des sujets âgés va devenir un problèmede santé publique essentiel. L’INSEE prévoit que la populationâgée de plus de 65 ans passe de 15,9 % en 2000 à 28 % en2 050.

Données de la littérature

Les résultats de l’étude EUROCARE montrent que le pronosticdes sujets âgés est moins bon que celui des sujets plus jeunes etqu’il existe une tendance au sous-traitement de ces malades :moins de 1 % des malades de plus de 75 ans atteints de cancerreçoivent une chimiothérapie contre 11 % des malades de moinsde 65 ans [1]. Les principes de la prise en charge des tumeursdigestives des malades de plus de 75 ans sont les mêmes queceux des malades plus jeunes. Dans la littérature peu d’études sesont intéressées spécifiquement aux malades âgés jusqu’àrécemment. Les malades âgés étaient exclus du seul fait de l’âgedans la plupart des essais prospectifs consacrés aux cancerscolo-rectaux [2]

Chirurgie

Chez les malades opérables et en bon état général, la chirur-gie reste le seul traitement curateur et elle doit être proposéequand elle est indiquée. Les études de registre montrent cepen-dant que les malades de moins de 75 ans ont 3,18 fois plus dechance d’être opérés que les malades de plus de 75 ans [3].Néanmoins, l’amélioration du stade tumoral au moment du dia-gnostic a permis d’augmenter la proportion de malades pouvantêtre opérés à visée curative [4]. La proportion de malades âgésde plus de 75 ans opérés à visée curative est ainsi passée de57,5 % à 72,1 % entre les périodes 1976-1987 et 1988-1999.Ces études montrent par ailleurs que ce sont les malades âgésqui ont le plus bénéficié de la diminution de la mortalité opéra-toire au cours de 20 dernières années, bien que l’âge demeurele facteur principal de mortalité péri-opératoire après chirurgiecolorectale [5,6]. L’analyse de 28 études publiées depuis 1988,sur 34 194 malades de 65 à 85 ans, a montré que la mortalité

Management of colorectal cancer of elderly patientsThomas APARICIO, Emmanuel MITRY, Antonio SA CUNHA, Laurence GIRARD

(Gastroenterol Clin Biol 2005;29:1014-1023)

Tirés à part : T. APARICIO, Service d’Hépato-Gastroentérologie,Hôpital Bichat-Claude Bernard, AP-HP, 46 rue Henri Huchard, 75018 Paris.E-mail : thomas.aparicio@bch.ap-hop-paris.fr

Cancers colorectaux des malades âgés

1015

postopératoire (jusqu’à J + 30) comparée aux moins de 65 ansest multipliée par 1,8, 3,2 et 6,2 pour les classes d’âge 65-74,75-84 et 85 ans et plus respectivement [7].

Ces résultats ne prennent pas en compte le caractère trèshétérogène de la population âgée. L’existence de co-morbidités(score ASA > 2) est un facteur de risque de morbidité et mortalitépériopératoires, mais après 75 ans l’absence de co-morbidité estrare et après 85 ans un malade sur deux est classé ASA 3 à 5[8,9]. Ceci montre l’importance d’une bonne évaluation pré-opératoire qui seule permettra d’apprécier le risque opératoire etd’adapter le traitement en conséquence.

D’autre part, le cancer colorectal chez le malade âgé est dia-gnostiqué à un stade plus avancé que chez le sujet jeune, ceci setraduit par la nécessité de réaliser plus fréquemment une chirur-gie en urgence [7]. Or, chez les malades atteints d’un cancercolorectal, la chirurgie en urgence est un des principaux facteursde risque de morbidité et mortalité périopératoires. Dans unevaste étude rétrospective française la mortalité d’une chirurgieélective n’était pas plus élevée chez les malades de plus de80 ans que chez les malades plus jeunes mais la mortalité étaitplus importante en cas de résection colorectale en urgence [10].Le retard au diagnostic augmente aussi le taux d’interventionspalliatives, le caractère palliatif de la chirurgie étant un autre fac-teur prédictif de mortalité périopératoire [8]. Dans l’étude duColorectal Cancer Collaborative Group, la sur-morbidité chez lesmalades âgés était due aux complications médicales et non pasà une augmentation des complications chirurgicales. En particu-lier il n’y avait pas plus de complications anastomotiques chez lesmalades âgés. Ces résultats sont confirmés par les séries ne pre-nant en compte que des cancers du rectum [11,12]. Il n’existedonc pas argument pour refuser une chirurgie avec rétablisse-ment de la continuité digestive chez les malades âgés. La voied’abord cœlioscopique des cancers colorectaux, validés par plu-sieurs études prospectives randomisées [13,14], pourrait permet-tre de diminuer chez le malade âgé la morbidité post-opératoire[15-17]. Dans l’étude du Colorectal Cancer Collaborative Groupla survie globale des malades âgés était inférieure à la surviedes malades jeunes (survie médiane à 5 ans: < 65 ans 53 %, 65-74 ans 45 %, 75- 84 ans 33 %, > 85 ans 21 %). Cependant, lasurvie spécifique était comparable chez les malades ayant béné-ficié d’une résection curative avant et après 80 ans.

CANCER DU RECTUM

Il existe peu d’études dans la littérature sur les résultats de lachirurgie du cancer du rectum chez le malade âgé ; elles confir-ment cependant qu’une chirurgie curative peut être réalisée avecdes résultats en termes de morbi-mortalité et de survie compara-bles à la population jeune [11, 12, 18]. Une étude récente mon-tre par ailleurs que les résultats fonctionnels après chirurgie durectum avec rétablissement de la continuité sont jugés bon par85 % des malades âgés. Un seul malade sur 92 demandait danscette étude une stomie définitive [19]. L’âge seul ne doit donc pasinterdire la prise en charge curative d’un cancer colique ou rec-tal, la chirurgie doit être identique du point de vue carcinologi-que et de la préservation de la continuité digestive à celleréalisée chez les sujets plus jeunes.

CHIRURGIE DES MÉTASTASES HÉPATIQUES

Environ 20 % des métastases hépatiques sont accessibles àun traitement chirurgical. La chirurgie des métastases hépatiquesest le seul traitement qui permet d’offrir une survie à 5 ans deplus de 30 % [20]. Les progrès de la chirurgie et de l’anesthésieont permis par ailleurs une amélioration de la mortalité desrésections chirurgicales avec actuellement une mortalité postopé-ratoire inférieure à 5 % [20]. Etant donnée le pic d’incidence des

cancers colorectaux au-delà de 75 ans, il est fréquent d’êtreamené à discuter l’indication d’une hépatectomie pour métasta-ses hépatiques chez le sujet âgé. Cette décision de chirurgiehépatique, à l’inverse de la chirurgie de la tumeur colique ourectale, n’intervient jamais dans un contexte d’urgence ce quipermet de faire un bilan complet du malade âgé et ainsi d’éva-luer au mieux son état.

La chirurgie entraîne une amputation du parenchyme hépati-que, il faut donc un volume hépatique restant suffisant pour assu-rer les fonctions hépatiques en postopératoire. La régénérationhépatique postopératoire permet progressivement la restitutionde ce volume. Chez le rat le potentiel de régénération du foiediminue avec l’âge [21]. Il n’y a pas d’étude chez l’hommedéterminant le volume résiduel minimum, ce volume doit tenircompte de l’état du parenchyme hépatique (sain, fibrose, cir-rhose), de l’altération éventuelle de ce parenchyme par une chi-miothérapie et probablement de l’âge du malade. Cet obstacle àla résection peut être levé par la réalisation en préopératoired’une embolisation portale du territoire hépatique à réséquer,qui va permettre une hypertrophie du foie restant. Ceci permetd’obtenir un volume résiduel hépatique suffisant en postopéra-toire pour éviter une insuffisance hépatique.

Il existe peu de données dans la littérature sur les résultats entermes de morbimortalité et de survie après résection hépatiquepour métastases colorectales chez le sujet âgé. Les séries d’hépa-tectomies chez le sujet âgé concernent des effectifs faibles(< 50 malades), et la définition du sujet âgé est variable d’unarticle à l’autre (> 65 ans ou > 70 ans). Elles concluent cepen-dant à un risque identique à la population générale et pour cer-taines séries à une augmentation de la morbidité essentiellementpulmonaire [22-25]. Par ailleurs, dans les grandes sériesd’hépatectomies avec analyse multivariée, l’âge est un facteurinconstant de mauvais pronostic [20,26,27].

Ces éléments ont fait conclure aux experts ayant rédigé lesRecommandations pour la Pratique Clinique, que l’âge en soi nedoit pas être une contre indication à la réalisation d’une hépa-tectomie (« seul l’âge physiologique compte ») [28]. En d’autrestermes, un malade âgé de la classe I de Balducci (cf infra), doitbénéficier d’une prise en charge standard des métastases hépa-tiques.

TRAITEMENT PAR ABLATHERMIE

Les techniques d’ablathermie et en particulier la radiofré-quence qui peut être réalisée en per-opératoire ou par voie per-cutanée sous anesthésie locale peuvent permettre de traiter desmétastases hépatiques de moins de 3 cm avec des résultats àcourt terme peu différents de la chirurgie [29,30]. L’avantage dela radiofréquence par rapport à une chirurgie hépatique est dediminuer la morbimortalité et la durée d’hospitalisation. Cettetechnique peut donc représenter chez des malades à risque, enparticulier les malades âgés avec des co-morbidités une alterna-tive à la chirurgie hépatique.

L’ensemble de ces études plaide pour ne pas écarter lesmalades âgés de la chirurgie au seul motif de leur âge. Cepen-dant, il s’agit pour la plupart d’études rétrospectives chez desmalades extrêmement sélectionnés. Or, toute la difficulté résidedans la sélection des malades. Les données de la littérature sontinsuffisantes pour établir un arbre décisionnel clair. La concerta-tion pluridisciplinaire est donc cruciale y compris en préopéra-toire pour discuter les différentes options thérapeutiques. Unecolostomie de dérivation, par exemple, n’est pas la meilleuresolution chez un malade dément même très âgé qui ne saurapas la gérer, et qui pourra ne pas être coopérant aux soins. Ungeste d’exérèse ou une pose de prothèse doivent être discutés.La qualité de vie et le maintien de l’autonomie doivent être prisen compte.

T. Aparicio et al.

1016

Chimiothérapie

La place de la chimiothérapie dans la prise en charge descancers digestifs des malades de plus de 75 ans reste controver-sée. Les résultats obtenus chez les malades plus jeunes peuvent-ils être extrapolés aux malades de plus de 75 ans ? Ces maladesbénéficient-ils d’une chimiothérapie de première ou secondeligne ou le bénéfice potentiel de la chimiothérapie est-il contre-balancé par l’augmentation du risque de survenue d’une toxicitéliée au traitement ? Il est difficile de répondre à ces questions enraison de la sous-représentativité des malades âgés dans lesessais cliniques, un âge supérieur à 75 ans étant un critère denon inclusion dans la plupart des essais publiés [2].

Globalement, les malades âgés sont « sous-traités » et n’ontpas, contrairement aux malades plus jeunes dont le pronostic s’estamélioré au cours des 25 dernières années, bénéficié des progrèsthérapeutiques récents dans le cancer du côlon, en particulier liésau développement de protocoles de chimiothérapie plus efficaces[4] pour plusieurs raisons. Tout d’abord les malades âgés sontmoins souvent adressés à l’oncologue que les malades plus jeunes[31] et d’autre part la dépendance de certain malades et/ou leurisolement social imposent de mettre en place une structure d’aide,à domicile ou en hospitalisation de moyen séjour, pour adminis-trer la chimiothérapie. La disponibilité rapide de ces structures oud’un avis gériatrique spécialisé peut être un facteur limitant. Enfin,la crainte d’induire des toxicités, même de faible grade selon lesclassifications habituelles, pouvant avoir des répercussions sévè-res et précipiter une perte d’autonomie ou une cascade dedécompensations, provoque une réticence des praticiens à traiterles sujets âgés de manière conventionnelle, ce d’autant plus queleur espérance de vie est souvent considérée comme réduite. Cetteattitude est probablement favorisée par l’absence d’essai théra-peutique bien conduit dans cette population [32,33]. Il en résulteque les raisons de non prescription d’une chimiothérapie sem-blent faire une large part à la subjectivité du clinicien. En effet,dans une étude rétrospective américaine, il est noté que 51 % seu-lement des malades de plus de 65 ans atteints d’un cancer ducôlon de stade III réséqué reçoivent une chimiothérapie adjuvante.Le motif n’est pas renseigné dans 34 % des cas, le malade estjugé trop âgé dans 20 % des cas, l’existence de co-morbiditésn’est avancée comme motif de non prescription de la chimiothéra-pie que dans 14 % des cas, la chimiothérapie était refusée dans31 % des cas [34]. Cependant, les malades de plus de 75 ansatteints de cancer ont très majoritairement la volonté d’être traités.Une étude a montré que 68 % des malades français non atteintsde cancer souhaiteraient être traités par une chimiothérapie encas de cancer, cette proportion atteignant 100 % chez les mala-des atteints de cancer [35]. Cependant, les malades âgés accep-tent moins bien une chimiothérapie toxique que les malades plusjeunes pour un même gain de survie [36], un traitement préser-vant une bonne qualité de vie devant donc être privilégié.

Pour les cancers du côlon, les données épidémiologiquesmontrent que, pour la période 1997-1998 dans le départementde la Côte d’Or, 4,9 % des malades de plus de 75 ans ayant unetumeur colique de stade II opérée à visée curative et 24,4 % deceux ayant une tumeur de stade III ont reçu une chimiothérapie.Ces valeurs sont respectivement de 47,3 % et 86,1 % chez lesmalades de moins de 65 ans [37]. Une autre étude, réalisée àl’hôpital Bichat sur la période 1995-2000, a retrouvé une pro-portion similaire (26 %) de malades âgés de plus de 75 ansrecevant une chimiothérapie adjuvante après exérèse d’un can-cer du côlon de stade III [38]. Le faible recours à la chimiothéra-pie se retrouve en situation palliative. Même si la proportion demalades âgés de 75 ans et plus recevant une chimiothérapie estpassé de 2,9 % pour la période 1976-1987 à 8,0 % pour lapériode 1988-1999, elle reste très inférieure à ce qui est observéchez les malades plus jeunes (44,1 % pour la période 1988-1999) [4].

CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE DES CANCERS DU CÔLON

Les données sur la tolérance et l’efficacité d’une chimiothéra-pie adjuvante dans les cancers du côlon sont récentes. Deux étu-des réalisées à partir des bases de données de population dusystème d’assurance médical nord-américain (Medicare) ontretrouvé un gain de survie chez les malades de plus de 65 anstraités par chimiothérapie à base de 5-FU après résection d’unadénocarcinome colique de stade III [39,40]. Cependant, cesétudes ne détaillent pas les résultats après 75 ans et l’âge seuilde 65 ans qui correspond à l’âge d’entrée dans le système« Medicare » n’est pas pertinent dans la pratique clinique.

Une analyse des données individuelles des malades inclusdans 7 essais prospectifs de phase III comparant une chimiothé-rapie à base de 5FU en bolus à une chirurgie seule a révélé queles malades de plus de 70 ans bénéficiaient de la chimiothérapieadjuvante tant pour la survie sans récidive que pour la survieglobale. L’effectif était de 506 malades de plus de 70 ans, soit15 % de l’effectif global de ces essais mais de seulement23 malades de plus de 80 ans (0,7 % de l’effectif global).La probabilité de décès d’une autre cause, sans récidive de can-cer, était de 2 % chez les malades âgés de moins de 50 ans,et de 13 % après 70 ans. À l’exception des leucopénies, leseffets secondaires (nausées, vomissement, diarrhée, stomatite)n’étaient pas plus fréquents chez les malades âgés [41]. L’ensem-ble de ces données plaide pour qu’après exérèse à visée curatived’un cancer du côlon stade III, une chimiothérapie adjuvante soitproposée au malade, si son espérance de vie est supérieure àl’espérance de vie en cas de rechute. Cependant, l’intérêt d’unechimiothérapie adjuvante chez les malades âgés de plus de 80ans n’est pas démontré.

CHIMIOTHÉRAPIE PALLIATIVE DES CANCERS DU CÔLON

Plusieurs études rétrospectives (tableau I), ont montré que latolérance et l’efficacité d’une chimiothérapie palliative à base de5-FU ou de raltitredex chez des malades de plus de 70 ans enbon état général étaient comparables à celle de malades plusjeunes [42-44]. Cependant, une analyse rétrospective d’un essaide phase III a montré une augmentation significative des neutro-pénies, des mucites et des décès toxiques chez les malades deplus de 70 ans traités par 5-FU en bolus [45]. À l’inverse, le pro-tocole LV5FU2 est très bien toléré chez les malades âgés etparaît aussi efficace que chez les plus jeunes [46,47]. Dans uneanalyse groupée de 2 essais prospectifs randomisés comparantune chimiothérapie de 1re ligne par FUFOL Mayo Clinic ou parcapécitabine, l’âge n’était pas un facteur associé à la toxicité dela capécitabine en analyse multivariée. Cependant, en analysepar tranche d’âge une toxicité plus importante (en particulierdigestive) de la capécitabine était mise en évidence après 80 ansprobablement en rapport avec une altération de la fonctionrénale [48]. Néanmoins, en raison du faible effectif de maladesde plus de 75 ans inclus dans ces 2 études, des règles clairesd’adaptation de dose ne peuvent être établies en fonction desco-morbidités et des polymédications.

Peu de données sont disponibles concernant l’utilisation del’oxaliplatine ou de l’irinotécan après 75 ans. L’analyse rétros-pective de 66 malades âgés de 75 à 88 ans (âge médian78 ans) traités par chimiothérapie à base d’oxaliplatine ou d’iri-notécan a montré que ces protocoles sont utilisables chez lesmalades âgés en bon état général sans majoration de la toxicitésévère et avec une efficacité proche de celle observée chez lesmalades plus jeunes. Ces malades étaient toutefois très sélection-nés puisque 59 % d’entre eux n’avaient pas de co-morbiditésévère. Une toxicité de grade 3-4 a été observée chez 42 % desmalades (neutropénie 17 %, thrombopénie 6 %, nausées etvomissements 8 %, diarrhée 15 %, neuropathie 11 %), aucundécès toxique n’est survenu, 35 % des cures ont été à doses

Cancers colorectaux des malades âgés

1017

réduites, et la chimiothérapie a été interrompue pour toxicitéchez 17 % des malades. Dans cette étude, une réponse partiellea été observée dans 20 % des cas, une stabilisation dans 47 %des cas, et la durée médiane jusqu’à progression tumorale étaitde 6,3 (1-30,9) mois. La majorité des malades (59 %) avait ététraitée en seconde ou troisième ligne. La durée médiane de sur-vie globale était de 11,8 (1,8-32,8) mois après le début de lachimiothérapie par oxaliplatine ou irinotécan. La durée médianede survie globale depuis le début de la première ligne de chimio-thérapie pour métastase était de 16,7 (4-42,3) mois, ce qui indi-que que la survie d’un malade âgé sélectionné atteint d’uncancer du côlon métastatique et traité peut être élevée [49].D’autres études a posteriori d’essais prospectifs n’ont pasretrouvé de différence de survie entre les malades âgés de 65 à75 ans et les malades plus jeunes. Une analyse poolée des essaisayant évalué le protocole FOLFOX4 a inclu 207 malades âgésde 70 à 75 ans traités en 1re ligne de chimiothérapie et97 malades du même âge traités en seconde ligne [50]. Les sur-vies sans progression et globale de ces malades n’étaient pasdifférentes de celles des malades de moins de 70 ans. Une ana-lyse a posteriori d’un essai prospectif de phase III comparantl’association 5FU - acide folinique avec ou sans irinotécan amontré que la toxicité et l’efficacité de l’association LV5FU2 - iri-notécan n’étaient pas différentes entre les malades âgés de 65 à75 ans et ceux de moins de 65 ans [51]. Bien que l’intérêt et lesbénéfices d’une chimiothérapie palliative soient clairementdémontrés chez les sujets jeunes, il n’existe pas aujourd’huid’essai de phase III ayant évalué de façon satisfaisante l’intérêtd’une chimiothérapie palliative en cas de cancer colorectalmétastatique chez des malades de 75 ans et plus. Une seuleétude de phase III, disponible sous forme de résumé et nonpubliée, a montré qu’une chimiothérapie par 5FU - acide folini-que augmentait modestement (5,5 vs 7,5 mois) mais significati-vement la survie par rapport à un traitement seulementsymptomatique chez des sujets de plus de 70 ans [52]. Cepen-dant, seule la moitié des malades inclus dans cette étude avaientun cancer colorectal. Cette étude fait partie d’une méta-analysede 13 essais ayant porté sur 1 365 malades inclus comparantune chimiothérapie palliative à un traitement symptomatique[53]. Sur l’ensemble de l’effectif, la chimiothérapie était associéeà une réduction du risque de mortalité de 35 % et une prolonga-tion de survie médiane de 3,5 mois. Les résultats n’ont pas misen évidence de différence de survie ou de survie sans progres-sion entre les groupes d’âge mais seuls 2,5 % des maladesétaient âgés de 75 ans et plus. Cette faible représentation desmalades âgés inclus dans ces études suggère une sélection de la

population incluse qui n’est pas représentative de l’ensemble desmalades âgés. Les données de qualité de vie n’étaient disponi-bles que pour un faible nombre des études incluses et ne permet-taient pas une comparaison selon les tranches d’âge.

Récemment, plusieurs études prospectives de phase II spécifi-ques des malades âgés atteints de cancer colorectal métastatiqueont été rapportées (tableau II). Le schéma LV5FU2 a été évaluéchez 34 malades âgés de 70 ans et plus [54]. Les résultats ontrévélé un taux de réponse objective de 20,6 % et une toxicitésévère chez 4 sujets (cardiaque dans 2 cas, anémie chez unmalade et diarrhée dans 1 cas). La capécitabine en monothéra-pie (2 500 mg/m2 deux fois par jour, 14 jours/21) a permisd’obtenir une réponse objective chez 25 % des malades et unesurvie sans progression de 7,9 mois avec peu de toxicités grade3-4 (2 % de neutropénie, 6 % de diarrhée, 2 % de vomissementset 2 % de syndromes mains-pieds) [55]. L’association capécita-bine (1 000 mg/m2 deux fois par jour, 14 jours/21) et irinoté-can (60 mg/m2 J1, J8 et J15) a été évaluée chez 36 malades,d’âge médian 72 ans : 32 % de réponse objective et pas de toxi-cité grade 3-4 rapportée par l’analyse préliminaire de l’étude[56]. Enfin, l’association d’oxaliplatine (40 mg/m2) et d’irinoté-can (60 mg/m2) hebdomadaire en 2e ligne de chimiothérapie aété évaluée chez 49 malades d’âge médian 74 ans : 28,6 % deréponse objective et une toxicité modérée (4 % de diarrhéegrade 3) [57].

Cependant ces données préliminaires nécessitent d’être con-firmées par d’autres études prospectives spécifiques des maladesde plus de 75 ans, incluant des paramètres d’évaluations gériatri-ques et une analyse de la qualité de vie notamment pour les dro-gues les plus toxiques. Un essai prospectif de la FFCD(FFCD 2001-2002) spécifique aux malades âgés de 75 ans etplus atteints d’un cancer du côlon métastatique comparant unechimiothérapie de 1re ligne par LV5FU2 à une chimiothérapie parFOLFIRI est ouvert depuis le 3e trimestre 2003. Un deuxième essai(FFCD 0305) comparant en 2e ligne de chimiothérapie unemonothérapie par irinotécan à une association irinotécan et capé-citabine chez les malades non prétraités par irinotécan a débutéen 2005. Ces essais prospectifs spécifiques comportant une éva-luation gériatrique devraient permettre de déterminer avec préci-sion l’efficacité et la tolérance respective de ces différentesmodalités de chimiothérapie et de définir un protocole adapté àcette population. Une réflexion plus globale concernant l’accessi-bilité à un avis gériatrique spécialisé et le besoin dans certains casd’une structure adaptée pour permettre la chimiothérapie (aide àdomicile, moyen séjour…) doit être menée pour que les maladesâgés puissent bénéficier des traitements recommandés.

Tableau I. – Etudes rétrospectives de chimiothérapie chez les sujets âgés atteints de cancers colorectaux métastatiques.Retrospectives studies of chemotherapy in elderly patients with metastatic colorectal cancer.

Auteur, Année Protocole Nombrede malades

Age médian (extrêmes)

Réponse objective

Survie en mois

Toxicités grade 3/4

Stein, 1995 [45] 5FUa bolus à 500 ou 600 mg/m2

J1-J5 AFb67 (70-82) ND 9 Leucopénie : 24 %, diarrhée : 24 %,

vomissements : 15 %

Chiara, 1998 [42] 5FU hebdomadaire bolus ou perfusion de 24 heures

82 70 (65-77) 18 % ND Diarrhée : 18 %, syndrome mains-pieds : 12 %

Popescu, 1999 [44] 5FU + mitomycine ou interféron 186 73 (70-85) 24 % 10 Neutropénie : 10 %, diarrhée : 9 %, syndrome mains-pieds : 6 %, mucite : 6 %

Mabro, 1999 [46] LV5FU2 standard et simplifié 50 77 (75-87) 44 % 16 Syndrome mains-pieds : 10 %, neutropénie : 5 %

Aparicio, 2003 [49] 5FU associé à oxaliplatine ou irinotécan1re et 2e ligne

66 78 (75-88) 22 % 12 Neutropénie : 17 %, diarrhée : 15 %, neuropathie : 11 %, nausée : 8 %

a : 5FU : 5 fluorouracile ; b : AF : acide folinique.

T. Aparicio et al.

1018

Enfin, les nouvelles drogues anticancéreuses (inhibiteurs del’angiogenèse, inhibiteurs des facteurs de croissance) ayantrécemment fait la preuve de leur activité dans le traitement ducancer colorectal en association à la chimiothérapie n’ont pasété évaluées chez les sujets âgés. Le profil de toxicité est différentde celui des chimiothérapies mais aucune donnée spécifique auxsujets âgés n’est disponible. Ces thérapeutiques ne présententqu’une faible activité en monothérapie et ne sont pas à l’heureactuelle une alternative à la chimiothérapie. Cependant à l’ave-nir, de nouvelles stratégies thérapeutiques pourraient émergernotamment avec des inhibiteurs oraux ralentissant la progressiontumorale avec moins de contraintes et de toxicité que les chimio-thérapies.

Radiothérapie

Bien qu’il ait été démontré que la radiothérapie diminue lesrécidives locales des cancers du rectum, son utilisation est peufréquente chez les malades âgés. Une étude rétrospective améri-caine réalisée entre 1992 et 1996 sur 1 411 malades âgés de65 ans ou plus, ayant un cancer rectal de stade II ou III, a montréque l’utilisation de la radiothérapie diminue en fonction de l’âge.Dans cette étude 21 % des malades âgés de 85 à 89 ans, 39 %des 80-84 ans, 52 % des 75-79 ans et, 73 % des 65-69 ans ontreçu une radiothérapie [58].

Pourtant, la bonne tolérance de la radiothérapie chez lapopulation âgée est établie par plusieurs études. Une étude sur203 malades âgés de 80 à 94 ans atteints de cancers dans diffé-rentes localisations a montré que 94 % des malades ont terminéleur traitement sans complications sérieuses [59]. Une étudeaméricaine a évalué l’efficacité et la tolérance de la radiothéra-pie en fonction de l’âge chez 2 210 malades atteints d’un cancerde la prostate. Il n’y avait pas plus de complications chez lesmalades de plus de 70 ans que chez ceux de moins de 70 ans(7 % de complications dans les deux groupes sur l’ensemble des4 années d’étude) [60]. Une étude italienne, sur 2 060 malades

âgés de 70 ans ou plus, ayant un cancer radio-sensible (12,2 %de cancer digestif, 3,4 % de cancer rectal) dont 88 % ont reçuune radiothérapie, a révélé que 93 % des malades ont eu unetoxicité de grade 0-1, 3 % de grade 2, et 1 % de grade 3-4 [61].

Particularités de la prise en charge des cancers colorectaux des malades âgés

Spécificités gériatriques

Les sujets âgés constituent une population hétérogène. Cer-taines personnes vieillissent bien, ont peu de pathologies chroni-ques et restent autonomes, c’est ce que l’on considère comme levieillissement réussi ou « successful ageing ». Mais beaucoupsont atteintes de plusieurs pathologies d’organes, de syndromestels qu’une dénutrition, de troubles fonctionnels de la marche, dedéficits sensoriels, mais aussi de troubles cognitifs ou psychologi-ques tels qu’un état dépressif (liés aux deuils, aux handicaps…).La polymédication, conséquence des comorbidités, est donc fré-quente avec un risque de iatrogénie accru par les effets secon-daires propres des médicaments et leurs interactions. L’ensemblede ces éléments, en étroite interaction avec les conditions socia-les et économiques, détermine l’état de santé des sujets âgés et leretentissement fonctionnel sur leur autonomie. L’ensemble de ceséléments ainsi que l’espérance de vie en fonction de l’âge(tableau III) vont influencer la prise en charge thérapeutique ducancer chez le malade âgé.

Il est fréquent que plusieurs pathologies chroniques soientassociées à la pathologie tumorale chez les sujets âgés [62]. Laprésence de comorbidités diminue l’espérance de vie, est un fac-teur de mortalité indépendant et peut-être en soi une contre-indi-cation au traitement [63]. Il existe de plus un risque dedécompensation des comorbidités en présence d’une nouvellepathologie ou de son traitement comme cela peut être le cas

Tableau II. – Etudes prospectives de chimiothérapie chez les sujets âgés atteints de cancers colorectaux métastatiques.Prospectives studies of chemotherapy in elderly patients with metastatic colorectal cancer.

Auteur, Année Protocole Nombrede malades

Age médian (extrêmes)

Réponseobjective

Survie en mois Toxicités grade 3/4

Falcone, 1994 [98] Doxifluridine 2 250 mg J1-J4 hebdomadaire

43 74 (69-83) 14 % - Diarrhée : 17 %

Beretta, 1997 [52]c 5FUa 300 mg/m2

bolus + AFb hebdomadaire vs soins palliatifs

79

7875 (70-85)

12,6 %

-

7,5

5,5ND

Feliu, 1997 [97] Tegafur 390 mg/m2 + AF J1 à J14J1 = J29

38 74 (70-81) 29 % 12,5 Diarrhée : 10 %, nausées : 3 %, mucite : 3 %

Feliu, 2002 [100] Raltitrexed 3 mg/m2 J1 = J22 92 > 70 22 % 9,1 Globale : 13 %, décès : 3 % vomissements : 8 %

Bollina, 2002 [57] 2e ligne, Irinotécan 60 mg/m2

+ Oxaliplatine : 40 mg/m2 J1, J8, J15J1 = J29

49 74 (70-83) 29 % 11 Diarrhée : 4 %

Bollina, 2003 [56] Capécitabine 2000 mg/m2/j J1 à J14Irinotécan 60 mg/m2 J1, J8, J15J1 = J29

36 72 (68-81) 32 % - Pas de toxicité sévère rapporté

Escudero, 2003 [55] Capécitabine 2500 mg/m2/j J1 à J14J1 = J22

24 78 (72-90) - - Diarrhée : 4,2 %Neutropénie : 4,2 %Syndrome main-pied : 0 %

Daniele, 2003 [54] LV5FU2 34 > 70 21 % - Cardiaque : 6 %, diarrhée : 3 %, anémie : 3 %, hépatique : 3 %

a : 5FU : 5 fluorouracile ; b : AF : acide folinique ; c : Cette étude ne comportait que des cancers digestif mais pas uniquement des cancers du côlon.

Cancers colorectaux des malades âgés

1019

pour un cancer digestif. Il peut s’agir d’une décompensationd’une fonction dont la réserve fonctionnelle est diminuée avecl’âge ou déjà altérée par une pathologie chronique (par exempleune anémie comme facteur déclenchant d’une décompensationcardiaque, aggravation d’une insuffisance rénale par la chimio-thérapie). Il peut aussi survenir des pathologies en cascade, parexemple une anorexie (liée à la tumeur, aux traitements) entraî-nant un amaigrissement et une fonte musculaire, des troubles dela marche avec chutes, fracture, puis immobilisation et escarres.Evaluer les co-morbidités et les risques de décompensation estune étape importante dans la prise en charge d’un malade âgé.

Un point particulier concerne les modifications pharmacolo-giques qui vont modifier la tolérance et l’efficacité de la chimio-thérapie [64]. La cytotoxicité des chimiothérapies dépend dedeux dimensions : pharmacocinétique (absorption, distribution,biotransformation, élimination) et pharmacodynamique (tradui-sant l’effet cytotoxique direct qui est sous la dépendance denombreux phénomènes : pénétration intra-tumorale, capacité ettransport cellulaires, activation ou inactivation lysosomiale, résis-tance aux médicaments). Sur le plan pharmacocinétique, ladiminution du rapport masse maigre/masse grasse est respon-sable de la diminution du volume de distribution pour les pro-duits peu liposolubles (ex : cisplatine), d’où un risque de « picplasmatique » de concentration exagérément élevé. En revan-che, pour des médicaments très liposolubles (ex : anthracycli-nes), il existe un risque d’allongement de la demi-vied’élimination donc de survenue d’effets secondaires retardés.D’autre part, une hypoalbuminémie, fréquente en situationd’hypercatabolisme, augmente la fraction libre des médicamentsqui ont une forte liaison à l’albumine et peut provoquer un sur-croît de toxicité (ex : oxaliplatine, cisplatine, irinotecan). Lemétabolisme hépatique est également modifié par plusieursfacteurs : diminution de l’activité des cytochromes P450, interac-tions médicamenteuses liées à la polymédication et enfin diminu-tion de la masse hépatique et du débit de perfusion hépatiqueentraînant une diminution de l’effet de premier passage hépati-que (ex : irinotecan). En revanche, l’activité de la principaleenzyme intervenant dans le métabolisme du 5-fluorouracile, ladihydropyrimidine déhydrogénase, n’est pas modifiée par l’âge[65] et les malades de plus de 70 ans conservent une bonnecapacité de clairance du 5-fluorouracile [66]. La réduction néph-ronique observée au cours du vieillissement entraîne une diminu-tion de l’excrétion rénale des drogues à élimination rénale (ex :cisplatine) ce qui augmente leur toxicité. Sur le plan pharmaco-dynamique, plusieurs mécanismes peuvent contribuer à augmen-ter la toxicité des drogues antitumorales sur les organes cibles.La diminution des réserves de cellules muqueuses et du potentielde régénération des villosités intestinales est responsable d’uneplus grande sensibilité théorique des produits entérotoxiques[67]. Cette cytotoxité peut survenir en cas de diminution desréserves anatomiques ou fonctionnelles des autres organes

cibles. Les capacités de réparation de l’ADN sont diminuéeschez les malades âgés ce qui peut augmenter la toxicité des dro-gues [68]. Plusieurs mécanismes de résistance à la chimiothéra-pie sont évoqués chez les malades âgés. 1) L’expression de la p-glycoprotéine codée par le gène MDR-1 est augmentée chez lesmalades âgés atteints d’une leucémie aiguë [69]. La p-glycopro-téine est responsable de l’extrusion des médicaments anticancé-reux des cellules tumorales. 2) Les tumeurs développées chez lesmalades âgés peuvent présenter une résistance à l’apoptose carelles ont été développées à partir de cellules sénescentes [70].3) les tumeurs peuvent être hypoxiques en raison d’une angioge-nèse déficiente ce qui diminue leur sensibilité aux agents alky-lants et à la radiothérapie [71]. Toute nouvelle prescriptionmédicamenteuse, en particulier de chimiothérapie dont la toxi-cité est potentiellement importante, doit tenir compte des autrestraitements en cours car la polymédication augmente le risqueiatrogène [72]. Toute nouvelle prescription devrait être l’occasiond’évaluer les capacités d’éducation et d’observance des traite-ments, et de réévaluer les indications [73]. La prise en charged’un sujet âgé atteint de cancer digestif sera influencée par diffé-rents éléments : l’espérance de vie supposée, les co-morbidités etleurs traitements, mais aussi les conditions sociales et l’état fonc-tionnel du malade, la qualité de vie préalable et celle attendueaprès traitement.

L’évaluation gériatriqueL’examen de ces malades âgés est long, complexe et

demande une certaine expérience. L’Evaluation Gériatrique Mul-tiparamétrique ou Evaluation Gériatrique Standardisée (EGS),« Comprehensive Geriatric Assessment » des anglosaxons, per-met une évaluation de l’état de santé du sujet âgé dans sa globa-lité. Cette évaluation réalisée au cours d’un entretien, suivi d’unexamen clinique utilise des échelles standardisées validées auniveau international dans la population âgée. L’EGS permet ainsiune recherche et une quantification des syndromes gériatriqueset de mieux définir des groupes homogènes de sujets âgés. Ilpeut exister plusieurs échelles dans chaque domaine (le statutcognitif, la thymie, la marche et l’équilibre, l’état nutritionnel etl’autonomie), mais certaines sont largement utilisées [74]. L’éva-luation de la dépendance repose sur la réalisation des tests ADL(Activity of Daily Living, échelle de Katz) [75] et IADL (Instrumen-tal Activity of Daily Living, échelle de Lawton) [76]. Le test ADLévalue la capacité des malades à réaliser les actes élémentairesde la vie courante (toilette, continence, habillage, déplacement,alimentation, transfert). Le test IADL évalue les activités courantesnécessitant un instrument ou une relation (utilisation du télé-phone, faire les courses, préparer les repas, entretenir le linge,entretenir la maison, utiliser les moyens de transport, prendre sesmédicaments, tenir son budget). Le MMSE (Mini Mental StateExamination) de Folstein a pour objectif l’évaluation cognitiveglobale [77,78]. Ce test porte sur 30 points et explore les capa-

Tableau III. – Espérance de vie en fonction de l’âge (données INSEE).Life time probability according to age.

Sexe Age 2000 2010 2020

Hommes 60 20,3 21,6 22,8

75 10,1 10,8 11,6

85 5,2 5,2 5,9

Femmes 60 25,7 27,1 28,4

75 13 14 14,9

85 6,5 7,1 7,5

T. Aparicio et al.

1020

cités d’orientation dans le temps et dans l’espace, l’apprentis-sage, l’attention le calcul, le langage et les praxies. Un scoreinférieur à 24 fait suspecter une altération des fonctions cogniti-ves et nécessite des explorations complémentaires. L’évaluationde la thymie peut être réalisée par la GDS (Geriatric DepressionScale) [79]. Une évaluation du statut nutritionnel est égalementimportante. Elle repose sur la pesée et la recherche d’une pertepondérale et le calcul de l’indice de masse corporelle, mesuresimple mais qui suppose que le poids et la taille soient connus. Lataille est souvent difficile à obtenir chez le sujet âgé ; elle peutêtre estimée à partir de la distance talon genou selon les formu-les de Chumlea [80]. Ces données peuvent être complétées parl’utilisation du MNA (Mini-Nutritional Assessment) [81]. Le MNAest un test sur 18 items qui comprend des mesures anthropomé-triques, des données médicales et des données sur les habitudesalimentaires. Une forme abrégée à 6 items (MNA ScreeningForm) permet un premier dépistage rapide. La recherche detroubles de la marche et de l’équilibre peut faire appel à des testssimples tels que le Get Up and Go Test [82], l’appui monopodalde plus de 5 secondes [83], ainsi que la recherche d’antécédentsde chutes [84]. L’analyse des co-morbidités est aussi un pointimportant ; plusieurs scores existent : index de Charlson [85],Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G) [86],index de Kaplan-Feinstein [87] ou Index of Coexistent Disease(ICED) [88]. Les scores de Charlson et CIRS-G sont les plus utili-sés en pratique car ils ont été validés en cancérologie dans lapopulation âgée. L’index de Charlson a été établi à partir del’analyse de la survie à un an de malades hospitalisés en méde-cine interne. Dix-neuf états pathologiques ont été retenus, unepondération de 1 à 6 a été attribuée à chaque facteur en fonc-tion du risque de mortalité à 1 an. Cet index a été validé sur unecohorte de malades atteintes de cancer du sein avec comme cri-tère la mortalité à 10 ans. Un ajustement sur l’âge a été effectuésur la cohorte de validation en rajoutant un point par décade au-dessus de 50 ans. C’est le test le plus simple et le plus utilisé carrapidement exécuté. L’index CIRS-G a une structure comparableau score de toxicité de l’OMS-NCIC. Il distingue 14 groupesassociés à des scores de 0 à 4. Sa réalisation demande de 5 à10 minutes. Ses principales critiques sont que la cotation est par-fois difficile en pratique et qu’il peut sous-estimer certains problè-mes mineurs.

L’évaluation gériatrique doit également comporter une ana-lyse de la situation sociale portant sur les conditions de vie audomicile (situation maritale, aides familiales ou professionnelles,type de résidence, moyens de déplacements hors du domicile,situation financière et couverture sociale). Il n’y a pas d’outilstandardisé et validé dans ce domaine, mais elle fait partie inté-grante de l’évaluation gériatrique standardisée, de même que lerelevé des médicaments.

L’intérêt de l’EGS est démontré depuis de nombreuses annéesdans la prise en charge des personnes âgées dans différents sec-teurs (domicile, hospitalisation, consultation) [89]. Cette méta-analyse montrait une réduction de la mortalité, du taux d’hospi-talisations, une augmentation de la survie au domicile, une amé-lioration des fonctions cognitives et de l’état fonctionnel.

Stratégie thérapeutique

Les essais ayant étudié l’apport de l’évaluation gériatriquestandardisée dans la prise en charge des sujets âgés atteints decancers sont encore peu nombreux [90]. Toutefois, certaineséquipes l’ont adopté dans leur pratique. L’évaluation gériatriquestandardisée peut mettre en évidence des pathologies ou dessyndromes gériatriques jusque-là non diagnostiqués ou dont laprise en charge n’était pas optimale, ainsi que des risques iatro-gènes [91,92]. Ces pathologies peuvent être décompensées parla maladie cancéreuse ou influencer l’évolution ou la prise encharge [91]. Par rapport au performance status, l’évaluation

gériatrique apporte des informations complémentaires sur leplan fonctionnel [93]. Certains paramètres comme les scoresADL et IADL sont des facteurs pronostiques indépendants asso-ciés à la survie globale des sujets âgés cancéreux [94,95]. Larépétition de ces évaluations au cours du suivi permet de mettreen évidence de nouveaux problèmes non diagnostiqués etd’améliorer la prise en charge coordonnée entre oncologues etéquipe gériatrique [91]. L’évaluation gériatrique devrait s’adres-ser plus particulièrement aux malades âgés fragiles pour détec-ter les co-morbidités, les syndromes gériatriques, les risquesiatrogènes, apprécier le retentissement fonctionnel, les possibili-tés d’interventions médicales et sociales. Toutefois, la fragilité estun concept mal défini et évolutif faisant intervenir selon lesauteurs des critères différents [96,97]. Un arbre décisionnel clas-sant les malades en 3 groupes pour lesquels l’attitude thérapeuti-que est différente, a été proposé par l’équipe de Balducci [64](figure 1). Les malades dits « harmonieux » sans co-morbidité nidépendance sont candidats à un traitement actif de leur maladie.A priori ce traitement actif peut être le traitement standard, c’est-à-dire celui qui serait proposé aux malades plus jeunes. Lesmalades fragiles (définis par la diminution d’au moins une desactivités de la vie quotidienne au score ADL, la présence d’aumoins 3 co-morbidités, d’au moins un syndrome gériatrique telque troubles de la marche ou chute, incontinence, confusionmentale ou démence, dénutrition) ne relèvent pas d’un traitementactif de leur tumeur et doivent bénéficier d’un traitement sympto-matique optimal. Pour les malades dits « intermédiaires » avecprésence d’une ou deux co-morbidités ou d’une dépendancepour les activités instrumentales de la vie quotidienne (scoreIADL), la décision thérapeutique dépend de l’espérance de viedu malade : un traitement antitumoral est indiqué si l’espérancede vie est liée au cancer et que la tolérance prévisible de la chi-miothérapie est bonne. Cette stratégie mérite d’être validée pard’autres équipes, mais aussi comparée à d’autres stratégies dontles paramètres pourraient être différents. Ces critères pourraientaussi être modulés selon le cancer dont la lourdeur de la prise en

IndépendantPas de co-morbidité

Dépendant (IADL) *1 à 2 co-morbidités

Dépendant (ADL) *≥ 3 co-morbidités

Syndrome gériatrique

Traitement actif Traitement palliatif

Espérance de vie

> à la survie liée au cancer < à la survie liée au cancer

Patient capable de tolérer le traitement

Oui Non

Fig. 1 – Arbre décisionnel selon Balduccci.Algorithm according to Balducci.* Les scores IADL (instrumental activity of daily living) et ADL(activity of daily living) sont utilisés en gériatrie pour évaluer l’au-tonomie des malades dans les activités de la vie quotidienne (se la-ver, faire ses courses, répondre au téléphone, …).

Cancers colorectaux des malades âgés

1021

charge diffère selon le type de cancer. En effet, il n’y a pasactuellement de méthode ou de critères composites simples pourévaluer de façon globale l’état de santé des malades âgés etaider aux décisions thérapeutiques [96]. La validation d’un teloutil serait donc utile, le risque serait néanmoins d’avoir unevision réductrice de la situation gériatrique en l’absence d’uneévaluation gériatrique globale.

Plus encore que chez les sujets jeunes, l’avis et le désir dumalade devront être des facteurs importants de la décisionthérapeutique : en situation palliative, les malades pourront pré-férer privilégier leur confort et leur qualité de vie à la réalisationd’une chirurgie, d’une radiothérapie ou d’une chimiothérapiepotentiellement toxique. Les risques sont de traiter insuffisammentles malades par peur des complications ou à l’inverse de traiterpar excès en sous estimant les risques du traitement et en suresti-mant le risque de décès par cancer.

Conclusion

Bien que des progrès indéniables aient été réalisés dans letraitement des cancers des sujets âgés au cours des dernièresannées, notamment pour le traitement chirurgical des cancerscolorectaux, ces malades restent globalement sous-traités et sontloin de bénéficier d’une prise en charge optimale. Ceci n’est pasjustifié et est en grande partie lié à des a priori. Tous les maladesâgés ne justifient pas d’un traitement actif de leur cancer mais ilest indispensable que les décisions thérapeutiques soient prisesdans le cadre d’une concertation multidisciplinaire oncologique.Un avis gériatrique spécialisé peut permettre de mieux sélection-ner les malades pouvant recevoir les traitements conventionnelset aider à la mise en place des mesures médicales ou socialesnécessaires à la réalisation de ces traitements. Le traitement doits’intégrer dans un réseau de soin impliquant l’oncologue, lemédecin généraliste et les structures d’hospitalisation à domicileou de moyen séjour si nécessaire.

Les principes de la prise en charge des cancers du côlon dessujets de plus de 75 ans sont les mêmes que ceux des sujets plusjeunes mais les indications thérapeutiques doivent être moduléesen fonction de l’âge physiologique, de l’état général, de l’exis-tence de co-morbidités associées et des souhaits du malade.L’âge n’est pas en lui-même un facteur devant retarder ou annu-ler un traitement potentiellement efficace sur la survie et/ou laqualité de vie d’un malade présentant un cancer digestif. Cepen-dant, les essais ayant permis d’établir les standards thérapeuti-ques ont été réalisés chez des sujets de moins de 75 ans. Lesstratégies thérapeutiques qui en proviennent doivent être rééva-luées chez les malades âgés notamment en ce qui concerne leratio bénéfices/risques. La réalisation d’essais thérapeutiquesprospectifs spécifiquement dédiés aux sujets âgés, prenant encompte les données oncologiques mais également gériatriques(co-morbidités et traitements, conditions se vie, maintien del’autonomie et qualité de vie) est indispensable.

RÉFÉRENCES

1. Gatta G, Faivre J, Capocaccia R, Ponz DL. Survival of colorectal can-cer patients in Europe during the period 1978- 1989. EUROCAREWorking Group. Eur J Cancer 1998;34:2176-83.

2. Hutchins LF, Unger JM, Crowley JJ, Coltman CA Jr, Albain KS.Underrepresentation of patients 65 years of age or older in cancer-treatment trials. N Engl J Med 1999;341:2061-7.

3. Faivre-Finn C, Bouvier-Benhamiche AM, Phelip JM, Manfredi S,Dancourt V, Faivre J. Colon cancer in France: evidence for improve-ment in management and survival. Gut 2002;51:60-4.

4. Mitry E, Bouvier AM, Estève J, Faivre J. Comment expliquer l’amé-lioration de la survie des cancers colorectaux ? Etude de population(1976-1999). Gastroenterol Clin Biol 2003;27.

5. Arbman G, Nilsson E, Storgren-Fordell V, Sjodahl R. Outcome ofsurgery for colorectal cancer in a defined population in Sweden from1984 to 1986. Dis Colon Rectum 1995;38:645-50.

6. Mitry E, Bouvier AM, Esteve J, Faivre J. Benefit of operative mortalityreduction on colorectal cancer survival. Br J Surg 2002;89:1557-62.

7. Surgery for colorectal cancer in elderly patients: a systematic review.Colorectal Cancer Collaborative Group. Lancet 2000;356:968-74.

8. Clark AJ, Stockton D, Elder A, Wilson RG, Dunlop MG. Assessmentof outcomes after colorectal cancer resection in the elderly as a ration-ale for screening and early detection. Br J Surg 2004;91:1345-51.

9. Keller SM, Markovitz LJ, Wilder JR, Aufses AH Jr. Emergency andelective surgery in patients over age 70. Am Surg 1987;53:636-40.

10. Arnaud JP, Schloegel M, Ollier JC, Adloff M. Colorectal cancer in pa-tients over 80 years of age. Dis Colon Rectum 1991;34:896-8.

11. Barrier A, Ferro L, Houry S, Lacaine F, Huguier M. Rectal cancer sur-gery in patients more than 80 years of age. Am J Surg 2003;185:54-7.

12. Vironen JH, Sainio P, Husa AI, Kellokumpu IH. Complications andsurvival after surgery for rectal cancer in patients younger than andaged 75 years or older. Dis Colon Rectum 2004;47:1225-31.

13. Lacy AM, Garcia-Valdecasas JC, Delgado S, Castells A, Taura P,Pique JM, et al. Laparoscopy-assisted colectomy versus open colecto-my for treatment of non-metastatic colon cancer: a randomised trial.Lancet 2002;359:2224-9.

14. Leung KL, Kwok SP, Lam SC, Lee JF, Yiu RY, Ng SS, et al. Lapar-oscopic resection of rectosigmoid carcinoma: prospective randomisedtrial. Lancet 2004;363:1187-92.

15. Delgado S, Lacy AM, Garcia Valdecasas JC, Balague C, Pera M,Salvador L, et al. Could age be an indication for laparoscopiccolectomy in colorectal cancer? Surg Endosc 2000;14:22-6.

16. Law WL, Chu KW, Tung PH. Laparoscopic colorectal resection:a safe option for elderly patients. J Am Coll Surg 2002;195:768-73.

17. Tuech JJ, Pessaux P, Rouge C, Regenet N, Bergamaschi R, Arnaud JP.Laparoscopic vs open colectomy for sigmoid diverticulitis: a prospec-tive comparative study in the elderly. Surg Endosc 2000;14:1031-3.

18. Puig-La Calle J Jr, Quayle J, Thaler HT, Shi W, Paty PB, Quan SH,et al. Favorable short-term and long-term outcome after elective radi-cal rectal cancer resection in patients 75 years of age or older. Dis ColonRectum 2000;43:1704-9.

19. Phillips PS, Farquharson SM, Sexton R, Heald RJ, Moran BJ. Rectalcancer in the elderly: patients’ perception of bowel control after re-storative surgery. Dis Colon Rectum 2004;47:287-90.

20. Minagawa M, Makuuchi M, Torzilli G, Takayama T, Kawasaki S,Kosuge T, et al. Extension of the frontiers of surgical indications inthe treatment of liver metastases from colorectal cancer: long-term re-sults. Ann Surg 2000;231:487-99.

21. Iakova P, Awad SS, Timchenko NA. Aging reduces proliferative ca-pacities of liver by switching pathways of C/EBPalpha growth arrest.Cell 2003;113:495-506.

22. Brand MI, Saclarides TJ, Dobson HD, Millikan KW. Liver resectionfor colorectal cancer: liver metastases in the aged. Am Surg 2000;66:412-5.

23. Fong Y, Brennan MF, Cohen AM, Heffernan N, Freiman A, Blumgart LH.Liver resection in the elderly. Br J Surg 1997;84:1386-90.

24. Fortner JG, Lincer RM. Hepatic resection in the elderly. Ann Surg1990;211:141-5.

25. Mentha G, Huber O, Robert J, Klopfenstein C, Egeli R, Rohner A.Elective hepatic resection in the elderly. Br J Surg 1992;79:557-9.

26. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical scorefor predicting recurrence after hepatic resection for metastatic color-ectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999;230:309-18.

27. Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC, Balladur P, Boudjema K,Bachellier P, et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metas-tases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selec-tion, based on 1568 patients. Association Francaise de Chirurgie.Cancer 1996;77:1254-62.

28. Chiche L. When is first-line resection of hepatic metastasis indicated?Gastroenterol Clin Biol 2003;27 Spec No 2:B11-B61.

T. Aparicio et al.

1022

29. Elias D, De Baere T, Smayra T, Ouellet JF, Roche A, Lasser P. Per-cutaneous radiofrequency thermoablation as an alternative to surgeryfor treatment of liver tumour recurrence after hepatectomy. Br J Surg2002;89:752-6.

30. Oshowo A, Gillams A, Harrison E, Lees WR, Taylor I. Comparisonof resection and radiofrequency ablation for treatment of solitarycolorectal liver metastases. Br J Surg 2003;90:1240-3.

31. Bennett CL, Greenfield S, Aronow H, Ganz P, Vogelzang NJ,Elashoff RM. Patterns of care related to age of men with prostate can-cer. Cancer 1991;67:2633-41.

32. Lewis JH, Kilgore ML, Goldman DP, Trimble EL, Kaplan R,Montello MJ, et al. Participation of patients 65 years of age or olderin cancer clinical trials. J Clin Oncol 2003;21:1383-9.

33. Yee KW, Pater JL, Pho L, Zee B, Siu LL. Enrollment of older patientsin cancer treatment trials in Canada: why is age a barrier? J Clin Oncol2003;21:1618-23.

34. Mahoney T, Kuo YH, Topilow A, Davis JM. Stage III colon cancers:why adjuvant chemotherapy is not offered to elderly patients. ArchSurg 2000;135:182-5.

35. Extermann M, Albrand G, Chen H, Zanetta S, Schonwetter R, Zulian GB,et al. Are older French patients as willing as older American patientsto undertake chemotherapy? J Clin Oncol 2003;21:3214-9.

36. Yellen SB, Cella DF, Leslie WT. Age and clinical decision making inoncology patients. J Natl Cancer Inst 1994;86:1766-70.

37. Faivre-Finn C, Bouvier AM, Mitry E, Rassiat E, Clinard F, Faivre J.Chemotherapy for colon cancer in a well-defined French population:is it under- or over-prescribed? Aliment Pharmacol Ther 2002;16:353-9.

38. Navazesh A, Aparicio T, Boutron I, Sobhani I, Chossidow D, Martel P,et al. La moitié des patients âgés de 75 ans et plus atteints d’un cancercolorectal ne bénéficie pas d’un traitement à visée carcinologique(abstract). Gastroenterol Clin Biol 2003;27:A103.

39. Iwashyna TJ, Lamont EB. Effectiveness of adjuvant fluorouracil inclinical practice: a population-based cohort study of elderly patientswith stage III colon cancer. J Clin Oncol 2002;20:3992-8.

40. Sundararajan V, Mitra N, Jacobson JS, Grann VR, Heitjan DF,Neugut AI. Survival associated with 5-fluorouracil-based adjuvantchemotherapy among elderly patients with node-positive coloncancer. Ann Intern Med 2002;136:349-57.

41. Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, Macdonald JS, Labianca R,Haller DG, et al. A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for re-sected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 2001;345:1091-7.

42. Chiara S, Nobile MT, Vincenti M, Lionetto R, Gozza A, Barzacchi MC,et al. Advanced colorectal cancer in the elderly: results of consecutivetrials with 5-fluorouracil-based chemotherapy. Cancer ChemotherPharmacol 1998;42:336-40.

43. Magne N, Francois E, Broisin L, Guardiola E, Ramaioli A, Ferrero JM,et al. Palliative 5-fluorouracil-based chemotherapy for advancedcolorectal cancer in the elderly: results of a 10-year experience. Am JClin Oncol 2002;25:126-30.

44. Popescu RA, Norman A, Ross PJ, Parikh B, Cunningham D. Adjuvantor palliative chemotherapy for colorectal cancer in patients 70 yearsor older. J Clin Oncol 1999;17:2412-8.

45. Stein BN, Petrelli NJ, Douglass HO, Driscoll DL, Arcangeli G,Meropol NJ. Age and sex are independent predictors of 5-fluorouraciltoxicity. Analysis of a large scale phase III trial. Cancer 1995;75:11-7.

46. Mabro M, Gilles-Amar V, Louvet C, Carola E, Maindrault-Goebel F,de Gramont A, et al. Bimonthly 5-fluorouracil in elderly patients withmetastatic colorectal cancer. Study of 50 patients. Rev Med Interne1999;20:863-8.

47. Mattioli R, Lippe P, Recchia F, Massacesi C, Imperatori L, De Filippis S,et al. Advanced colorectal cancer in elderly patients: tolerance and ef-ficacy of leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion.Anticancer Res 2001;21:489-92.

48. Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E, Hoff P, Bajetta E, Boyer M,et al. First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal can-cer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorour-acil/leucovorin. Ann Oncol 2002;13:566-75.

49. Aparicio T, Desrame J, Lecomte T, Mitry E, Belloc J, Etienney I, et al.Oxaliplatin- or irinotecan-based chemotherapy for metastatic colorec-tal cancer in the elderly. Br J Cancer 2003;89:1439-44.

50. Tabah-Fisch I, Maindrault-Goebel F, Benavides M, Zaniboni A,Bigelow R, Bleiberg H. Oxaliplatin/5 FU/LV is feasible, safe and ac-tive in elderly colorectal cancer patients (abstract). Proc Am Soc ClinOncol 2002;21:140A.

51. Rougier P, Mitry E, Cunningham D, Roth A, Clavero-Fabri MC,Magherini E, et al. Is age a prognostic factor of toxicity and efficacyin patients with metastatic colorectal cancer receiving irinotecan incombination with 5FU/folinic acid (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol2003;22:1072A.

52. Berretta M, Buonadonna A, Rupolo M, Frustaci S, Bearz A, Sorio R.Comparison Between Elderly and Non-Elderly Patients, of Efficacyand Tolerability of FOLFOX2 Schedule in Advanced Colorectal Cancer(abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:111B.

53. Simmonds PC. Palliative chemotherapy for advanced colorectal can-cer: systematic review and meta-analysis. Colorectal Cancer Collabo-rative Group. BMJ 2000;321:531-5.

54. Daniele B, Rosati G, Tambaro R, Ottaiano A, De Maio E, Pignata S,et al. First-line chemotherapy with fluorouracil and folinic acid for ad-vanced colorectal cancer in elderly patients: a phase II study. J ClinGastroenterol 2003;36:228-33.

55. Escudero P, Verge V, Feliu J, Sanz-Lacalle J, Lopez R, Gomez MJ,et al. A study of capecitabine in elderly patients as first line treatmentin advanced or metastatic colorectal cancer (abstract). Proc Am SocClin Oncol 2003;22:A3114.

56. Bollina R, Beretta G, Toniolo D, Cozzi C, Belloni P, Clerici M, et al.Capecitabine and irinotecan (CAPIRI): A good combination in elder-ly patients with advanced colorectal cancer as first line chemotherapy.Preliminary results of a phase II trial (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol2003;22:A1332.

57. Bollina R, Belloni P, Toniolo D, Cozzi C, Alfieri E, Beretta G, et al.Phase II evaluation of weekly oxaliplatin and irinotecan as second linechemotherapy for advanced colorectal cancer in geriatric patients (ab-stract). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:A2849.

58. Schrag D, Gelfand SE, Bach PB, Guillem J, Minsky BD, Begg CB.Who gets adjuvant treatment for stage II and III rectal cancer? Insightfrom surveillance, epidemiology, and end results--Medicare. J ClinOncol 2001;19:3712-8.

59. Zachariah B, Balducci L, Venkattaramanabalaji GV, Casey L,Greenberg HM, DelRegato JA. Radiotherapy for cancer patients aged80 and older: a study of effectiveness and side effects. Int J RadiatOncol Biol Phys 1997;39:1125-9.

60. Hanks GE, Hanlon A, Owen JB, Schultheiss TE. Patterns of radiationtreatment of elderly patients with prostate cancer. Cancer 1994;74:2174-7.

61. Olmi P, Ausili-Cefaro G. Radiotherapy in the elderly: a multicentricprospective study on 2060 patients referred to 37 Italian radiationtherapy centers. Rays 1997;22:53-6.

62. Extermann M. Measuring comorbidity in older cancer patients. Eur JCancer 2000;36:453-71.

63. Menotti A, Mulder I, Nissinen A, Giampaoli S, Feskens EJ, Kromhout D.Prevalence of morbidity and multimorbidity in elderly male popula-tions and their impact on 10-year all-cause mortality: The FINE study(Finland, Italy, Netherlands, Elderly). J Clin Epidemiol 2001;54:680-6.

64. Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person:a practical approach. Oncologist 2000;5:224-37.

65. Etienne MC, Lagrange JL, Dassonville O, Fleming R, Thyss A, Renee N,et al. Population study of dihydropyrimidine dehydrogenase in cancerpatients. J Clin Oncol 1994;12:2248-53.

66. Milano G, Etienne MC, Cassuto-Viguier E, Thyss A, Santini J,Frenay M, et al. Influence of sex and age on fluorouracil clearance.J Clin Oncol 1992;10:1171-5.

67. Freyer G, Maire P, Ardiet C, Tranchand B, Droz JP. Cytotoxic chem-otherapy in elderly patients: present and future. Bull Cancer 1995;82:531-40.

68. Rudd GN, Hartley JA, Souhami RL. Persistence of cisplatin-inducedDNA interstrand crosslinking in peripheral blood mononuclear cellsfrom elderly and young individuals. Cancer Chemother Pharmacol1995;35:323-6.

Cancers colorectaux des malades âgés

1023

69. Lancet JE, Willman CL, Bennett JM. Acute myelogenous leukemiaand aging. Clinical interactions. Hematol Oncol Clin North Am2000;14:251-67.

70. Campisi J. Aging and cancer: the double-edged sword of replicativesenescence. J Am Geriatr Soc 1997;45:482-8.

71. Rockwell S, Hughes CS, Kennedy KA. Effect of host age on micro-environmental heterogeneity and efficacy of combined modality ther-apy in solid tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:259-63.

72. Atkin PA, Veitch PC, Veitch EM, Ogle SJ. The epidemiology of seri-ous adverse drug reactions among the elderly. Drugs Aging 1999;14:141-52.

73. Knight EL, Avorn J. Quality indicators for appropriate medication usein vulnerable elders. Ann Intern Med 2001;135:703-10.

74. Rainfray M, Bourdel-Marchasson I, Dehail P, Richard-Harston S. Com-prehensive geriatric assessment: a useful tool for prevention of acute sit-uations in the elderly. Ann Med Interne (Paris) 2002;153:397-402.

75. Katz S, Ford AB, Moskowitz RW, Jackson BA, Jaffe MW. Studies ofillness in the aged. The index of adl: a standardized measure of bio-logical and psychosocial function. JAMA 1963;185:914-9.

76. Lawton M, Brody E. Assesment of older people : self-maintaining andinstrumental activities of daily living. Gerontologist 1969;9:179-86.

77. Cockrell JR, Folstein MF. Mini-Mental State Examination (MMSE).Psychopharmacol Bull 1988;24:689-92.

78. Derouesne C, Poitreneau J, Hugonot L, Kalafat M, Dubois B, Laurent B.Mini-Mental State Examination:a useful method for the evaluation ofthe cognitive status of patients by the clinician. Consensual Frenchversion. Presse Med 1999;28:1141-8.

79. Clement JP, Nassif RF, Leger JM, Marchan F. Development and con-tribution to the validation of a brief French version of the YesavageGeriatric Depression Scale. Encephale 1997;23:91-9.

80. Chumlea WC, Roche AF, Steinbaugh ML. Estimating stature fromknee height for persons 60 to 90 years of age. J Am Geriatr Soc 1985;33:116-20.

81. Guigoz Y, Vellas B. The Mini Nutritional Assessment (MNA) forgrading the nutritional state of elderly patients: presentation of theMNA, history and validation. Nestle Nutr Workshop Ser Clin PerformProgramme 1999;1:3-11.

82. Mathias S, Nayak US, Isaacs B. Balance in elderly patients: the "get-up and go" test. Arch Phys Med Rehabil 1986;67:387-9.

83. Vellas BJ, Wayne SJ, Romero L, Baumgartner RN, Rubenstein LZ,Garry PJ. One-leg balance is an important predictor of injurious fallsin older persons. J Am Geriatr Soc 1997;45:735-8.

84. Kiely DK, Morris JN, Morris SA, Cupples LA, Ooi WL, Sherwood S.The effect of specific medical conditions on functional decline. J AmGeriatr Soc 1997;45:1459-63.

85. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method ofclassifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: develop-ment and validation. J Chronic Dis 1987;40:373-83.

86. Miller MD, Paradis CF, Houck PR, Mazumdar S, Stack JA, Rifai AH,et al. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric prac-tice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale.Psychiatry Res 1992;41:237-48.

87. Kaplan MH, Feinstein AR. The importance of classifying initial co-morbidity in evaluatin the outcome of diabetes mellitus. J Chronic Dis1974;27:387-404.

88. Imamura K, McKinnon M, Middleton R, Black N. Reliability of a co-morbidity measure: the Index of Co-Existent Disease (ICED). J ClinEpidemiol 1997;50:1011-6.

89. Stuck AE, Siu AL, Wieland GD, Adams J, Rubenstein LZ. Compre-hensive geriatric assessment: a meta-analysis of controlled trials. Lancet1993;342:1032-6.

90. Gillespie TW, Bellamy M, Peteet D, Harris W, Wotton G, Shumate M,et al. Evidence-based decision-making to improve outcomes in elder-ly oncology patients (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:A2191.

91. Extermann M, Meyer J, McGinnis M, Crocker TT, Corcoran MB,Yoder J, et al. A comprehensive geriatric intervention detects multipleproblems in older breast cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol2004;49:69-75.

92. Terret C, Albrand G, Droz JP. Geriatric assessment in elderly patientswith prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2004;2:236-40.

93. Repetto L, Fratino L, Audisio RA, Venturino A, Gianni W, Vercelli M,et al. Comprehensive geriatric assessment adds information to EasternCooperative Oncology Group performance status in elderly cancerpatients: an Italian Group for Geriatric Oncology Study. J Clin Oncol2002;20:494-502.

94. Perrone F, Gridelli C, Cigolari S, Bilancia D, Franco Vito Piantedosi FV.Baseline assessment of quality of life (QOL) is a strong prognosticfactor for survival of elderly patients with advanced non-small celllung cancer (NSCLC). A secondary analysis of the MILES study(abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;A1346.

95. Zagonel V, Fratino L, Piselli P, Milan I, La Conca G, Serraino D, et al.The comprehensive geriatric assessment (CGA) predicts mortalityamong elderly cancer patients (ECP) (abstract). Proc Am Soc ClinOncol 2002;A1458.

96. Repetto L, Venturino A, Fratino L, Serraino D, Troisi G, Gianni W,et al. Geriatric oncology: a clinical approach to the older patient withcancer. Eur J Cancer 2003;39:870-80.

97. Rockwood K, Hogan DB, MacKnight C. Conceptualisation and meas-urement of frailty in elderly people. Drugs Aging 2000;17:295-302.

98. Falcone A, Pfanner E, Ricci S, Bertuccelli M, Cianci C, Carrai M,et al. Oral doxifluridine in elderly patients with metastatic colorectalcancer: a multicenter phase II study. Ann Oncol 1994;5:760-2.

99. Feliu J, Gonzalez Baron M, Espinosa E, Garcia Giron C, de laGandara I, Espinosa J, et al. Uracil and tegafur modulated withleucovorin: an effective regimen with low toxicity for the treatment ofcolorectal carcinoma in the elderly. Oncopaz Cooperative Group.Cancer 1997; 79:1884-9.