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Prise en charge des déficits constitutionnels en facteurs de la coagulation (hors hémophilie et maladie de Willebrand) Jean Marc ZINI (Hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris)

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Prise en charge des déficits constitutionnels en

facteurs de la coagulation (hors hémophilie et

maladie de Willebrand)

Jean Marc ZINI (Hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris)

Déficits acquis en facteurs de la coagulation hors hémophilie et willebrand

• Rare

• 3 à 5% des déficits en facteurs

• Fibrinogène, facteur II, V, VII, X, XI, XII et XIII

• Le plus souvent autosomique récessif

DEFICIT EN FACTEUR VII

• TRES RARE (1 PERSONNE SUR 500 000)

• AUTOSOMIQUE RECESSIF

CLINIQUE

• GRAVE SI HOMOZYGOTE OU DOUBLE HETEROZYGOTE • PAS DE CORRELATION ENTRE LE TAUX DE FACTEUR VII

ET LE RISQUE HEMORRAGIQUE • MANIFESTATION PRECOCE OU TARDIVE SURTOUT POST

TRAUMATIQUE • HETEROZYGOTE ASYMPTOMATIQUE MEME SI FACTEUR

VII A 30% • RISQUE HEMORRAGIQUE MINIME SI FACTEUR VII > 8% • RISQUE THROMBOTIQUE SOUVENT VEINEUX, ASSOCIE

LE PLUS SOUVENT A DES FACTEURS DE RISQUE, EN TOUT CAS DEFICIT EN FACTEUR VII N’EST PAS PROTECTEUR CONTRE LES THROMBOSES

DIAGNOSTIC

• TEMPS DE QUICK ALLONGE

• TCA NORMAL

• TT NORMAL

• AFFIRMER LE DEFICIT NECESSITE AU MOINS DEUX PRELEVEMENTS DU FAIT DE LA COURTE DEMI VIE DU FACTEUR VII

TRAITEMENT

• NOVOSEVEN® 90 MICROG/KG DOSE TOTALE PAR SEMAINE A REPARTIR EN TROIS FOIS NOVOSEVEN® 13 MICROG/KG 3 DOSES EN PROPHYLAXIE

DEFICIT EN FACTEUR II

• Très rare

• Déficit quantitatif ou qualitatif ou association

• Syndrome hémorragique modéré: ecchymose, épistaxis, ménorragie, hémorragie post opératoire

DIAGNOSTIC

• TQ allongé

• TCA discrètement allongé

• Temps de thrombine normal

• Dosage spécifique, dosage antigène

Dg différentiel du déficit constitutionnel

• Syndrome des antiphospholipides, avec auto anticorps anti thrombine

• Auto anticorps anti thrombine rares

• Traitements hémostatiques locaux avec thrombine bovine et apparition d’anticorps croisé

TRAITEMENT

• KANOKAD® (complexe prothrombique humain) (LFB) (sans héparine)

• OCTAPLEX® (OCTAPHARMA)

• CONFIDEX® (CSL BEHRING)

• Calcul de posologie: – Poids (en kg) x Augmentation souhaitée en

Facteur II (en %) x 0,59

– Demi vie longue de 2,5 à 3 jours perfusion tous les deux à trois jours en pratique

DEFICIT EN FACTEUR X

• AUTOSOMIQUE ET RECESSIF

• HETEROZYGOTE (2/1000)

• VARIANT

• DEFICIT SEVERE RARE (1/1 000 000 en France?)

PHYSIOPATHOLOGIE

• DEPEND BEAUCOUP DU SITE DE LA MUTATION

CLINIQUE

• HETEROZYGOTE ASYMPTOMATIQUE

• HETEROZYGOTE COMPOSITE OU HOMOZYGOTE SYNDROME HEMORRAGIQUE LIE A L’ACTIVITE RESIDUELLE EN FACTEUR II

DIAGNOSTIC

• TEMPS DE QUICK ALLONGE

• TCA ALLONGE CORRIGE PAR PLASMA TEMOIN

• TT NORMAL

IL FAUT Y PENSER

• AMYLOSE PRIMITIVE OU SECONDAIRE CAPTATION DU FACTEUR X PAR SUBSTANCE AMYLOIDE,

• TRAITEMENT DIFFICILE DU SYNDROME HEMORRAGIQUE.

• KANOKAD® PEU EFFICACE, BEAUCOUP D’ESSAI PEU CONVAINCANT,

• L’EQUIPE LONDONIENNE A MONTRE EN PHASE I L’EFFICACITE D’UN CONCENTRE DE FACTEUR X HUMAIN HAUTEMENT PURIFIE (2014)

TRAITEMENT

• KANOKAD® (complexe prothrombique humain) (LFB) (sans héparine)

• OCTAPLEX® (OCTAPHARMA)

• CONFIDEX® (CSL BEHRING)

• Calcul de posologie: – Poids (en kg) x Augmentation souhaitée en

Facteur II (en %) x 0,59

– Demi vie de 36 à 48 heures une perfusion par jour en pratique

DEFICIT EN FACTEUR V

• DEFICIT RARE (1/1 000 000), AUTOSOMIQUE RECESSIF,

• HOMOZYGOTE < 5%

• ANOMALIE PLAQUETTAIRE V QUEBEC DEFICIT QUALITATIF DE FACTEUR V PLAQUETTAIRE, AUTOSOMIQUE DOMINANT

PHYSIOPATHOLOGIE

• FACTEUR V PLASMATIQUE, ORIGINE MULTIPLE

• FACTEUR V ORIGINE MEGACARYOCYTAIRE, 20% DU POOL CIRCULANT MAIS FIXE A LA MEMBRANE PLAQUETTAIRE ET BEAUCOUP PLUS EFFICACE

FACTEUR V SOUS DEUX FORMES

• FACTEUR Va

– PROCOAGULANT

– ACTIVE PAR LA THROMBINE

– SE FIXE AUX PHOSPHOLIPIDES

– RECEPTEUR DU FACTEUR Xa SUR LES PHOSPHOLIPIDES

– COFACTEUR DU FACTEUR Xa (x 1 000) POUR FORMER LE COMPLEXE PROTHROMBINASE

• FACTEUR V NON ACTIVE

– ANTICOAGULANT

– FACTEUR V S’ASSOCIE A LA PS COFACTEUR DE LA PROTEINE C ACTIVEE ET CE COMPLEXE:

– INHIBE LE COMPLEXE PROTHROMBINASE Va/Xa

CLINIQUE

• HETEROZYGOTE ASYMPTOMATIQUE

• HEMORRAGIE CUTANEO MUQUEUSE

• ANOMALIE PLAQUETTAIRE V QUEBEC MALADIE HEMORRAGIQUE GRAVE

DIAGNOSTIC

• TQ ALLONGE

• TCA ALLONGE

• TT NORMAL

• CORRECTION PAR PLASMA TEMOIN

• SOUVENT ALLONGEMENT DU TS

• V QUEBEC FACTEUR V 50 A 70% ET EFFONDREMENT DU V PLAQUETTAIRE

AUTO ANTICORPS

• 20 OBSERVATIONS

• DISPARITION SPONTANEE EN QUELQUES SEMAINES

• CONTEXTE CANCER, REANIMATION, INFECTION, AMINOSIDES?

TRAITEMENT

• PLASMA FRAIS CONGELE 15 à 20 ml/kg (demi vie 12h à 36h)

• NOVOSEVEN® (anticorps ou déficit sévère)

• TRANSFUSION DE PLAQUETTES (anticorps)

• ACIDE TRANEXAMIQUE (EXACYL®) – 1 g toutes les 6 heures

– associé au PFC (permet de réduire les doses, de diminuer le syndrome hémorragique et de diminuer le risque thrombotique)

DEFICIT EN FACTEUR XIII

• TETRAMERE DE 2 SOUS UNITES ALPHA (ACTIVITE) ET DE DEUX SOUS UNITE BETA (PORTEUSE)

• AUTOSOMIQUE RECESSIF (1/3 000 000)

PHYSIOPATHOLOGIE

• CREATION DE LIAISON COVALENTE INTERPEPTIDIQUE

• ASSOCIE LES CHAINE ALPHA ENTRE ELLES ET LES CHAINES GAMMA ENTRE ELLES

• STABILISATION DU CAILLOT DE FIBRINE

• REPARATION TISSULAIRE ET CICATRISATION

CLINIQUE

• DEFICITS GRAVES

• HEMATOMES SOUS CUTANES REPETES ET ETENDUS

• HEMATOMES MUSCULAIRES SPONTANES

• HEMATOME CEREBRAL (25%)

• SYNDROME HEMORRAGIQUE RETARDE

DIAGNOSTIC

• TESTS NORMAUX

• DOSAGE SPECIFIQUE

ANTICORPS

• 16 CAS DANS LA LITTERATURE

• ROLE DE L’ISONIAZIDE?

TRAITEMENT

• LONGUE DEMI VIE (5 A 10 JOURS)

• FIBROGAMMIN® CONCENTRE EN FACTEUR XIII HUMAIN (10 unités par kg et par mois en prophylaxie, 20 unités si hémorragie et 30 unités en préopératoire)

• NovoThirteen® (catridecacog) FACTEUR XIII RECOMBINANT AMM EUROPE EN 2012

DEFICIT EN FIBRINOGENE

• AFIBRINOGENEMIE, AUTOSOMIQUE RECESSIF

• DYSFIBRINOGENEMIE

AFIBRINOGENEMIE

• SYNDROME HEMORRAGIQUE SOUS CUTANE ET MUQUEUX MAIS AUSSI HEMARTHROSE

• TQ, TCA, TT INCOAGULABLE CORRIGE PAR PLASMA TEMOIN

• FIBRINOGENE NON MESURABLE

• TRAITEMENT

CONCENTRE DE FIBRINOGENE

DYSFIBRINOGENEMIE

• PLUS DE 300 FAMILLES

• LE PLUS SOUVENT ASYMPTOMATIQUE

• 30% DES CAS HEMORRAGIES MINEURES

• 15% DES CAS MANIFESTATIONS THROMBOTIQUES (DEFAUT DE LIAISON A LA THROMBINE, DEFAUT DE LIAISON AU PLASMINOGENE)

• TQ ALLONGE, TCA NORMAL, TT ALLONGE

TRAITEMENT

FIBRINOGENE HUMAIN:

RIASTAP (BEHRING),

CLOTTAFACT (LFB)

DOSE NECESSAIRE POUR OBTENIR UN FIBRINOGENE ENTRE 0.5 ET 1 G/L

DEFICITS COMBINES EN FACTEUR V ET VIII

• AUTOSOMAL RECESSIF • PREVALENCE ESTIMEE ENTRE 1/ 100 000 ET 1/ 1 000 000 • Le déficit combiné en facteur V et VIII est dû à des mutations soit du

gène LMAN1 (chromosome 18; q21) soit du gène MCFD2 (chromosome 2). LMAN1 encode ERGIC-53, une lectine transmembranaire, alors que MCFD2 code pour une protéine EF-hand. Le complexe protéique ERGIC-53/MCFD2 fonctionne comme récepteur facilitant le transport des facteurs de coagulation entre le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi.

• HEMORRAGIE MUQUEUSE, HEMORRAGIE POST TRAUMATISME • ALLONGEMENT TQ ET TCA • TRAITEMENT PFC ET DESMOPRESSINE (DDAVP)

DEFICITS COMBINES EN FACTEURS II, VII, X ET IX (déficit combiné en facteurs vitamine K-dépendants (VKD))

• MOINS DE 30 FAMILLES • DEFICIT EGALEMENT PC, PS ET Z • AUTOSOMIQUE RECESSIF • Le déficit combiné en facteurs VKD est due à des mutations des

gènes codant soit la gamma-glutamyl carboxylase (GGCX; 2p12) soit la sous-unité 1 du complexe vitamine K époxyde-réductase (VKORC1; 16p11.2). Ces deux protéines permettent la gamma-carboxylation, une modification post-traductionnelle indispensable à l'activité des protéines de la coagulation. Les anomalies osseuses et les anomalies du développement associées sont dues au déficit de la gamma-carboxylation de plusieurs protéines non impliquées dans la coagulation.

• TRAITEMENT – VITAMINE K – EN CAS D HEMORRAGIE PFC OU NOVOSEVEN® AVEC VITAMINE K IV

DEFICIT EN FACTEUR XI

• RARE

• AUTOSOMIQUE DOMINANT

• SPORADIQUE

• JUIVE ASHKENAZE FREQUENT (ISRAEL, 9%)

• DEFICIT GRAVE HOMOZYGOTE OU HETEROZYGOTE COMPOSITE (UN DEFICIT GRAVE SUR 190, ISRAEL)

PHYSIOPATHOLOGIE

• HEMORRAGIE RETARDEE POST TRAUMATIQUE

• DEFICITS MAJEURS PARFOIS ASYMPTOMATIQUES

• VOIE RELAIS

CLINIQUE

• SYNDROME HEMORRAGIQUE SURTOUT EN POST OPERATOIRE OU APRES UN TRAUMATISME

• RISQUE HEMORRAGIQUE PLUS IMPORTANT SUR LES TISSUS RICHES EN ACTIVATEUR DE LA FIBRINOLYSE : ORL, VOIES URINAIRES, ….

• HEMORRAGIE RETARDEE MAIS PROLONGEE

• VARIABLE ++++ ENTRE DEUX INDIVIDUS MAIS AUSSI CHEZ LE MEME INDIVIDU

DIAGNOSTIC

• TEMPS DE QUICK NORMAL

• TCA ALLONGE (RATIO > 2)

• CORRECTION PAR PLASMA TEMOIN

• LE PLUS SOUVENT ACTIVITE FACTEUR XI < 15% CHEZ LES HOMOZYGOTES

• TAUX DE FACTEUR XI TRES VARIABLE CHEZ LES HETEROZYGOTES (NORMAL OU DIMINUE)

TRAITEMENT

• Plasma frais congelé – 15 ml/kg – En urgence en l’absence d’HEMOLEVEN

• HEMOLEVEN® Facteur XI humain (LFB) 1000U/amp – Environ 2% de facteur par unité – But: obtenir un taux de facteur XI entre 30 et 40% – À renouveler toutes les 48 heures – Risque allergique, risque de TIH Risque : Risque d’immunisation Risque thrombotique CI si déficit en IgA Recherche systématique d’auto anticorps anti facteur XI et discuter:

TRAITEMENT

• NOVOSEVEN® (Eptacog alpha) – Faible dose 15-30 microgrammes/kg toutes les 4 à 6 heures – Risque thrombotique – Utilisable si auto anticorps – Intérêt si jamais de produit sanguin utilisé – Intérêt si déficit en IgA

• Acide Tranéxamique (EXACYL®) – 1 g toutes les 6 heures – Associé au concentré en facteur XI ou en VIIA activé (permet de

réduire les doses, de diminuer le syndrome hémorragique et de diminuer le risque thrombotique)

TRAITEMENT

• DEPEND DU SITE ET DU TYPE DE CHIRURGIE

• PRESENCE D’AUTO ANTICORPS (30% des patients ayant un déficit homozygote en facteur XI sous traitement présenteront des auto anticorps)

• PRESENCE D’AUTRES TROUBLE DE L’HEMOSTASE

• RISQUE THROMBOTIQUE

• RISQUE DE SURCHARGE

• DEFICIT EN IgA

• UTILISATION ANTERIEURE DE PRODUIT SANGUIN

NEW

• RECENTES ETUDES CLINIQUES EN ISRAEL ONT MONTRE QUE LES SUJETS AVEC UN DEFICIT SEVERE EN FACTEUR XI AVAIENT UNE INCIDENCE MOINDRE D’ACCIDENT ISCHEMIQUE CEREBRAL ET DE THROMBOSE VEINEUSE

INHIBITION FACTEUR XI ET ROLE DANS LA THROMBOSE

• INHIBITION DU FACTEUR XIa DOIT DIMINUER LA GENERATION DE THROMBINE DANS LA PHASE D’AMPLIFICATION MAIS PAS DANS LA PHASE D’INITIATION

• EFFET ANTITHROMBOTIQUE ET PRO-FIBRINOLYTIQUE AVEC UN RISQUE HEMORRAGIQUE MINIMUM

LA PREVENTION DES EVENEMENTS THROMBOTIQUES PAR INHIBITION DU FACTEUR XI (NEJM, 2015)

• FXI-ASO (OLIGONUCLEOTIDE ANTISENS DU FACTEUR XI) DANS LA PREVENTION DES THROMBOSES VEINEUSES EN CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE DE PROTHESE COMPLETE DU GENOU

• COMPARAISON CONTRE ENOXAPARINE 40 MG/J

• THROMBOSE OU EMBOLIE PULMONAIRE SYMPTOMATIQUE ET PHLEBOGRAPHIE (J8 A J12)

RESULTATS

• THROMBOSE POSITIVE PAR PHLEBOGRAPHIE: BRAS 200 27%, BRAS 300 4%, BRAS HBPM 30%

• MAIS TVP SYMPTOMATIQUE: BRAS 200 1%, BRAS 300 0%, HBPM 1%

• SYNDROME HEMORRAGIQUE: BRAS 200 3%, BRAS 300 3%, HBPM 8% MAIS NS

QU’EN PENSER

• NOUVEAUX ANTICOAGULANTS A PARTIR DE DONNEES CLINIQUES DES PATIENT

• MODELES ANIMAUX QUI VALIDENT LE CONCEPT

• ESSAI CLINIQUE QUI CONFIRME L’HYPOTHESE

• ATTENDRE LES INHIBITEURS DES FACTEURS XI PAR VOIE ORALE

• AUTRES ESSAIS CLINIQUES AVEC PLUS DE PATIENTS POUR DETERMINER LE RISQUE HEMORRAGIQUE REEL

DEFICIT EN FACTEUR XII

• INCIDENCE DE 2.3% (FREQUENT)

• SUR 300 SUJETS SAINS:

– 5 SUJETS HETEROZYGOTES

– 1 SUJET HOMOZYGOTE

PHYSIOPATHOLOGIE

• DANS LES TESTS IN VITRO NECESSAIRE POUR FORMER DE LA FIBRINE

• DEFICIT HOMOZYGOTE PAS DE SYNDROME HEMORRAGIQUE CLINIQUE

• SOURIS KO PAS DE DIATHESE HEMORRAGIQUE MAIS PROTECTION ANTITHROMBOTIQUE VEINEUSE ET ARTERIELLE

CLINIQUE

• PAS DE SYNDROME HEMORRAGIQUE

• PROTECTION THROMBOTIQUE PLUS DIFFICILE A METTRE EN EVIDENCE

PARADOXE

• IN VITRO EFFET FIBRINOLYTIQUE ET ACTIVATION DU COMPLEMENT, IN VIVO?

• IN VITRO FORMATION DE FIBRINE, IN VIVO ROLE PREPONDERANT FT, VIIa et IIa

• ACTIVATION DU FACTEUR XII EN PRESENCE DE POLYPHOSPHATE

• FACTEUR XII ABSENT CHEZ LES OISEAUX ET POISSONS SANS PROBLEME HEMOSTATIQUE

NOUVELLES PROPRIETES

• INSTABILITE DES THROMBUS LIEE AU DEFICIT EN FACTEUR XII, REEL IN VIVO?

• RISQUE MOINDRE AU NIVEAU ARTERIEL, RISQUE AUGMENTE EN VEINEUX, RISQUE EMBOLIGENE AUGMENTE?

• ETUDE AUTRICHIENNE SUR 9000 PATIENTS A MONTRE QU’IL EXISTAIT UN RISQUE D’EVENEMENT THROMBOTIQUE MOINDRE CHEZ LES SUJETS DEFICITAIRES EN FACTEUR XII

SUITE

• POLYPHOSPHATES RELARGUES LORS DE L’ACTIVATION PLAQUETTAIRE ENTRAINENT L’ACTIVATION DU FACTEUR XII

SUITE

• FACTEUR XII FACTEUR DE CROISSANCE ENDOTHELIAL STIMULE LA PROLIFERATION ET L ANGIOGENESE

• ACTIVATEUR DES MASTOCYTES

CONCLUSIONS

• LES DEFICITS EN FACTEURS DE LA COAGULATION SONT RARES ET LE PLUS SOUVENT PEU SYMPTOMATIQUES

• PRISE EN CHARGE EN PROPHYLAXIE NECESSITE UNE COOPERATION ETROITE ENTRE SPECIALISTES

• RISQUE HEMORRAGIQUE ET RISQUE THROMBOTIQUE PARFOIS LIE ET A PRENDRE EN COMPTE DANS LES THERAPEUTIQUES

• OUVERTURE ACTUELLE SUR DE NOUVEAUX TYPES D’ANTICOAGULANTS A MOINDRE RISQUE HEMORRAGIQUE?