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Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°1 Séance académique Prise en charge d’un état de mal épileptique d’origine toxique. Place de la kétamine. Pr. Frédéric Dorandeu, Pharmacien en chef, Département de Toxicologie et risques chimiques IRBA-CRSSA Séance académique de l’Académie nationale de Pharmacie 1 février 2012

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Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°1Séance académique

Prise en charge d’un état de mal épileptique d’origine toxique.

Place de la kétamine.

Pr. Frédéric Dorandeu, Pharmacien en chef,

Département de Toxicologie et risques chimiques

IRBA-CRSSA

Séance académique de l’Académie nationale de Pharmacie

1 février 2012

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°2Séance académique

Composés organophosphorés (OP):

Importance en toxicologie

• OP– Très large spectre d’utilisation

– Assouplissants, liquides hydrauliques, lubrifiants, plastifiants, anti-oxydants, retardateur de flammes, pesticides…

– OP Pesticides (OPP)• Représentent 43% des 84 pesticides les plus toxiques recensés

par l’OMS

• Provoquent

– Entre 750 000 et 3 M d’intoxications /an

– Plusieurs centaines de milliers de morts/an

– OP neurotoxiques de guerre (NOP)

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°3Séance académique

Gerhard Schrader1903-1990“Père des neurotoxiques organophosphorés”

Mythe

Tokyo, 1995

& Réalité

Sri Lanka, 2006

Composés organophosphorés

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°4Séance académique

NOPNOP

Atteintes cardioAtteintes cardio--

vasculairesvasculairesAtteintes respiratoiresAtteintes respiratoires

DDééccèès ou survie s ou survie ±± ssééquellesquelles

Crises Crises éépileptiquespileptiques

Etat de malEtat de mal

Bronchospasme…

Œdème aigu du poumon

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°5Séance académique

Crises épileptiques

Etat de malAuto-entretenu

Réfractaire

Lésions cérébralesNeuro-inflammation

Epileptogenèse, déficits cognitifs…

Effets périphériquesSoman

Cellules microgliales

Astrocytes

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°6Séance académique

Perturbations neurochimiques des

premières 90 min

Excitotoxicité

BENZODIAZEPINES

ATROPINE

GABA central

R. GABAA

R. AMPA / R. NMDA

Entretien

Initiation

R. Muscariniques

des crises

épileptiques

NOP

ACh centrale

Glu central

MK-801; TCP; GK11

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°7Séance académique

Kétamine

• Antagoniste non compétitif des récepteurs Glu de type NMDA• Anesthésique largement utilisé en situation d’exception ou pour

l’induction rapide

KET

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°8Séance académique

Crises épileptiques

Etat de mal

Auto-entretenuRéfractaire

Epileptogenèse, Déficits cognitifs

Glutamate

Kétamine +Atropine

Effets périphériques

Lésions cérébrales

Neuro-inflammation

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°9Séance académique

Crises épileptiques

Etat de mal

Auto-entretenuRéfractaire

Epileptogenèse, Déficits cognitifs

Glutamate

Kétamine +Atropine

Effets périphériques

Lésions cérébrales

Neuro-inflammation

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°10Séance académique

SOMAN + KETAMINE/ATROPINE

SOMAN

Dorandeu et al. 2005, 2007

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°11Séance académique

0

0,5

1

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3

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C o ntro l So man/ A S So man/ KET 25/ A S So man/ KET 100/ A S

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3

C o ntro l So man/ A S So man/ KET 25/ A S So man/ KET 100/ A S

Bra

in d

am

age s

cori

ng

CA3

***

$$

L’association Kétamine-atropine réduit

les lésions histologiques du SNC

Septum latéral

Témoin

Soman/SA

Soman/KET25/SA

CA3

***

$

To + 48 h

Dhote et al. 2012 (sous presse)

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°12Séance académique

L’association Kétamine-atropine normalise

les perturbations métaboliques centrales

Pointillés: témoins procédureNoir: souris intoxiquées et non traitéesRouge: souris intoxiquées puis traitées après env. 2 h de crises par la KET/SAOrange: souris intoxiquées puis traitées après env.1 h de crises par la KET/SAVert: souris intoxiquées et immédiatement traitées par du midazolam/SA

Fauvelle et al., en préparation

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°13Séance académique

Crises épileptiques

Etat de mal

Auto-entretenuRéfractaire

Epileptogenèse, Déficits cognitifs

Glutamate

Kétamine +Atropine

Effets périphériques

Lésions cérébrales

Neuro-inflammation

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°14Séance académique

0

0,5

1

1,5

2

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3

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C o ntro l So man/ A S So man/ KET 25/ A S So man/ KET 100/ A S

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roglial activation

0

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C o ntro l So man/ A S So man/ KET 25/ A S So man/ KET 100/ A S

Mic

roglial activation

CA3

Septum latéral

***

***

$$$

L’association Kétamine-atropine réduit

l’activation microgliale

$$$

CA3Témoin

Soman/SA

Soman/KET25/SA

To + 48 h

Dhote et al. 2012 (sous presse)

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°15Séance académique

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

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C o ntro l So man/ A S So man/ KET 25/ A S So man/ KET 100/ A S

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C o ntro l So man/ A S So man/ KET 25/ A S So man/ KET 100/ A S

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ace e

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FA

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CA3

CA3

Septum latéral

£££

***

$$$

***

£££

CA3

To + 48 h

Témoin

Soman/SA

Soman/KET25/SA

L’association Kétamine-atropine réduit

l’activation astrocytaire

Dhote et al. 2012 (sous presse)

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°16Séance académique

L’association Kétamine-atropine réduit

la production de médiateurs

inflammatoires

IL-1ββββ

= Cortex

= Hippocampus

mRNA Proteins

Re

lative

mR

NA

quan

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pg

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***

$££

***

**

*$£ $$

££

To + 48 h

Dhote et al. 2012 (sous presse)

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°17Séance académique

Ketamine – conclusions et

perspectives

– Une molécule présentant de multiples facettespositives

• Administrable par toutes les voies (i.m., i.v.)

• Peu d’impact cardiovasculaire

• Peu apnogène

• Présente des propriétés anti-inflammatoirespériphériques

• Antiépileptique, neuroprotectrice et réduisant la neuroinflammation dans le cadre de l’EMERprovoqué par le soman

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°18Séance académique

Ketamine – conclusions et

perspectives– Une molécule présentant des effets

indésirables • Augmentation des sécrétions: atropine

• Fréquence de rêves désagréables..: rapport bénéfices-risques à considérer

• Provoquerait une hypertension intracrânienne– Pas si capnie contrôlée

– Pas dans des intoxications expérimentales par le soman

– Une molécule présentant une limite temporelle d’efficacité : concevoir des associations

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°19Séance académique

Quelles conséquences opérationnelles?

Dispositif de nouvelle

générationKétamine / Atropine + ?

ROLE 1

Relève

PS

ROLE 2

ACA

STM

Ramassage

Aux. Sanitaires Prescription hors AMMLoi sanitaire du 29 décembre 2011

MédecinsInfirmiersAux. Sanitaires

Aux. Sanitaires

Date 1 février 2012 Dorandeu et al. N°20Séance académique

«« La La vvééritableritable science science enseigneenseigne, par, par--dessusdessus tout, tout, àà

douterdouter et et àà êtreêtre ignorantignorant»»

Miguel de UnamunoMiguel de Unamuno

Merci :A mes collaborateurs de l’équipe de Pharmacologie et Toxicologie Expérimentales et au Dr Béracochéa (université Bordeaux-CNRS), Dr Fauvelle, Dr Piérard, Dr Peinnequin et Dr Canini (IRBA) Au SSA et à la DGA pour leur soutien financier