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BPCO

Prise en charge thérapeutique des BPCOChirurgie de l’emphysème

H. Mal

Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 6S31-6S35Doi : 10.1019/200530126

Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire Hôpital Beaujon,92110 Clichy, France.

Chirurgie de réduction volumétrique

Après sa remise à l’ordre du jour en 1995 par J Cooper, laréduction de volume (RDV) chirurgicale dans l’emphysème aconnu un engouement extraordinaire pendant quelquesannées. Néanmoins, des incertitudes sur le bénéfice et la mor-bidité/mortalité de cette stratégie ont conduit les autorités amé-ricaines à mettre au point une étude de grande ampleur, l’étudeNETT (National Emphysema Treatment Trial) visant à compa-rer les résultats de la chirurgie à ceux d’un traitement médicaloptimisé [1]. On rappelle que cette étude est positive et quesous réserve de certains critères d’inclusion, elle valide (bénéficefonctionnel, voire survie) la RDV dans certains sous-groupesde patients définis par la distribution de l’emphysème et leurréponse au test d’exercice [2]. Cette étude NETT a été largementcommentée avant, pendant, et après sa réalisation. Deux ans aprèsla publication de l’article princeps, cette étude fait encore beau-coup parler d’elle. Il faut dire que par son ampleur, par la qualitéde l’évaluation réalisée en préopératoire, par l’existence d’ungroupe contrôle surveillé étroitement pendant plusieurs années,l’étude NETT a apporté et continuera encore d’apporter beau-coup de renseignements sur la fonction cardio-respiratoire aurepos et à l’exercice et sur l’histoire naturelle de l’emphysème.Une session était spécifiquement consacrée aux prolongementsrécents de l’étude NETT. Dans un premier exposé, G Criner(Philadelphie, USA) a rappelé que les conséquences de la RDVchirurgicale sur l’hémodynamique pulmonaire avait fait l’objetd’une controverse. Certains auteurs redoutaient un effet délé-tère lié au fait que, de par son principe, la RDV sacrifie unepartie du lit vasculaire pulmonaire, alors que pour d’autres uneabsence d’effet ou même une amélioration liée à une levée par-tielle de l’obstacle éjectionnel du ventricule droit était atten-due. Sur 5 études qui s’étaient intéressées à l’effet de la RDVsur l’hémodynamique droite, 4 avaient mis en évidence uneamélioration ou une absence d’effet et 1 montrait un effet délé-tère avec élévation de la pression artérielle pulmonaire. Uncathétérisme droit préopératoire systématique a été réalisé dans

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3 des 17 centres ayant participé à l’étude NETT. Des donnéeshémodynamiques sont donc disponibles chez 110 patients (54dans le bras traitement médical et 56 dans le bras traitementchirurgical). Cinquante-cinq d’entre eux ont eu une évaluationpostopératoire à 6 mois (27 « médicaux » et 28 « chirurgi-caux »). Ces 55 patients ne se différenciaient pas des autres etavaient en particulier la même pression artérielle pulmonairemoyenne (PAPm) à 23,8 mmHg. Par comparaison avec legroupe « médical », aucun retentissement hémodynamiquedroit (en termes de PAPm et d’index cardiaque) de la RDVchirurgicale n’a été observé.

La mortalité après RDV varie selon les séries de 4 à 17 %et la morbidité est tout à fait significative. C’est d’ailleurs cequi avait poussé les autorités sanitaires américaines à mettre surpied l’étude NETT. La masse de données engrangées dans cetteétude permet de mieux cerner les facteurs de risque decomplication. Sur 1 218 patients inclus dans l’étude NETT,608 ont été tirés dans le bras RDV et 580 d’entre eux ont étéopérés. Si on exclut le groupe à haut risque de mortalitéconcernant 69 patients [3], 511 patients étaient évaluables. Parune analyse univariée et multivariée sur ces 511 patients,KS Naunheim de Saint-Louis, Missouri, USA, a recherché desfacteurs de risque de mortalité et morbidité parmi un certainnombre de variables démographiques, fonctionnelles ouchirurgicales. La mortalité péri-opératoire chez ces 511 patientsa été de 5,5 % et le taux de morbidité a été de 30 % avec enparticulier 29,8 % de morbidité respiratoire et 20 % de mor-bidité cardio-vasculaire. Les facteurs de risque de mortalité iso-lés en multivarié ont été la chirurgie portant sur un autreterritoire que les lobes supérieurs. En analyse multivariée, l’âge,le VEMS, et la DLCO ont été identifiés comme facteurs derisque de morbidité respiratoire alors que l’âge, l’utilisationd’O2 en continu et la chirurgie portant sur un autre territoireque les lobes supérieurs ont été identifiés comme facteur derisque de morbidité cardio-vasculaire.

Pour finir, J Hogg (Vancouver, Canada) est revenu sur lesdonnées importantes qu’il a publié en 2004 dans le NewEngland Journal of Medicine et dont une partie provenait despatients inclus dans l’étude NETT [4]. Son travail portait surles modifications histologiques observées au niveau des petitesvoies aériennes de 159 patients atteints de BPCO selon le degréde sévérité de la BPCO selon GOLD (sévérité exprimée enpourcentage du VEMS théorique). La progression de la BPCOétait associée à une augmentation du volume de tissu dans laparoi des petites voies aériennes, à une accumulation del’exsudat muqueux dans la lumière des petites voies aériennes.De même, le volume absolu de lymphocyte B et CD8 et lepourcentage de voies aériennes avec des polynucléaires neutro-philes, des macrophages, des lymphocytes CD4 et CD8, deslymphocytes B, des aggrégats lymphoïdes contenant des folli-cules augmentait à mesure de la progression de la BPCO.J Hogg présentait des données de survie selon le degré del’atteinte des petites voies aériennes et mettait en évidence un

effet clair de l’importance de l’occlusion des petites voiesaériennes sur la survie. Il montrait d’autre part que les corti-coïdes oraux comme les corticoïdes inhalés n’ont pas d’effet surl’épaisseur de la paroi et sur le contenu des petites voiesaériennes, mais ils diminuent le pourcentage de voies aériennescontenant des follicules lymphoïdes.

Une autre session était consacrée à la RDV qu’elle soitendoscopique ou chirurgicale. Le réentraînement à l’effort faitpartie intégrante de la préparation à la RDV. Son bénéfice entermes de dyspnée et de tolérance à l’exercice n’est plus àdémontrer. Un travail de l’équipe de C Roussos à Athènes,Grèce, s’est intéressé à l’effet du réentraînement à l’effort surl’hyperinflation qui caractérise les patients BPCO [5]. Cegroupe a utilisé la méthodologie développée par DE O’Don-nell (mesure de la capacité inspiratoire lors de l’exercice) [6])chez 31 patients BPCO (VEMS 35 %) étudiés avant et aprèsréentraînement à l’effort. Par comparaison avec l’exercice ini-tial, on observe après 12 semaines de réentraînement non seu-lement les résultats classiques (gain de puissance développée,de VO2 max, de distance parcourue en 6 minutes, de qualité devie), mais aussi un gain de capacité inspiratoire pour un mêmeniveau de puissance développée. D’autre part, ces résultats ontété confirmés sur un groupe plus restreint de patients (n = 12)en utilisant une nouvelle technique, la pléthysmographie opto-électronique permettant la mesure des volumes pulmonairesau moyen d’une imagerie en 3D obtenue par des camérasconnectées à des capteurs placeurs placés sur le thorax. À côtéde la RDV chirurgicale qui doit être considérée comme unestratégie validée, se développe depuis quelques années la RDVendoscopique pour laquelle les données engrangées sont encoretrès préliminaires. Cette stratégie consiste en l’insertion devalves unidirectionnelles dans les bronches lobaires ou seg-mentaires permettant à l’air de sortir de la zone emphyséma-teuse sans pouvoir y rentrer. L’idée générale de cette stratégieest d’arriver au même résultat que la RDV chirurgicale, maisavec une morbidité et une mortalité moindre. Des étudesencore peu nombreuses incluant un nombre faible de patientset avec une durée de suivi assez courte ont montré des résul-tats intéressants [7, 8]. En attendant les résultats de l’étudeVENT, étude multicentrique internationale contrôlée degrande ampleur, comparant les effets de valves unidirection-nelles (Emphasys®) à ceux d’un traitement médical optimal,les petites séries cliniques et expérimentales continuent à êtrescrutées. TR Gildea (Cleveland Clinic Foundation, Cleveland,USA) présentait une série clinique préliminaire sur la faisabilitéde l’insertion d’une valve développée par une autre firme (Spi-ration®) [9]. Les auteurs ont testé la pose de cette valve chez10 patients (VEMS 29 %, CPT 132 %). Elle s’insère aumoyen d’un fibroscope souple. Sa pose est aisée avec un taux desuccès de l’insertion de 100 % et la durée de la procédure estd’environ 1 heure. Parmi les complications de la pose, on note2 cas de déchirure bronchique et un cas de pneumothorax.Aucun résultat fonctionnel n’est disponible. Une autre

technique de RDV était présentée dans cette session par uneéquipe de Palo Alto (CA, USA) [10]. L’intervention qui consisteen une obstruction des voies aériennes par une prothèse ennitinol couverte de silicone (Pulmonx®) a été testée dans desbronches de 18 porcs avec un suivi maximum de 6 mois. Lesanimaux étaient sacrifiés à 1, 3 ou 6 mois pour vérification desdégâts locaux entraînés par la prothèse. Une atélectasie dans leterritoire de la prothèse a été observée dans tous les cas et un casd’infection en aval de la prothèse a été rapporté. La vérifica-tion histologique n’a pas retrouvé d’érosions ou de nécrose enrapport avec la prothèse. Aucun résultat clinique n’était pré-senté par les auteurs. EP Ingenito (Boston, MA, USA) présen-tait une autre approche de la RDV basée sur l’ingénierie tissu-laire, à savoir l’injection endobronchique dans le territoire àréduire de Fibroblast Growth Factor (FGF) [11]. Par son effetmitogène pour les fibroblastes et par l’expression de collagène Ipar ces cellules, le FGF est censé entraîner une rétraction pul-monaire dans la zone de l’injection. L’effet de l’injection endo-bronchique sous-segmentaire a été testé chez 4 moutons por-teurs d’un emphysème induit par l’élastase. Quatre semainesaprès l’injection, les poumons sont évalués (élastance pulmo-naire, aspect TDM, nécropsie, clinique). Aucun effet secon-daire lié à l’injection n’a été déploré. Un effet de réduction devolume est détecté sur le TDM thoracique à 2 semaines del’injection. L’analyse histopathologique confirme la dépositionde collagène, la prolifération de myofibroblastes et retrouve uneinfiltration modérée par des cellules mononuclées. Des étudessont actuellement en cours pour apprécier la réponse au longcours à l’injection de FGF endobronchique.

Transplantation pulmonaire

Malgré ses résultats à court, moyen et long termes encoreperfectibles, la transplantation pulmonaire reste une stratégiethérapeutique réaliste pour des patients présentant des formesdiverses d’insuffisance respiratoire chronique évoluée. Cettethématique continue à faire l’objet d’une recherche clinique etfondamentale très active comme en attestent les toujours nom-breuses présentations au congrès de l’ATS.

Lors de la transplantation pulmonaire, la dénervation dugreffon s’accompagne de la disparition du réflexe de toux élicitéà partir des bronches du greffon. La date de réapparition duréflexe de toux fait l’objet d’une controverse. Un travail anciensur des transplantés cœur-poumons indiquait que la réinnner-vation ne survenait pas avant plusieurs années. Terminella etcoll. ont évalué la présence d’un réflexe de toux chez 5 trans-plantés pulmonaires à 1,5 et à 12 mois postopératoire en élicitantle réflexe de toux par une sollicitation mécanique et chimique[12]. La fréquence de la toux était comptée et la contractionmusculaire abdominale mesurée par des électrodes cutanées desurface. Comparée à la stimulation carénaire, la stimulationsous-anastomotique induit un réflexe de toux beaucoup plusfaible à 1,5 mois postopératoire. À 12 mois, la fréquence de

toux augmente très significativement en sous-carénaire pour serapprocher des valeurs obtenues au niveau de la carène. Ce travailsuggère que le réflexe de toux réapparaît vers 12 mois après latransplantation, ce qui est en phase avec les constatations cliniques.

L’œdème de reperfusion, encore appelé œdème de réim-plantation, primary graft failure, primary graft dysfunction(PGD) est une complication très fréquente de la transplanta-tion pulmonaire quelqu’en soit le type. Cette complication enrapport avec les lésions d’ischémie/reperfusion du greffon et nefaisant donc pas intervenir une réaction d’alloimmunisationest responsable d’une morbidité et d’une mortalité substan-tielle. La maîtrise de cette complication permettrait sans nuldoute un gain substantiel des résultats de survie après trans-plantation pulmonaire. JD Christie (Philadelphie, PA, USA)s’est attaché par ses travaux antérieurs à une meilleure caracté-risation de l’œdème de reperfusion qu’il convient désormaisd’appeler PGD. Il a notamment œuvré pour la mise au pointd’une définition consensuelle du PGD ainsi que d’une classifi-cation de sa sévérité. Un des travaux présenté par son équipes’attachait à voir si la réaction d’ischémie/reperfusion dépen-dait de l’adéquation de sexe entre le donneur et le receveur[13]. À partir d’une population de 7 482 patients transplantéspulmonaires du registre de l’UNOS (registre nord-américainde transplantation), les auteurs ont, par analyse uni et multi-variée, testé le rôle du sexe des donneurs et des receveurs dansla survenue d’un PGD. L’incidence globale de PGD était de10 % (95 %, IC : 9,4-10,7). Le sexe féminin du receveur étaitassocié à la survenue de PGD, l’association persistant en muti-variée (odds ratio : 1,56). Le sexe féminin du donneur étaitassocié à la survenue d’un PGD en univariée, mais pas en mul-tivariée. Comparé au couple donneur masculin/receveur mas-culin, l’odds ratio des couples donneur masculin/receveurféminin, donneur féminin/receveur féminin et donneur fémi-nin/receveur masculin pour le développement d’un PGD étaitrespectivement de 1,66, p = 0,001, 1,68, p = 0,001, 1,19,p = 0,32. Les auteurs concluent donc que les receveurs de sexeféminin sont à risque accru de voir se développer un PGD sansque le risque soit majoré par la combinaison entre donneur etreceveur. L’implication d’un défaut de fibrinolyse dans lapathogénie de « l’acute lung injury » a été rapportée récemment.Christie et coll. ont fait l’hypothèse qu’un défaut de fibrinolyseapprécié par une augmentation de l’inhibiteur de l’activateurdu plasminogène (PAI-1) pourrait être associé à une plusgrande incidence de PGD chez les transplantés pulmonaires[14]. Les taux plasmatiques de PAI-1 ont été mesurés dans les6 heures suivant la reperfusion et les données cliniques des pre-miers jours ont été colligées prospectivement chez 67 patientstransplantés pulmonaires. Le critère principal de jugement étaitla survenue d’un PGD de grade 3 (PAO2/FIO2 < 200 + infil-trats alvéolaires) à 72 heures en postopératoire. L’incidence desurvenue de PGD de grade 3 était de 13/67 (19,4 %, IC 95 %,10,8-30,8). Le taux moyen de PAI-1 était significativementplus élevée chez ceux avec PGD que chez ceux sans PGD à

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72 heures (233 ± 97 vs 167 ± 98, p = 0,034). La valeur pré-dictive d’un taux de PAI-1 pour prédire la survenue d’un PGDétait bonne selon l’AUC de la courbe ROC. Ces données attes-tent donc d’une perturbation de la fibrinolyse chez les patientsqui vont développer un PGD, mais les perspectives thérapeu-tiques qui pourraient en découler ne sont pas encore claires.

Parmi les facteurs identifiés dans le registre internationalcomme prédictif de la survie posttranplant figure le tempsd’ischémie du greffon (le mécanisme en est probablement unemajoration du risque de PGD). Un travail récent de notrecentre est venu confirmer ce point et a montré que le lien entretemps d’ischémie et survie n’était pas linéaire [15] avec, notam-ment, une augmentation très franche de la mortalité pour desdurées d’ischémie supérieures à 6 heures. Néanmoins,l’influence délétère du temps d’ischémie n’est pas reconnue partoutes les équipes. A Glanville et coll. (Sydney, Australie) ontrapporté l’expérience de leur centre de transplantation pulmo-naire en la matière [16]. Du fait de l’étendue du continent aus-tralien et du nombre d’équipes très restreint, les équipes de cepays sont amenées à aller prélever des donneurs à grande dis-tance et à imposer de ce fait aux greffons de longues duréesd’ischémie. Leurs résultats en fonction de la durée d’ischémiesont donc particulièrement intéressants à analyser. Les auteursont passé en revue les cas de 450 patients transplantés sur unepériode de 15 ans pour évaluer l’impact de la durée d’ischémie,par tranches croissantes de 2 heures, sur la survie et la durée deséjour initial. Même pour des durées d’ischémie dépassant8 heures, ce paramètre n’influence pas la survie, pas plus que ladurée de séjour.

Un risque majoré de survenue de complications respira-toires infectieuses est un phénomène bien connu après greffepulmonaire. Parmi les complications virales, à côté des atteintesclassiques liées aux herpès virus, il faut citer les infections àvirus respiratoire syncitial (VRS), adénovirus, myxovirus,paramyxovirus, et rhinovirus pour lesquelles les traitements nesont pas bien codifiés. À cet égard, le groupe de Sydneyrapportait son expérience de la ribavirine IV dans le traitementdes infections à VRS chez les transplantés pulmonaires [17].Cette infection se manifeste par une bronchite ou une pneu-monie qui peut parfois conduire au décès des patients. La thé-rapeutique standard consiste en une nébulisation de ribavirine,mais il s’agit d’un traitement coûteux et très contraignant pourles patients. Les auteurs ont testé la forme IV de ribavirine chez17 patients ayant une infection à VRS dont le diagnostic avaitété posé sur des prélèvements de gorge (immunofluorescence etconfirmation par culture). Tous les patients ont reçu de la riba-virine IV (33 mg/kg J1, puis 20 mg/kg/j jusqu’à négativité desprélèvements microbiologiques), associée à une corticothéra-pie 1 mg/kg. Parmi les patients traités, il n’y a pas eu de mor-talité ou de développement de syndrome de bronchiolite obli-térante. Après une chute transitoire, le VEMS est revenu à sonniveau antérieur au bout de 2 mois et s’est maintenu par lasuite. Les complications du traitement ont été principalement

une anémie hémolytique. Le coût traitement s’est avéré moinsélevé que celui de la ribavirine sous forme nébulisée. La formeintraveineuse associée à la corticothérapie semble donc efficacepour contrôler l’infection à VRS chez le transplanté pulmonaire.

La constatation d’une hypogammaglobulinémie estfréquente après transplantation pulmonaire. Deux travauxprésentés cette année à l’ATS se sont attachés à mieux décrirecette complication. Yip et coll. ont étudié 31 patients ayant euun dosage d’immunoglobuline G (IgG) avant et après trans-plantation pulmonaire [18]. Le taux d’IgG est passé de 1 412± 420 mg/dl avant greffe à 598 ± 433 mg/dl, (p < 0,0001)après greffe (médiane 28 jours postopératoire), une hypogam-maglobulinémie étant observée chez 94 % des patients. Lespatients avec mucoviscidose et fibrose pulmonaire idiopathiqueavaient une baisse du taux d’IgG plus marquée que les patientsBPCO. L’équipe de Zurich a quant à elle développé uneapproche différente [19]. Les auteurs ont colligé prospective-ment sur une période de 5 mois tous les patients ayant eu unépisode infectieux, respiratoire ou non et ont mesuré le tauxd’IgG au terme du suivi. Une corrélation inverse a été trouvéeentre le taux d’IgG et le nombre d’épisodes infectieux (p <0,001). Les patients avec un taux d’IgG < 5 g/l se sont vu offrirune substitution par gammaglobulines. Ceux qui ne recevaientpas de substitution ont eu beaucoup plus d’épisodes infectieuxque les patients substitués. Ces 2 travaux confirment donc quel’hypogammaglobulinémie est très fréquente après transplan-tation pulmonaire. Le mécanisme en est probablement la lour-deur du traitement immunosuppresseur. Une substitution parIg IV semble justifiée pour les cas les plus sévères.

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