Problématique du dépistage du cancer de la prostate en 2011 :

Entre dépistage controversé et sur-traitement avéré

C. EGROTHôpital Tenon, PARIS

JIABS 16 -17 juin 2011

Cancer de prostate et dépistage : un peu d’histoire1860 : Première idée du dépistage par Sir Henry THOMPSON (TR)1938 : Les GUTMAN découvrent les PAP

19701980

19902000

2010

1970 : Richard J. ABLIN met en évidence un Ag spécifique de prostate différent des PAP

1979 : Ming C. WANG caractérise et purifie le PSA

1986 : La FDA autorise le dosage du PSA dans le suivi des KP traités

1992 : L’ACS recommande le dosage du PSA dans le dépistage du cancer de prostate

2002 : L’AFU recommande le dosage du PSA dans le dépistage du cancer de prostate

1987 : Thomas A. STAMEY PSA : Marqueur tumoral

2009 : L’ERSPC objective la notion de sur-traitement

Incidence

Mortalité

Le PSA : 1er marqueur tumoral plasmatique

- Glycoprotéine de 237 acides aminés, d’un poids de 34kDa- Sécrétée par les cellules épithéliales de la glande prostatique- Enzyme protéolytique de la famille des kallicréines humaines (= hk3)- Présente dans le sperme à des concentrations élevées (0,3 à 3 mg/mL)- Fonction : clivage des séménogélines I et II et fibronectine, et liquéfaction du coagulum séminal

- Présente dans le sang à des concentration 105 à 106 fois inférieures (de l’ordre du nanogramme par mL)- Sous deux formes : PSA libre (30%) et PSA lié : 1-antichymotrypsine (70%) et 2-macroglobuline.

Biologie du PSA : standards et harmonisation

Standard de Yang (Pros-Check PSA)

Standard Hybritech (Tandem-R PSA)

Standard de Stanford (90:10)

1985 1990 1999 2005

Hybritech = Yang x 0,5590:10 = Hybritech x 0.80

1994

Actualité du cancer de prostate (1)

En 2010 : 71 577 nouveaux cas8791 décès

1990 - 2010 : Incidence : + 305%Mortalité : - 37%

Actualité du cancer de prostate (2)

1er cancer en fréquence34% des cancers de l’homme (19,5% de tous les cancers)Touche 1 homme sur 6 entre 60 et 79 ans

3ème cause de décès par cancer chez l’homme

Coût : 600 à 700 millions d’Euros par an

7 à 8 millions de dosages du PSA en France en 2010Dont 30% sont prescrits après 75 ans…

2009, une année charnière26 Mars 2009, New England Journal of Medicine

ERSPC182 000 hommes de 55 à 74 ans1993 – 20032 bras : dépistés vs « contrôle »PSA dosé tous les 4 ansSeuil pour BP : 3 ng/mLSuivi médian : 9 ans

PLCO73 693 hommes de 55 à 74 ans1993 – 20012 bras : dépistés vs « contrôle »PSA & TR/an pendant 6 & 4 ansSeuil pour BP : 4 ng/mLSuivi médian : 7 ans

ERSPC

Deux études discordantes

PLCOMortalité spécifiqueMortalité spécifique : - 20% dans le sous-groupe des 55-69 ans(- 30% en tenant compte des non-compliants et des contaminations du bras contrôle)

SUR-TRAITEMENT- 1410 hommes à dépister et 48 à traiter pour éviter un décès- 30% de cancers insignifiants

Pas de différence en mortalité spécifique à 7 ans

Incidence : + 17% (bras dépisté)Incidence : + 71% (bras dépisté)

Stades avancés : pas de différenceStades avancés : - 41%

PLCO : de nombreux biais

1- Population américaine largement soumise au dépistage par le PSA= contamination du bras « contrôle » :PSA : 34% avant inclusion ; 40 à 52% au cours du suivi…

2- Pas de standardisation de la prise en charge(Test de dépistage positif non suivi de prise en charge)

3- Publication trop précoce des résultats à 7 ans

Lancet Oncol, 2010 : Bras suédois de l’ERSPC

Hugosson J, Carlsson S, Aus G, Bergdahl S, Khatami A, Lodding P, Pihl CG, Stranne J, Holmberg E, Lilja H. Mortality results from the Göteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 2010 Aug;11(8):725-32

Diminution de près de 50% de la mortalité spécifique à 14 ans de recul entre le bras dépisté et le bras contrôle

= 1 décès évité pour 12 cancers détectés chez 293 hommes dépistés

32 898 hommesde 50 à 64 ans

1995 - 2008 Bras dépisté vs contrôlePSA dosé tous les 2 ansSeuil pour BP : 3 ng/mLSuivi médian : 14 ans

Les nouvelles données du cancer de prostate

Le taux de PSA avant 50 ans serait un excellent facteur prédictif de cancer de prostate à long terme, jusqu’à 30 ans:

Lilja H, Ulmert D, Björk T, Becker C, Serio AM, Nilsson JA, Abrahamsson PA, Vickers AJ, Berglund G. Long-term prediction of prostate cancer up to 25 years before diagnosis of prostate cancer using prostate kallikreins measured at age 44 to 50 years . J Clin Oncol, 2007

Notion de population à risque : En cas de parents d’origine africaine ou d’antécédent familial de cancer de prostate, un PSA compris entre 0,7 et 2,5ng/mL est associé à un RR = 14,6 de cancer de prostate chez les hommes de 40 à 50 ansLoeb S, Roehl KA, Antenor JA, Catalona WJ, Suarez BK, Nadler RB. Baseline prostate-specific antigen compared with median prostate-specific antigen for age group as a predictor of prostate cancer risk in men younger than 60 years old. Urology, 2006

Taux de PSA avant 50 ans Risque de cancer de la prostate

< 0,5 ng/mL 1 - 7,5%

0,5 < PSA < 1 x 2,5

2 < PSA < 3 x 19

Les nouveaux enjeux du dépistage

Les nouveaux enjeux du cancer de prostate

ORIENTER LE DÉPISTAGE : ciblé sur les populations à risque

LIMITER LE SUR-TRAITEMENT : identifier les cas relevant d’un traitement curateur conventionnel ; proposer des alternatives thérapeutiques :

-Surveillance active : Option thérapeutique curative qui déplace le moment du traitement tout en restant dans la fenêtre de curabilité.

- Watchfull waiting (abstention-surveillance) : Option thérapeutique palliative (patients EV < 10 ans)

- Traitements focaux

Orienter le dépistage (1) : Définir les populations à risque

Deux entités génétiques de cancers de prostate :

- Forme multifactorielle (95%), qui comprend certaines formes familiales (20%) résultant d’une combinaison défavorable de variants hérités du père et de la mère.Définition : Au moins 2 cas de cancer de prostate chez des apparentés du 1er ou du 2nd degré

- Forme héréditaire (5% des cancers de prostate, 15% des cancers avant 55 ans), résultant d’une mutation génétique héritée du père ou de la mère à l’origine d’un risque très élevé (80%) de cancer de prostate ou d’un autre cancer…. Définition : Au moins 3 cas de cancer de prostate chez des apparentés du 1er ou du 2nd degré, OU au moins 2 cas diagnostiqués avant 55 ans.

Orienter le dépistage (2) : Recommandations de l’AFU 2010

Dépistage biologique : Pas de modification des modalités de dépistage depuis 2002 ; cependant :Evaluation plus fine du risque de cancer :Ex1 : Si avant l’âge de 50 ans,

- PSA < 0,5 : risque de KP < 7,5%- PSA compris entre 2 et 3 = risque de KP x 19!

Ex2 : Si à 60 ans le PSA < 1 = Risque de décéder d’un KP = 2%

De nouvelles perspectives :- 45 – 54 ans : Dépistage organisé pour les groupes à risque- 55 – 69 ans : Dépistage organisé, annuel si PSA > 1, tous les trois ans si <1- 70 – 75 ans : Dépistage individuel- Après 75 ans : Dépistage non recommandé

NB : - Les différentes isoformes du PSA libre sont encore à l’étude.- L’utilisation de la densité de PSA n’est pas recommandée.- Le test urinaire PCA3 n’est pas recommandé en pratique clinique.

Limiter le sur-traitement (1) : Surveiller

QUELS CRITÈRES POUR LA SURVEILLANCE ACTIVE? :

Critères de sélection : Cancers de prostate à (très) faible risque évolutif (âge > 70)- PSA < 10 ng/mL ; Gleason < 7 ; T2a (d’Amico 1)- 1 à 2 BP + sur au moins 10 prélèvements- +/- longueur tumorale < 3mm- +/- IRM à la recherche d’un T3 (15 à 20%)

Modalités de la surveillance - PSA / 3 ou 6 mois- TR / 6 à 12 mois- Re-biopsies entre 6 et 18 mois

Risque : La sous-évaluation initiale

Traitement curateur si PSADT < 3 ans OU Grade 4 ou 5 sur re-biopsies

QUELS CRITÈRES POUR L’ABSTENTION-SURVEILLANCE (WATCHFULL WAITING) ? :

Cancer de prostate d’Amico 1 (à bon pronostic) ; patients à EV < 10 ans

Limiter le sur-traitement (2) : Et les traitements focaux?

Traitements conventionnels:Incontinence Impuissance Autres

Chirurgie 5 - 10% 70% Sténose anastomotique 3%

RTE < 5% 40 - 60% Cystite radique : <5%Rectite radique : 5%

Sténoses urétrales : 5%K de vessie radio-induits

Curiethérapie < 5% 10% Rétention : 10 - 15%Urétrite radiqueSténose urétraleRectite radique

Traitements focaux:- Curiethérapie- HIFU (Ablatherm)- Cryothérapie- PDT (Photodynamic Therapy)

Conclusion

Conséquences du dépistage :- Augmentation de l’incidence du cancer de prostate- Augmentation des diagnostics précoces et KP à bon pronostic- Diminution des formes avancées- Diminution de la mortalité spécifique > 30% sur 20 ans- Sur-traitement, surcoût du dépistage, anxiété masculine

Problématique du dépistage : Les cancers de prostate latents

Les enjeux :- Dépister de manière ciblée- Mieux caractériser (IRM, PCA3, marqueurs tissulaires)- Surveiller, Stadifier (Protocoles Leibowitz, Cussenot)

Cussenot O, Comperat E, Bitker MO, Roupret M. From active surveillance to the concept of secondary prevention. Eur Urol, 2011