Projet de Fin d’Etudes En vue de l’obtention du diplôme de … · 2015-12-26 · Projet de Fin d’Etudes En vue de l’obtention du diplôme de ... Meriem, Khaira , Zohra ,Zoubida

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE

SCIENTIFIQUE

UNIVERSITE KASDI MERBAH, OUARGLA

FACULTE DES SCIENCES DE LA NATURE ET DE LA VIE

DEPARTEMENT DES SCIENCES BIOLOGIQUES

Projet de F in d’Etudes

En vue de l’obtention du diplôme de

Licence Domaine : Sciences de la nature et de la vie

Filière : Biologie

Spécialité : Biochimie fondamentale et appliquée

Thème

Encadreur : Présenté par :

Mme ABBAS.A

BOUKRAA Naima

Examinateur : GUITOUN Rahma

Mme BENAISSA

Recherche bibliographique sur les troubles de

métabolisme de fer et pathologies associées

Année universitaire : 2013 /2014

DEDICACE Je dédie ce modeste travail :

A mes très chers parents qui ont toujours été

là pour moi, et qui m'ont donné un magnifique

modèle de persévérance ,j’espère qu'ils

trouveront dans ce travail toute ma

reconnaissance et tout mon amour.

Dédicace : À ma mère :

Chère et tendre maman, voici enfin les prémices de tes efforts, tes peines et de tes sacrifices, ce travail est le fruit de tes conseils, et de tes prières en ma faveur .Je te dédie ce travail en

témoignage de toute mon affection À mon père :

Tu as consacré toute ton énergie pour faire de moi une vertueuse fille Ton soutien m’a permis de ne pas faillir.

Ce travail est le témoignage perpétuer de ma très gratitude et de mon vibrant hommage.

À touts mes frères et sœurs : AMIRA, SAMI, MABROUKA, ABD ELKADER, NADJIBE, HASSANE

Et sur tous ASSIA ET ABD ELMONIME

Ce travail vous sert d'exemple et qui vous incite à mieux faire davantage. A mon encadreur madame ABBAS Amel, merci avec tous mes respects

À AFEF et AMINA « B13 » Votre prodigieux soutien moral et compréhension durant ces trois années .Les mots me

manquent pour exprimer les sentiments qui m’animent, MERCI. À mes copines de la cité universitaire :

ASMA, CHAHINEZE, CHRIFA, FATIMA, HANENE, HADJER et HYEM Et mes copines de l’université :

ABLA, AICHA, HANA, IMEN, NADJLA, ROMAISSA, SAMIHA, SARA et ZINEBE Merci pour Vos conseils, votre soutien, et les bons souvenirs

A toutes les filles de 3eme année BIOCHIMIE « sale 9 » A mes deux grandes familles BOUKRAA et BOUHLASSA

A tout le monde NAIMA

DEDICACE

A mes chers frères :Abd elhamid, Allal,

Khairo et Momen .

et mes sœurs :Meriem, Khaira , Zohra

,Zoubida et Khadidja.

A mes belles sœurs :Khadidja et Messouada.

A mes tantes et à mes oncles.

A chaque cousin et cousine.

A toute la famille Guitoun.

A mes amis Hala, Safa ,Kawther,

Hadjer,Aicha,Samira,

,Badra,Djihad,Yamina,Soumaia,Hassiba,Rabi

a,Maria,Sara et je n’oublier pas L'équipe de

TOGETHER .

A mon binôme Boukraa Naima. En fin je dédie ce mémoire à mes collègues de

promotion et tous ceux qui me sont chers. RAHMA

Remerciement

Nous remercions avant tout ALLAH le tout puissant, de nous avoir

guidées pendant toutes nos années d’étude et de nous avoir donné la

volonté, la patience et le courage pour terminer notre travail

Nous exprimons nos profondes gratitudes et nos sincères

remerciements à notre encadreur Mme ABBAS.A pour ses conseils

précieux

Nous exprimons aussi nos profondes reconnaissances à Mme

BENAISSA d’avoir accepté d’examiner ce travail

Nous remercions Mme ANOU responsable de notre spécialité pour

ses efforts et sa patience avec nous

Merci à Mr. BARADII.I et Mr. BOUAL.Z pour les conseils et

vraiment vous êtes des exemples pour nous et pour tout nos

camarades

Un grand MERCI à tous nos professeurs depuis la première année

jusqu’à cette dernière année BOUKRAA Nima

GUITOUNE Rahma

Liste des figures :

Figure page

Figure 1 : schéma représente l’atome de fer ferreux à 24 électrons 04

Figure 2 : schéma représente l’atome de fer ferrique à 23 électrons 05

Figure 3 : schéma représente L’absorption intestinale de fer 07

Figure 4 : schéma représentative des facteurs qui inhibent l’absorption de

fer

08

Figure 5 : schéma représente la captation cellulaire de fer lié à la

transferrine fer

10

Figure 6: schéma représentative de la structure de l’hémoglobine et de

l’hème

12

Figure 7 : schéma représente l’érythrophagocytose et recyclage du fer 11

Figure 8: schéma représente la structure de myoglobine 13

Figure 9 : schéma représente le mécanisme de stockage de fer dans les

cellules de foie

15

Figure 10 : Schéma de régulation du métabolisme du fer via HFE, RTf2,

HJV et l’hepcidine

16

Figure 11 : Schéma représente le cycle de fer dans l’organisme humain 20

Figure 12 : photo des espèces parasitaires Ankylostoma duodénal et

Nécator américanus des infections du tube digestif

24

Figure 13 : représentation de la prévalence de l’anémie ferriprive dans le

monde par rapport les autres anémies

26

Figure 14 : photo d’un nouveau né soufre de l’anémie ferriprive 26

Figure 15 : représentation des symptômes cliniques de l’anémie ferriprive 27

Figure 16 : photo sous microscope électronique des GR chez les patients

d’anémie ferriprive.

28

Figure 17 : représentation schématique du rôle de HFE dans ce modèle de

crypte

36

Figure 18 : Distribution mondiale des surcharges en fer d’origine génétique 37

Figure 19 : Schéma représente la régulation de l’hémostasie du fer 39

Figure 20: Mutations et variantes de la séquence codant pour HFE

représentés sur la protéine HFE.

40

Figure 21 : photos représente l’atteint cutanéo-phanérienne par le cas

d’ichtyose « à gauche » et d’ koïlonychie « à droite »

41

Figure 22 : photos représente l’atteint hépatique suite à une

hémochromatose

41

Figure 23 : analyse radiographique de : Chondrocalcinose des genoux « à

gauche »et une Arthropathie sous-chondrale « à droite »

42

Figure 24: schéma représente l’interaction de stresse oxydatif causé par

l’accumulation

43

Figure 25 : représentation de traitement de l’hémochromatose par les

saignées

46

Figure 26: représente le mode de transmission de l'hémochromatose HFE 46

Liste des tableaux :

tableau Page

Tableau 1 : tableau récapitulatif représente la répartition de fer dans

l’organisme

15

Tableau 2 : représente la teneur en fer dans certains aliments 19

Liste des abbreviations :

ADN : acide désoxy- ribonucléique

AF : L’anémie ferriprive

ALAS : δ-aminolevulinate synthétase

ALAT: alanine aminotransférase.

AMM: administration des

médicaments en marché

ARNm: acide ribonucléique massager

ASAT: aspartate aminotransférase .

C282Y : cytosine 282 tryosine .

CCMH contenu corpusculaire moyen

en Hémoglobine

CF : Carence en Fer

CGR: concentré des globules rouges.

CS : Coefficient de Saturation

CTF : Capacité de liaison Totale de la

transferrine

DAP : DMT1 Associated Protein

Dcytb : Duodenal cytochrome b

reductase

DMT1 : Divalent Metal Transporter 1

EPO : érythropoïétine

Fe2+

: Le fer ferreux

Fe3+

: fer ferrique

g/kg : gramme par kilogramme

g/l : gramme par litre

GR : Globule Rouge

H63D : histidine 63 acide aspartique.

Hb : Hémoglobine

HCP1 : Heme Carrier Protein 1

HIF : Hypoxia Inducible Factor

HJV : hémojuvéline

HO : Hème-Oxygénase

holoTf ou Tf-Fe2 : holotransferrine

HSD : hépatosidérose dysmétabolique .

IL : interleukine

IRE : Iron Responsive Elements

IRM : imagerie par résenonce

magnétique.

IRP: Iron Regulatory Proteins

mg : milligramme

mg/j : milligramme par jour

mg/kg : milligramme par Kilogramme

MTP1 : Metal Transporter Protein 1

OMS : organisation mondiale de santé.

RTf1 : récepteur transferrine 1

RTf2 : récepteur transferrine 2

RTfs / sTfR : récepteur transferrine

soluble ou sérique

S1ou S 2 : Site 1ou 2

SLC11a2 : Solute carrier family 11 de

la famille des transporteurs d’ions

métal divalents couplés aux protons

SRH : Système Réticulohistiocytaire

STEAP 3: Six-Transmembrane

Epithelial Antigen of the Prostate

SU : Sous Unité

TGI : Tractus gastrointestinal

TNFα : Tumor Necrosis Factor

UGD : Ulcère gastroduodénal

VGM : Volume Globulaire Moyen

μg/L : microgramme par litre

μmol /L : micromole par litre

Sommaire : Introduction 01

Chapitre I: Le fer I.1. Définition 04

I.2. Formes de fer 04

a. Le fer ferreux « héminique » 04

b. Le fer ferrique « non héminique » 05

I.3. Le métabolisme du fer 05

I.3.1. L’absorption intestinale du fer 05

a. Le fer héminique 05

b. Le fer non héminique 06

I.3.1.1. Les facteurs influençant sur l'absorption du fer 06

a. Les activateurs de l’absorption 07

b. Les inhibiteurs de l’absorption 07

I.3.2. Répartition de fer 08

I.3.2.1. Compartiment de transport 09

I.3.2.2. Compartiment fonctionnel 10

I.3.2.2.1. Captation cellulaire du fer plasmatique 10

I.3.2.2.2. Rôle physiologique du fer 11

I.3.2.2.2.1. L’hème de l’hémoglobine 11

a. Processus de l’érythropoïèse 11

b. L’hémoglobine 11

I.3.2.2.2.2. L’hème de la myoglobine 13

I.3.2.2.2.3. L’hème des cytochromes 13

I.3.2.2.2.4. L’hème des enzymes 13

I.3.2.3. Compartiment de stockage 13

I.3.2.3.1. Les organes de stockage 13

I.3.2.3.2.Formes de stockage 14

a-La ferritine 14

b- L’hémosidérine 15

I.4 . Régulation du métabolisme du fer 16

I.5 . Les besoins et les apports en fer 17

I.5.1 Les besoins en fer 17

I.5.2 Les apports alimentaires en fer 18

I.6 Les pertes physiologiques du fer 19

Chapitre II: Carence en fer et anémies II.1. Définition de la carence en fer 22

II.2. Etiologie de la carence en fer 22

II.2.1. Carence d'apport 22

II.2.2. Mal absorption 22

II.2.3. Accroissement des besoins 23

II.2.4. Les pertes chroniques de fer 23

II.2.4.1. Dans le tractus gastro-intestinal (TGI) 23

II.2.4.2. Dans le tractus génito-urinaire 24

II.3. La carence en fer et anémies 25

II.3.1. Anémie ferriprive (anémie microcytaire) 25

II.3.1.1 Définition 25

II.3.1.2. Fréquence 25

II.3.1.3 Stades de la survenue de l’anémie ferriprive 26

II.3.1.4. Les symptômes cliniques 27

II.3.1.5. Mécanisme biologique 28

II.3.1.6. Bilan biologique 29

a. Paramètres hématologiques 29

b. Paramètres biochimiques 29

II.3.2.Anémie inflammatoire 30

II.4. Traitement de la carence en fer 30

II.4.1.Traitement curatif 30

II.4.1.1. Traitement de la cause 30

II.4.1.2. Traitement martial 30

II.4.1.3.Traitement préventif 31

Chapitre III: La surcharge en fer et pathologies associées

III.1. Définition de la surcharge en fer 35

III.2.Etiologie et pathologies associées 35

III.2.1. La surcharge en fer primaire 35

III.2.1.1. Définition de l’hémochromatose héréditaire HHC 35

III.2.1.2 L'hémochromatose de type 1 36

III.2.1.2.1 Définition 36

III.2.1.2.2. Fréquence 37

III.2.1.2.3. La biologie de l’hémochromatose HFE 38

III.2.1.2.5 La physiopathologie de l'hémochromatose de type 1 39

III.2.1.2.6 Les conséquences de l’hémochromatose HFE 41

III.2.2 La surcharge en fer secondaire 43

III.2.2.1 Apports transfusionnels du fer 43

III.2.2.2 Apport excessif en fer 44

III.2.2.3 Hyper-absorption digestive de fer 44

III.2.2.3.1 Le syndrome d’hépatosidérose dysmétabolique 45

III.2.2.3.2 L'absence de l’activité oxydative de la céruloplasmine 45

III.3 Traitement de la surcharge en fer 45

III.3.1 Traitement curatif 45

III.3.1.1 Traitement de la cause 45

III.3.1.2 Mesures diététiques 45

III.3.1.3 Les saignées 45

III.3.2 Traitement préventif 46

Conclusion 48

Introduction

introduction

1

Introduction :

Le fer est un métal de transition, il est considéré parmi les éléments les plus abondants

dans la nature. Dans l’organisme, il est présent sous deux formes : le fer ferrique (Fe3+

)

insoluble, et le fer ferreux (Fe2+

) soluble (Annaix et al, 2009).

L’importance biologique du fer est largement attribuable à ses propriétés chimiques,

exactement à sa capacité de subir des réactions d’oxydation-réduction entre ses états ferrique

et ferreux (Binet, 2009).

Par ailleurs, le fer est un constituant essentiel des hémoprotéines telles que

l’hémoglobine, la myoglobine et le système du cytochrome p450, participant ainsi au

transport de l’oxygène et l’érythropoïèse, à la production de l’énergie oxydative, à la

respiration mitochondriale et à l’inactivation des radicaux libres toxiques (Walter et al,

2010).

Dans les conditions physiologiques, la concentration martiale est hautement conservée

et contrôlée par des mécanismes régulateurs faisant intervenir des protéines spécifiques pour

l’absorption, le transport, et la réserve. En effet, le sur plus en fer est stocké sous forme de

réserves utilisées ultérieurement en cas de carence (Atakouma ,1986).

Cependant, les perturbations du métabolisme du fer sont extraordinairement

fréquentes, une alimentation pauvre en fer et les maladies altérant son absorption ou causant

une perte du sang conduisent à des carences en fer (Demarmels Biasiutti, 2009).D’une autre

part, une série de maladies génétiques causent une accumulation excessive de fer circulant

dans les tissus mous, comme le cœur ou le foie, entraînant ainsi une surcharge martiale

(Eveillard ,2012).

Le maintien de l’équilibre en fer est donc un processus de balance minutieux au cours

duquel l’absorption du fer doit être adaptée aux besoins de l’organisme. Des perturbations de

cet équilibre comme les carences ou la surcharge martiale ont des conséquences cliniques

graves (Binet, 2009).

introduction

2

Notre recherche bibliographique s’intéresse à :

Montrer l’importance de l’équilibre martial du fer pour l’organisme.

L’étude des troubles du métabolisme du fer, leurs causes et leurs conséquences, en se

basant sur des critères biologiques en général et biochimiques en particulier,

Mettre le point sur l’importance d’un traitement préventif afin d’éviter la survenue des

maladies graves.

Chapitre I:

Le fer

Chapitre I: Le fer

4

I. Le fer :

I.1. Définition :

Le fer est le sixième élément le plus abondant dans l’univers. (Lamy et al ,2012), sa

place dans la classification périodique des éléments est : VIIIe colonne, 4eme

ligne ; il est

voisin de Ni et Co, Mn et Cr. Son numéro atomique est 26, sa masse atomique est 55,8

(Segalen, 1964).

C’est un métal de transition impliqué dans de nombreuses fonctions vitales pour le

corps humain, Il est fondamental et indispensable pour la biologie des cellules eucaryotes

(Lamy et al ,2012).

I.2. Formes de fer :

Dans l’organisme le fer existe sous deux formes (Hercberg ,1988):

a. Le fer ferreux « héminique »:

C’est la forme réduite de fer (Fe2+

), qui est généralement d’origine animale ; l’ion est

constitué de 26 protons et 24 électrons (Figure 1) (Segalen, 1964). Ce type de fer est

combiné à des molécules dérivant de la protoporphyrine qui renferme de l'hème, et c'est sous

cette forme que le fer joue son rôle de transporteur d’O2 (Annaix et al, 2009), Il comprend:

* le fer des chromoprotéines : l'hémoglobine (Hb) et la myoglobine;

* le fer des enzymes respiratoires : peroxydases et catalases ;

* et le fer des transporteurs d'électrons cytochromes et cytochromes oxydases (Atakouma

,1986).

Figure 1 : schéma représente la l’atome de fer ferreux à 24 électrons (Ref. Elect, I)

Chapitre I: Le fer

5

b. Le fer ferrique « non himnique » :

C’est la forme oxydée de fer (Fe3+

), l’ion est constitué de 26 protons et de 23 électrons

(Segalen, 1964) (Figure 2), ce type de fer est lié à des molécules organiques et représente la

majeure partie du fer alimentaire, 100%du fer végétale et 60% de celui des Animaux

(Annaix et al, 2009).

Figure 2 : schéma représente l’atome de fer ferrique à 23 électrons (Ref. Elect, I)

I.3. Le métabolisme du fer :

I.3.1. L’absorption intestinale du fer :

Le fer alimentaire est absorbé au niveau de la partie proximale de l’intestin grêle, le

duodénum « 90%», (Viatte, 2006), l’absorption est aussi possible au niveau de la partie haute

du jéjunum « 10% » (Annaix et al, 2009).

La partie du duodénum est constituée de villosités et de cryptes .Les cellules de la villosité

(entérocytes) sont responsables de l’absorption intestinale du fer (Binet, 2009), ces cellules

épithéliales sont polarisées : un pôle vers la lumière intestinale, et un pôle vasculaire vers le

sang (Puy, 2011). Elles sont issues de la différenciation de cellules souches situées au

niveau de la crypte (les cellules de la crypte ne participent pas à l'absorption du fer) et

acquièrent leurs propriétés absorptives au cours de leur migration le long de la villosité. Les

entérocytes sénescents sont exfoliés dans la lumière intestinale (Viatte, 2006 ; Eveillard

,2012).

Selon le type de fer on peut citer deux mécanismes d’absorption :

a. Le fer héminique « Fe2+

» :

Chapitre I: Le fer

6

Ce type de fer est plus facile à absorbé (Annaix et al, 2009), il traverse deux

membranes cellulaires: la membrane apicale à la surface luminale et la membrane

basolatérale à la surface séreuse (Cavill, 2002).

L’absorption se fait par un récepteur spécifique situé à la membrane apicale de

l’entérocyte, HCP1 « Heme Carrier Protein 1 » (Eveillard ,2012). L’hème fixé à son

récepteur serait transloqué à l’intérieur de la cellule par endocytose puis dégradé par l’enzyme

hème-oxygénase (HO) (Zandecki, 2006), le fer ainsi libéré rejoindrait le pool de fer

internalisé via DMT1 (Divalent Metal Transporter 1) dont le nombre de ces dernier varié avec

les besoins de l’organisme en fer (Viatte, 2006 ; Annaix et al, 2009) (Figure 3).

Le DMT1 fait partie de la famille des transporteurs membranaires des cations

divalents de type SLC11a2 il est associé à DAP (DMT1 Associated Protein). La traversée

de la membrane se fait selon un phénomène actif (Annaix et al, 2009).

b. Le fer non héminique « Fe3+

» :

Ce type du fer est dans un premier temps réduit en fer divalent (Fe2+)

par une

ferriréductase Dcytb (Duodenal cytochrome b) dans la bordure en brosse « pole apical »

(Cavill, 2002), puis transporté à travers la membrane apicale de l’entérocyte par le

transporteur transmembranaire DMT1 (Viatte, 2006) se phénomène de réduction est assuré

par la présence d’acide ascorbique « vitamine C » qui rend le milieu acide ainsi que et

d’autres facteurs stimulants l’absorption (Binet, 2009) (Figure 3).

Le fer ferreux existant dans la cellule de la muqueuse intestinale peut suivre deux voies

en fonction des besoins de l’organisme :

Soit il se lie à l’apoferritine pour former la ferritine forme de stockage mobilisable

Soit il est pris en charge par la ferroportine (protéine transporteur de fer), qui le

transport au pôle basale de l’entérocyte ou` il est oxydé par héphaestine et la

céruloplasmine (protéines a domaine d’encrage membranaire de la famille des

oxydases) en Fe3+

(Walter et al, 2010) (Figure 3). Ces protéines sont aussi

essentielles à la localisation de la ferroportine dans la membrane basolatérale


La ferroportine comme exporteur de fer cellulaire, est aussi localisée dans la membrane

des macrophages, et peut être aussi dans celle des hépatocytes (Demarmels Biasiutti, 2009).

Chapitre I: Le fer

7

Figure 3 : schéma représente L’absorption intestinale de fer (Viatte, 2006)

I.3.1.1. Les facteurs influençant sur l'absorption du fer :

Les taux d'absorption du fer alimentaire varient de 1 à 3% pour les céréales, de 2 à 5%

pour les légumineuses et de 10 à 20% pour les viandes et le poisson, ce qui signifie que

l’absorption intestinale est influencée par la composition de l’aliment en fer et par d’autre

facteurs (Atakouma ,1986), on les classe selon l’effet en :

a. Les activateurs de l’absorption :

Le degré de valence du fer: les composés ferreux (Fe 2+

) sont plus assimilables que les

composés ferriques (Fe 3+

) (Annaix et al, 2009).

L'acidité gastrique agirait comme un agent réducteur et solubilisant tandis que la pepsine

favorise la libération du fer des composés organiques (Hercberg ,1988).

L'acide ascorbique (vitamine C) augmente l'absorption en tant que cofacteur de l’enzyme

réductase qui réduit le Fe 3+

en Fe2+

(Puy et al ,2011).

Le fer héminique d'origine animale est mieux absorbé que le fer non héminique d'origine

végétale (Walter et al, 2010).

Les tissus animaux (la viande et le poisson) facilitent l’absorption du fer non héminique

à cause de leur composition en protéines (S. Hercberg ,1988).

b. Les inhibiteurs de l’absorption :

L’absorption du fer non héminique est réduite d’environ 60 % par la prise du thé, à cause

de sa composition en tannins cette matière avec le fer sert à la formation d’un précipité

insoluble de tannates de fer. Le café a moins d’effet ; les thés sans tanins n’ont pas d’effet

(Ben Rayane et al, 2002).

Chapitre I: Le fer

8

Les oxalates (épinards, rhubarbe) sont aussi décrits comme inhibiteurs, mais l’absorption

du fer des épinards est d’environ 5 % (Atakouma ,1986),

La réduction considérable de l’absorption du fer héminique par le jaune d’œuf. Ce fait a

été attribué au vitellin, principal complexe phosphorrotéique dans le jaune d’œuf, par la

formation de complexe phosphate ferrique insoluble (Binet, 2009).

Les phosphates ont un effet sur l’absorption de fer par la formation d’un complexe de

calcium-phosphate qui va précipiter (Demarmels Biasiutti, 2009)

Les phytates diminuent l’absorption du fer, ils sont présent dans un repas contenant du

pain complet. c’est comme le cas des oxalates qui vont former avec le fer des

complexes très stables, peu solubles et peu assimilables (Sean Lynch et al, 2007).

Certains types de protéines ont un effet inhibiteur de l’absorption (protéines de soja) (S.

Hercberg ,1988).

la cuisson « elle passe de 6 à 30 % pour les brocolis » (Binet, 2009) (Figure 4).

En générale les besoins propres de l'organisme représentent un facteur déterminant de

l'absorption; celle-ci augmente lors de la déplétion des réserves ou lorsque l'hémoglobino-

synthèse est accélérée (Atakouma ,1986).

Figure 4 : schéma représentative des facteurs qui inhibent l’absorption de fer

(Binet, 2009)

I.3.2. Répartition de fer :

Le fer est répartir en trois compartiments selon le rôle et l’état dans l’organisme :

Chapitre I: Le fer

9

I.3.2.1. Compartiment de transport 0 ,01%:

Après le transport à travers la membrane basolatérale, le fer divalent (Fe2+

) est réoxydé

en fer trivalent (Fe3+

) (Walter et al, 2010). Plusieurs protéines peuvent transporter le fer

(lactoferrine des granulocytes, albumine, lysine, arginine) mais une seule est capable de le

délivrer aux érythroblastes, c'est la transferrine ou sidérophiline (l’ancienne appellation)


Cette protéine transporteuse est fabriquée essentiellement par les hépatocytes (Puy

,2011) dans une proportion non négligeable, également dans le cerveau, les testicules, les

glandes mammaires allaitantes et, durant le développement, dans certains tissus fœtaux

(Morgan, 1983 ; Zakin, 1992).

La transferrine (Bêta 1 glycoprotéine) a une concentration sérique égale à 2 à 4 g/l

(Zandecki ,2006 ) , cette protéine a deux sites de fixation de fer ferrique (Viatte, 2006) elle

peut être non lié à aucune molécule de fer (apotransferrine) ,lié à une seule molécule (en S1

ou S2) ou lié à deux molécules de fer (en S1 et S2), elle est alors saturée (Eveillard, 2012).

La capacité de liaison totale de la transferrine est d’environ 12 mg chez les adultes

sains. Cependant, elle est rarement complètement utilisée et la quantité de fer lié à la

transferrine est égale à environ 3 mg chez la plupart des personnes, alors la molécule de

transferrine à un coefficient de saturation (CS) à 33 % et une capacité totale de fixation

(CTF) de 45 à 75 μmole/l. (Binet, 2009).

Le fer capté par la transferrine permet les échanges permanents entre trois tissus :

précurseurs érythropoïétiques et hématies, système réticulohistiocytaire (SRH) et foie et la

plus grande partie est acheminé vers la moelle osseuse pour l’érythropoïèse (Annaix et al,

2009).

Le pool de transferrine circulante répond quant à lui pratiquement à tous les besoins

fonctionnels. Il n’équivaut qu’a environ 3 mg de fer chez les adultes, mais une quantité dix

fois supérieure (+ -35 mg) circule chaque jour dans ce pool, dont environ 80 % est destiné à la

production de globules rouges. La majeure partie du fer transféré au pool de transferrine

circulante provient du fer récupéré suite au traitement de l'Hb des globules rouges (GR) ayant

atteint la fin de leur vie d’une durée d’environ quatre mois (Sean Lynch, 2007).

Chapitre I: Le fer

11

I.3.2.2. Compartiment fonctionnel 70% :

I.3.2.2.1. Captation cellulaire du fer plasmatique :

Le fer lié à la transferrine (holotransferrine, holoTf ou Tf-Fe2) est capté par les cellules

via le récepteur à la transferrine 1 (RTf1) (Zandecki , 2006 ; Viatte, 2006), qui capte la Tfe

portant le fer ferrique, et l’ensemble est internalisé dans une vésicule d’endocytose (Puy et al

,2011) , le pH de cette dernière est acide(Viatte,2006) et provoque une modification de la

conformation de la transferrine et de son récepteur 1 (Demarmels Biasiutt, 2009), ce qui

favorise la dissociation du fer de son transporteur ( Marc Zandecki ,2006). Le fer absorbé ne

représente que 1 à 1,5 mg par jour (Sean Lynch et al, 2007). (Figure 5)

Le fer libéré (Fe3+

) dans cet endosome est réduit en Fe2+

par une réductase STEAP 3

(pour Six-Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate) et sera transporté par le DMT1

à travers la membrane endosomal dans le cytoplasme (Lamy et al, 2012). L’apoTf et son

récepteur sont ensuite tous les deux recyclés à la surface cellulaire par exocytose puis libérés

dans la circulation sanguine (Walter et al ,2010). (Figure 5)

Si le TfR1 n’est pas lié à la transferrine diferrique, il n’est pas endocyté et passe dans la

circulation sous forme de TfR soluble (sTfR) grâce à des protéases membranaire

(Demarmels Biasiutti, 2009).

Dans le cas des cellules hépatocytaires et duodénales les cellules ont comme récepteur

de fer la RTF de type 2 (Brissot et al, 2004), ce récepteur a une affinité plus faible au fer par

rapport à TRF de type 1 (Annaix et al, 2009).

Figure 5 : schéma représente la captation cellulaire de fer lié à la transferrine fer

(Viatte, 2006)

Chapitre I: Le fer

11

I.3.2.2.2. Rôle physiologique du fer :

Le fer est distribué dans de nombreux organes au niveau de multiples localisations

subcellulaires, et par là-même, intervient dans des fonctions métaboliques variées (S.

Hercberg ,1988), ces fonctions sont essentiellement liées à la formation de l’hème, cette

molécule est issu de l’association d’une protoporphyrine IX et d’un atome de fer ferreux (Fe2+

) sous

l’effet de l’enzyme δ-aminolevulinate synthétase « l'ALAS » (Eveillard, 2012 ; Puy ,2011) (Figure

6).

L’hème interagit avec plusieurs protéines apohème et les rend des hémoprotéines

actives ; par conséquent sa fonction dépendra des protéines auxquelles il se lie (Daou, 2008).

L’hème est donc le site actif de nombreuses protéines qui ont une fonction vitale

comme la respiration, la production d’énergie et la résistance au stress oxydatif (Viatte,

2006).

I.3.2.2.2.1. L’hème de l’hémoglobine :

a. Processus de l’érythropoïèse :

L'érythropoïèse est associée à une activité mitotique importante de synthèse d'ADN et de

production en Hb (Annaix et al, 2009).

C'est un processus actif, qui amène à la formation quotidienne de 2.1011

nouveaux

globules rouge (GR). Elle doit compenser l'hémolyse physiologique des GR dont la durée de

vie est de 120j dans le sang (Viatte, 2009).

L'objectif de l'érythropoïèse est d'assurer le renouvellement continu des GR, et maintenir

l'Hb et les GR dans les limites physiologiques (Eveillard, 2012).

b. L’hémoglobine :

L' Hb présente au sein des érythrocytes c’est elle qui donne au sang sa couleur rouge, elle

joue un rôle principal dans le transport et l’échange de l’oxygène avec les tissus du corps

humain et d’autres vertébrés supérieurs (Beattar, 2009 ; Sean Lynch et al, 2007).

L'Hb est un tétramère constitué de deux chaînes de globine α et deux chaînes de globine

β (Puy, 2011). Chaque monomère, de masse moléculaire de 16 kDa, lie un groupement

d’hème contenant chacun un atome de fer constituant le site actif qui fixe l’oxygène (Daou

,2008) (Figure 6).

Chapitre I: Le fer

12

Figure 6: schéma représentative de la structure de l’hémoglobine et de l’hème

(Viatte, 2006)

L'hémolyse spontanée des érythrocytes libère tous les jours 20 à 25 mg de fer

(Hercberg ,1988 ; Atakouma ,1986) qui sont stockés sous forme de ferritine et

d'hémosidérine dans les tissus de réserves ou repris par la moelle pour la synthèse de 6 à 7 g

d’hémoglobine (Zandecki, 2006)

La quantité d’Hb libre dans le sérum est très faible (80-800 ng), puisque L’Hb libérée

après l’hémolyse est rapidement complexée à l’haptoglobine, une glycoprotéine du plasma

sanguin qui présente une forte affinité pour l’hémoglobine (Figure 7) (Daou ,2008)

Figure 07 : schéma représente l’érythrophagocytose et recyclage du fer (Viatte, 2006)

Chapitre I: Le fer

11

I.3.2.2.2.2. L’hème de la myoglobine :

La myoglobine est une protéine transporteuse d’oxygène, fonctionnellement identique à

l’hémoglobine, mais constituée d’une seule sous-unité. Cette sous unité contient sept hélices

α. Le noyau hème est situé dans une crevasse de la structure tertiaire, où les acides aminés

sont hydrophobes. Des liaisons hydrophobes et quelques liaisons électrostatiques lient la

porphyrine à la chaîne polypeptidique (Figure 8) (Raisonnier, 2002).

Figure 8: schéma représente la structure de myoglobine (Raisonnier, 2002)

La myoglobine peut fixer de façon covalente des molécules de dioxygène avec une assez

bonne affinité. Cette protéine transporte l’oxygène dans le cytoplasme des cellules. Sa vitesse

de transport de l’oxygène est en fonction de la pression de ce gaz. (Raisonnier, 2002).

I.3.2.2.2.3. L’hème des cytochromes :

Dans le cytochrome l’hème est responsable du transport d’électrons et de la

génération d’énergie (Atakouma ,1986).

I.3.2.2.2.4. L’hème des enzymes :

Dans les catalases, l’hème sert à transformer le peroxyde d’hydrogène (H2O2) en eau

et en oxygène et dans les peroxydases il catalyse l’oxydation des substrats en présence du

peroxyde d’hydrogène. De plus des protéines à centre fer/soufre (avec 1/2/4 fer) qui sont

cofacteurs des nombreuses enzymes: Ribonucléotide réductases (Aconitases) (Daou ,2008).

I.3.2.3. Compartiment de stockage 29,99% :

I.3.2.3.1. Les organes de stockage :

Le fer des réserves est de 30 à 40 mg/kg (Binet, 2009), ces réserves en fer de

l’organisme sont localisées au niveau du système réticulo-endothélial (Walter et al, 2010),

sous forme de fer ferrique (Fe 3+

), notamment dans le parenchyme hépatique (où la ferritine

qui prédomine), dans la rate (macrophages réticulo-endothéliaux) (Viatte ,2006).

Chapitre I: Le fer

14

Le fer parenchymateux vient de la seule transferrine, le fer macrophagique vient de

l’hémolyse (Binet, 2009) ; les réserves dans ce système sont sous forme de Fe 3+

(Annaix et

al, 2009)

D’une autre part les réserves sont présentes dans la moelle osseuse (Atakouma ,

1986), les muscles squelettiques (où les réserves sont plus particulièrement sous la forme

d’hémosidérine) (Hercberg ,1988) et dans le sang (ferritine sérique) (Piperno, 1998) à

moindre degré dans les entérocytes,( sous forme de ferritine)( Braun et al,2001) et dans les

mitochondries (mitoferrine) (Figure 9) (Puy ,2011).

Ces réserves sont mobilisables en cas de besoins pour 1’hémoglobino-synthèse ; la

ferritine est plus rapidement mobilisable que l’hémosidérine (Atakouma ,1986).

I.3.2.3.2. Formes de stockage :

a- La ferritine :

Cette protéine de réserve est un complexe de 24 sous unités qui peuvent être de 2 types

: sous unités H (Herat pour cœur) qui possède une activité ferroxydase nécessaire à

l’oxydation de fer ferreux cellulaire .La sous-unité L (liver ou foie) catalyse la formation de

noyau ferrique dans la coque protéique (Annaix et al, 2009, Huet et al ,2011).

Ces SU se trouvent en proportions variables selon les cellules se qui donne

l'hétérogénéité des isoferritines (Zandecki ,2006) qui sont soluble dans l’eau (Walter et al,

2010).

L'apoferritine « ferritine sans atomes de fer » a une architecture sphérique creuse au

centre (Eveillard, 2012) cette protéine peut contenir jusqu’à 4500 atomes de fer (Zandecki

,2006), cette quantité de fer est stockée sous forme des micelles colloïdales d'hydroxyde

ferrique (Atakouma ,1986). La ferritine représente 15 à 30% du fer total soit 1 à 1,5 g sous

forme de réserve très facilement mobilisable (Atakouma ,1986).

La ferritine présente une double fonction : en cas d’excès, elle stocke le fer afin de

protéger les cellules de la toxicité de fer et, à l’inverse, elle le libère en cas de carence (Daou

,2008) .Sa très faible quantité plasmatique reflète exactement l'état des réserves (Viatte,

2006).

b- L’hémosidérine :

Est une autre forme protéique du stockage résulte de la dégradation partielle avec

condensation de plusieurs molécules de ferritine (Binet, 2009 ; Zandecki, 2006).

Chapitre I: Le fer

15

Elle contient 35 à 40% de fer (Atakouma ,1986). La force motrice de ce processus est

vraisemblablement un excès martial constant (Piperno, 1998).

Les connaissances de la structure moléculaire de l’hémosidérine sont faibles, mais on

sait que les quantités présentes dans les cellules sont en général plus importantes que dans le

sang (Viatte ,2006).

L’hémosidérine représente une forme de stockage insoluble, de mobilisation plus

lente, de ce fait le fer contenu dans l’hémosidérine n’est pas facilement disponible pour une

utilisation ultérieure (Atakouma ,1986 ; Eveillard, 2012).

Figure 9 : schéma représentant le mécanisme de stockage de fer dans les cellules de foie

(L. Viatte ,2006)

Tableau 1 : tableau récapitulatif représente la répartition de fer dans l’organisme

(V .Annaix et al, 2009) :

Formes de fer Les sites de répartition Quantités

(mg)

Pourcent

ages (%)

Fer héminique à

l’état ferreux Fe2+

65%

Hémoglobine 2,4 60

Myoglobine 0,2 5

Enzymes respiratoire (catalase, peroxydases, cytochromes) 0 ,01 0,2

Fer non héminique à

l’état ferrique Fe3+

35%

Fer lié réserves : lié à ferritine (2/3), hémosidérine (1/3) 1,4 35

Fer circulant lié à la transferrine 0,004 0,1

Chapitre I: Le fer

16

II.4 Régulation du métabolisme du fer :

La régulation de l'absorption du fer se fait essentiellement par modification du taux

d'absorption intestinale en fonction du degré de l'hémoglobino-synthèse et des réserves

(Atakouma ,1986).

Dans l’entérocyte, des protéines IRP (Iron Regulatory Proteins), peuvent se lier à

des régions particulières (= Iron Responsive Elements ou IRE) (Brissot et al, 2004) situées en

3’ ou 5’ des ARNm de la ferritine, du récepteur de la Tfe, et du DMT1 (Demarmels Biasiutti

,2009), en effet :

Si le taux de fer est bas dans l’entérocyte les IRP se fixent sur les IRE des ARNm

(Viatte, 2006), ce qui induit la synthèse des RTf et de DMT1 (qui augmentent l’absorption

du fer) (Braun et al, 2001), et diminue la synthèse de ferritine ; ce qui diminue la possibilité

de stockage du fer dans cet entérocyte (Annaix et al, 2009).

Quand il y a trop de fer dans la cellule les IRP ne peuvent se lier aux ARNm, ces

derniers sont dégradés et la synthèse du RTf et de DMT1diminue : donc L’absorption du fer

diminue (Zandecki , 2006).

Figure 10 : Schéma de régulation du métabolisme du fer via HFE, RTf2, HJV et

l’hepcidine (Viatte ,2006)

Cette régulation est maintenue aussi par des molécules régulatrices tels que :

*La protéine HFE : C’est une protéine HLA-like qui se lie à la béta-2 microglobuline et se

couple au récepteur de la Tfe (Zandecki ,2006). Ce complexe interagit avec l’apotransferrine

Chapitre I: Le fer

17

1 au niveau membranaire et régule l’absorption du fer au niveau du pôle basal de l’entérocyte

(endocytose de transferrine plasmatique portant du fer) (Brissot et al, 2004) (Figure 10).

*L’hepcidine : peptide synthétisée au niveau du foie (Puy, 2011). Dans l’entérocyte elle

diminue l’absorption du fer intestinal et augmente la captation de fer au niveau du pôle basal

(Ganz, 2005). Par ailleurs elle augmente la captation de fer et diminue son relargage par les

macrophages (Walter et al, 2010). Elle agit par neutralisation et dégradation de la

ferroportine (Eveillard, 2012), ce qui inhibe la sortie du fer de la cellule (Zandecki ,2006).

(Figure 10)

Cependant, toutes les cellules ont également la capacité de réguler leur propre économie

de fer interne en augmentant ou en diminuant l'expression des récepteurs à la transferrine

(Sean Lynch et al, 1986).

II.5 Les besoins et les apports en fer :

I.5.1. Les besoins en fer :

Les besoins quotidiens sont d’environ 1 mg chez l’homme et 2mg chez la femme (Annaix

et al, 2009), ces besoins sont augmentés pendant la grossesse à 3mg/j, liée à l’élévation de la

masse sanguine, à la croissance fœtale et au développement placentaire (Puy, 2011).

Les besoins en fer sont plus élevés dans le deuxième et le troisième trimestre de grossesse,

ces besoins sont couvèrent par l’utilisation des réserves de la mère accumulées avant la

conception et pendant le premier trimestre du fait de l’arrêt des menstruations, ainsi que par

l’augmentation marquée de l’absorption au cours du deuxième et du troisième trimestre de

grossesse (Philippe et al, 2007).

Pendant l’allaitement les besoins comprissent entre 11,3 et15 mg respectivement

(Taylor et Francis, 2007) en plus chez les femmes d’autres facteurs influencent leurs besoin

en fer tels l’intensité de leurs règles, le nombre de grossesses, d’accouchements et

l’allaitement (Demarmels Biasiutti, 2009).

Chez les enfants les réserves en fer de l’enfant né à terme sont indépendantes du statut

martial maternel et il est protégé d’une anémie pendant les premiers mois par le recyclage du

fer endogène. La teneur en fer du lait maternel est également indépendante du statut martial

maternel. De plus, l’absorption intestinale du fer contenu dans le lait de la mère est élevée, en

raison de la présence d’une protéine transporteuse du fer « lactotransferrine » (Philippe,

2007).

Chapitre I: Le fer

18

Les besoins sont également élevés chez les jeunes enfants en particulier entre 6 et 18

mois. Une fois que les réserves en fer de la naissance sont épuisées, le statut en fer des jeunes

enfants dépend des aliments de complément car la teneur en fer du lait humain est faible

(Ferry et al, 2007).

Les besoins sont accrus au cours de la poussée de croissance durant l’adolescence et dès le

début des menstruations chez les filles (Sean Lynch et al ,2007).

Enfin, les femmes en âge de procréer sont à risque de déficience en fer en raison de leurs

pertes en fer menstruelles. Les besoins sont moindres chez les hommes et les femmes

ménopausées (Hercberg ,1988).

II.5.2 Les apports alimentaires en fer

Pour faire face à ses besoins en fer, l’organisme doit trouver dans son alimentation la

quantité de fer nécessaire. Le fer est présent en quantité variable dans de nombreux aliments

(Walter et al ,2010) (Tableau 2), mais seule une fraction du fer consommé est réellement

absorbée donc les apports « réels » en fer dépendent de la teneur en fer de l’alimentation

(donc du contenu en fer dans les aliments), mais également de la biodisponibilité de ce fer

(c’est-à-dire sa capacité à être absorbé et utilisé) et du statut en fer des individus (Hercberg

,1988).

Chaque jour, 10 à 15mg de fer sont apportés par les aliments (Puy, 2011) ; mais 1 mg

seulement est absorbé et passe dans le sang (Annaix et al, 2009).

Le fer non héminique constitue la quasi-totalité du fer apporté par les végétaux (Ben

Rayna et al, 2002) (les légumineuses, les lentilles ; le riz et le sorgho) (Binet, 2009 ;

Atakouma ,1986) et une proportion variable mais majoritaire du fer apporté par les produits

animaux (les viandes, le foie, les poissons, les fruits de mer) (Bertrand, 2008 ; Demarmels

Biasiutti, 2009).

Il faut noter que les œufs et les produits laitiers ont une teneur en fer négligeable et ne

peuvent pas être considérés comme source complémentaire significative (Zandecki ,2006 ;

Kies et Endree, 1982). D’une autre part les féculents, les céréales; les légumes et les fruits

sont aussi pauvres (Atakouma ,1986).

Chapitre I: Le fer

19

Tableau 2 : représente la teneur en fer dans certains aliments (Bordessoule, 2006)

II.6 Les pertes physiologiques du fer :

Les pertes en fer de l’organisme constituent un phénomène obligatoire lié à la

desquamation des cellules des différentes surfaces du corps humain. Environ les deux-tiers

des pertes en fer (Hercberg ,1988) se font par l’intermédiaire du tractus gastro-intestinal

(Eveillard, 2012).

Les pertes par la peau se font essentiellement par la desquamation de l’épiderme (Braun

et al, 2001), les quantités de fer perdues par la sueur pouvant être considérées comme

négligeables (même en climat chaud et humide) (Hercberg ,1988), la chute des cheveux et

aussi l’une des voies d’élimination (Demarmels Biasiutti, 2009).

Les pertes en fer par les urines et les phanères sont également très faibles (Atakouma

,1986). Les pertes basales journalières varient, chez l’adulte, de 0,9 à 1 mg de fer/jour ce qui

correspond à des pertes d’environ 14 g/kg (Hercberg ,1988). Près de 0,6 mg sont perdus par

les selles (Kies et Endree, 1982), 0,2 à 0,3 mg par la peau et 0,1 par les urines. (Hercberg

,1988).

Chapitre I: Le fer

21

Pour les femmes de la puberté à la ménopause, il est nécessaire d’ajouter aux pertes

basales celles liées aux hémorragies menstruelles (Puy, 2011). La quantité de sang perdue

dans 20 à 50 ml représente 8 à 20 mg de fer (Zandecki ,2006), ainsi pertes en fer sont en

moyenne de 2 mg/j (Binet, 2008). En cas de grossesse, le transfert du fer ayant lieu

essentiellement au cours du 3e trimestre de la grossesse (Ben Rayane et al, 2002). Le fœtus

possède environ 200-250 mg de fer à la naissance, on estime que les besoins pour le fœtus,

pour le placenta, et les pertes sanguines de la délivrance correspondent à environ 500 mg de

fer. D’une autre part l’allaitement entraîne une perte quotidienne de1 mg/j (Zandecki ,2006).

L’excrétion du fer peut augmenter à tous les niveaux, en cas d’apport alimentaire

excessif, ou d’hémosidérose transfusionnelle, sans pouvoir cependant dépasser 4 à 5 mg/j.

(Zandecki ,2006), mais l’organisme humain n’a pas développé de mécanisme lui permettant

d’évacuer activement ce métal (Demarmels Biasiutti, 2009), Il apparaît donc que le

métabolisme du fer s’effectue en un véritable circuit fermé (figure11) (Brissot et al, 2004).

Figure 11 : Schéma représente le cycle de fer dans l’organisme humain

(Andrews, 1999)

Chapitre II : La carence en fer et

anémies

Chapitre II La carence en fer et anémies

22

II Carence en fer et anémies :

II.1. Définition de la carence en fer:

La carence en fer (CF) est un état causé par une quantité insuffisante de fer dans

l’organisme pour maintenir la fonction physiologique normale du sang et des tissus, comme le

cerveau et les muscles. Les phases de CF les plus graves s’associent à l’anémie (Kawsari et

al, 2011).

II.2. Etiologie de la carence en fer :

II.2.1. Carence en apport :

La carence en apport se voit dans certaines régions où l'alimentation, est

exclusivement à base de céréales et de féculents, est très pauvre en fer; c'est le cas dans les

pays tropicaux (Bouallala et al, 2011). Elle est habituelle rencontrée chez le nourrisson sous

alimentation lactée exclusive prolongée. Dans les pays africains l’apport en fer est de 90%

d’origine végétale « Fe3+

» qui est la forme moins absorbée, le reste est d’origine animale «

Fe2+

» (Atakouma , 1986).

II.2.2. Mal absorption :

La biodisponibilité du fer des céréales et des légumineuses est faible, en raison de la

présence de phytates qui inhibent l’absorption du fer (Berger et al ,2005). La teneur en

phytates peut néanmoins être réduite par la préparation des aliments (cuisson, fermentation)

ou le levage du pain (Puy et al ,2011).

Aussi, le thé a un effet négatif sur la biodisponibilité du fer. De même, des apports

élevés de calcium peuvent aussi avoir un effet négatif sur l’absorption du fer (Berger et al,

2005).

Une carence en fer peut être provoquée par plusieurs facteurs autres qu’un apport

insuffisant et/ou une mauvaise absorption (Badham ,2007). Une intolérance au lait de vache

ou l’administration de lait de vache frais aux nourrissons peuvent aussi entraîner une anémie

(Galacteros et Goldcher ,1889).

Par ailleurs, une malabsorption du fer est très fréquente dans les syndromes de maladie

cœliaque, sprue, entérites chroniques, intolérances aux disaccharides, etc ... cette

malabsorption du fer est due très probablement en raison des lésions des muqueuses qu’elles

entraînent (Cellier et Samaha, 2012 ; Puy ,2011).


21

Enfin, un autre facteur semble important à considérer, il s’agit de l’habitude de manger des

produits non comestibles tels que l’argile et la terre, c’est la géophagie ou pica dans le cas des

femmes enceintes (Ben Rayana et al, 2002).

II.2.3. Accroissement des besoins :

Il s'observe chez le nourrisson au cours de sa croissance, pendant la grossesse et la

lactation. La croissance requiert des besoins supplémentaires en fer d'autant plus importants

qu'elle est plus rapide (Galacteros et Goldcher, 1889).

En effet, le risque de carence est important entre 6 mois et 2 ans. Ce risque est encore

accru en cas de prématurité, de gémellité et de carence maternelle au cours de la grossesse

(Bouland, 2000 ; Titina, 2004).

La grossesse a des résultats négatifs sur le bilan de fer surtout pendant son dernier

trimestre à cause de l'accroissement du volume sanguin maternel, du transfert du fer au

placenta et au fœtus et des hémorragies de la délivrance et du post partum (Boog et al, 1997).

De plus, les grossesses surtout lorsqu'elles sont rapprochées ou multiples, augmentent

considérablement les besoins en fer et sont responsables dans 100% des cas de carence

martiale et dans 30% des cas d'une anémie (Sotto ,2005).

L'allaitement maternel, lorsqu'il est surtout prolongé au-delà d'un an, constitue le

deuxième facteur physiologique d'augmentation des besoins en fer chez la femme après la

grossesse. (Atakouma ,1986).

II.2.4. Les pertes chroniques de fer :

Les pertes de fer, aussi minimes soient-elles, peuvent « quand elles deviennent

chroniques » constituer une étiologie d’anémie par carence en fer dû a un saignement. Selon

l’origine de saignement « perte du sang » on peut citer deux types de pertes (Alemayehu et

al, 2003) :

II.2.4.1. Dans le tractus gastro-intestinal (TGI) Il peut y avoir :

Ulcère gastroduodénal(UGD) : une perte de sang aiguë ou chronique à l’endroit de

l’ulcère peut prédisposer la personne à une anémie ferriprive (Cooper, 2010).

Les parasitoses et les maladies virale : dans ces cas, il s’agit de parasites intestinaux

responsables de spoliation du capital de fer tels que les ankylostomes(figure 12) (Ben

Rayana et al, 2002), ou bien de parasites responsables d’anémies hémolytiques tels

que les plasmodiums et les trypanosomes qui agissent sur la rate d’un part : la

perturbation de l’hémolyse des hématies , avec le temps le fer orienté vers


24

d’érythropoïèse devenue insuffisant , d’un autre part agissent sur le foie provoquant

l’apparition des dépôts d’hémosidérine et la perturbation de métabolisme de fer

« absence des protéines produites par le foie » (Sidibe,2006 ; Ahiboh et al, 2008 ),

ou encore de certains schistosomes provoquant des pertes urinaires de sang

(Parmentier et al, 2005 ; Ben Rayana et al, 2002).

La tuberculose et l’infection à VIH/SIDA peut provoquent des hémorragies dans des

stades avancés (Ahiboh et al, 2008 ; Bruno de Benoist et al, 2005).

Hémorragie variqueuse : résulte d’une maladie du foie chronique et peut provoquer

un saignement abondant de l’œsophage (Alemayehu et al, 2003).

Figure 12 : photo des espèces parasitaires Ankylostoma duodénal et Nécator

américanus des infections du tube digestif (Berger et al ,2005)

Tumeurs : les polypes et carcinomes du gros intestin peuvent entraîner une perte de

sang chronique dans le TGI (Walter et al, 2010).

Hémorroïdes : peuvent provoquer un saignement important à cet endroit et entraîner

une perte de sang chronique (Sotto ,2005).

Prise de médicaments : (ex. l’aspirine) (Andrèse et al, 2012).

II.2.4.2. Dans le tractus génito-urinaire :

Flux sanguin menstruel excessif (ménométrorragie) (Bouallala et al, 2011).

Tumeurs génitales (Ex. col de l’utérus, carcinome de l’endomètre, myome) provoquent

des saignements (Demmouche, 2012).

Hématurie (ex. schistosomiase, calculs rénaux, tumeurs du tractus urinaire) (Samaha et

Cellier, 2012).

Perte de sang et traumatisme chirurgicaux (Galacteros et Goldcher ,1889).


25

Pertes pulmonaires : (ex. hémoptysie) ; d’autres causes tels que épistaxis, hémopathies

malignes Carence en fer et anémie: comme la leucémie (Alemayehu et al, 2003).

II.3. La carence en fer et anémies :

II.3.1. Anémie ferriprive (anémie microcytaire)

III.3.1.1 Définition :

L’anémie ferriprive (AF) est une anémie centrale causée par une carence en fer,

(Bouland, 2000 ; Binet, 2009), elle apparait lorsque la concentration d’Hb se situe à moins

de deux écarts-types (–2ÉT) de la moyenne de distribution d’Hb au sein d’une population

normale du même âge et du même sexe (Kawsari et al, 2011 ; Bouallala, 2011).

En général, l’AF se caractérise par un taux d’Hb inférieur à 110 g/L ce type d’anémie

constitue le stade ultime de la carence (Galacteros et Goldcher ,1889).

II.3.1.2. Fréquence :

La prévalence de l’AF est nettement plus élevée dans le monde en développement

que dans les pays développés (36 % ou environ 1,4 milliard de personne sur une population

estimée à 3,8 milliards dans les pays en développement, contre 8 % ou un peu moins de 100

millions de personnes sur une population estimée à 1,2 milliard dans les pays développés)

(figure 13) (Alemayehu et al, 2003 ; Nestel et Davidsson, 2003) .

Pendant la grossesse, les femmes sont particulièrement touchées : environ 50 % des

femmes présenteraient une anémie ferriprive après la 25eme

semaine d’aménorrhée (Ciangura

et al, 2011).

Par ailleurs, 8 à 20 % des nourrissons ont une anémie par carence en fer (figure14).

Elle touche 20 à 30 % des enfants au cours des 3 premières années de vie (Goyens, 2009 ;

Moulin, 2007).

D’une autre part les adolescents surtout les filles constituent un groupe

particulièrement à risque ; Ce phénomène s’explique par la fréquente inadéquation existant

entre les besoins élevés à cet âge de la vie, et des apports alimentaires insuffisants. Dans le

monde, 46% des enfants âgés de 5 à 14 ans sont anémiés dont la majorité dans les pays en

développement (Dahel ,2005).

L’AF est associée à une augmentation de la prématurité, un petit poids à la naissance,

une augmentation de la mortalité périnatale et une augmentation de la morbidité maternelle


26

(infection, hémorragie) (Bruno de Benoist et al, 2005). Chez les nourrissons et les enfants,

le retentissement de l’anémie ferriprive consisterait en des troubles des acquisitions cognitives

et du développement intellectuel et moteur (Ciangura et al, 2011 ; Bruno de Benoist et al,

2005).

Figure 13 : représentation de la prévalence de l’anémie ferriprive dans le monde par

rapport les autres anémies (Ciangura et al, 2011)

Figure 14 : photo d’un nouveau né soufre de l’anémie ferriprive (Berger et al ,2005)

III.3.1.3 Stades de la survenue de l’anémie ferriprive :

L’évolution vers l’anémie ferriprive ne se fait qu’après plusieurs mois de déséquilibre selon

les étapes suivantes (Mouline, 2007):

Diminution des réserves en fer : le premier stade du développement de l’anémie

ferriprive est la diminution des réserves en fer de l’organisme (Ciangura et al, 2011). A

ce stade, le patient ne présente pas encore les signes caractéristiques de l’anémie ferriprive

en termes de manifestations cliniques et d’analyses de laboratoire (Lefrere, 2009).

Déficience en fer dans l’érythropoïèse (production de GR) : Ce stade se caractérise par

la production limitée de GR (Andrèse et al, 2012 ; Nestel et Davidsson, 2003). A ce


27

stade, la caractéristique typique de l’anémie ferriprive détectée en laboratoire, à savoir la

morphologie microcytaire-hypochrome des GR, n’est pas encore présente (Galacteros et

Goldcher ,1889; Khung, 2011).

L’anémie ferriprive : ce stade indique un bilan ferrique négatif prolongé (les besoins

et/ou les pertes en fer dépassent l’apport) et aboutit à la production de cellules à faible

taux d’Hb (morphologie érythrocytaire hypochrome - microcytaire) (Mauvieux,

2006 ; Alemayehu et al, 2003)

III.3.1.4. Les symptômes cliniques :

Les symptômes les plus courants de l'anémie ferriprive sont la fatigue et l'épuisement

(Cooper ,2010), l'essoufflement (dyspnée) et les palpitations (battements de cœur irréguliers)

(Alemayehu et al, 2003).

Les symptômes moins courants de l'anémie ferriprive sont les maux de tête, les

bourdonnements dans les oreilles (acouphènes) et un sens du goût modifié (Samaha et

Cellier, 2012).

D'autres symptômes peu courants sont le désir de manger des éléments non

comestibles tels que la glace, le papier ou l'argile (pica). On peut également citer la langue

douloureuse et la difficulté à avaler (dysphagie) (Sotto ,2005).

L'AF peut également entraîner des changements d'apparence : teint très pâle, langue

très lisse (glossite atrophique), aphtes douloureux aux coins de la bouche (cheilose angulaire)

(Andrèse et al, 2012), ongles secs, qui s’écaillent ou en forme de cuillère sont des signes

d'une possible anémie ferriprive (figure 15) (Moulin, 2007; Kawsari et al, 2011).

De nombreuses personnes souffrant d'AF ne présentent que quelques-uns des signes et

des symptômes de la maladie (Faure et Moreau, 2012).

Figure 15: représentation des symptômes cliniques de l’anémie ferriprive

(Berger et al ,2005)


28

II.3.1.5. Mécanisme biologique :

La carence en fer se traduit d’abord par une diminution des réserves, donc par une

diminution de la ferritine (Galacteros et Goldcher ,1889).

L’épuisement des réserves est suivi de la baisse du taux de fer sérique et de

l’augmentation compensatrice de la transferrine (Ciangura et al, 2011). Le rapport des deux

(fer/transferrine), le coefficient de saturation de la transferrine, diminue en conséquence et

reflète l’insuffisance du transport du fer pour les cellules assurant l’érythropoïèse (Khung,

2011).

Quand le fer délivré aux érythrocytes devient insuffisant pour l’érythropoïèse, on

constate une diminution progressive de la synthèse de l’Hb (Khung, 2011). En conséquence,

les formes précurseur de l’Hb (protoporphyrine érythrocytaire et protoporphyrine Zinc)

augmentent (Annaix et al, 2009).

Le contenu en Hb est diminué dans chacune des formes des érythrocytes, alors que les

divisions cellulaires sont maintenues (Galacteros et Goldcher ,1889). Les GR produits

contiennent donc de moins en moins d’Hb (hypochromie), et sont de plus en plus petits

(microcytose) (Puy ,2011).

En effet, la microcytose est définie par un volume globulaire moyen (VGM) inférieur

aux limites de la normale, en pratique à 80 μm3

(Berger et al ,2005). L’hypochromie est

définie par un contenu corpusculaire moyen en Hb (CCMH) inférieur à la normale (Binet,

2009).

Ces anomalies ne sont pas immédiatement apparentes dans le sang, puisque ces GR ne

se substituent que progressivement aux GR anormaux (figure16) (durée de vie des GR = 120

jours). Enfin, s’installe l’anémie typiquement microcytaire et hypochrome (Ciangura et al,

2011).

Figure 16 : photo sous microscope électronique des GR chez les patients d’anémie

ferriprive (.Bilodeau, 2007)


29

III.3.1.6. Bilan biologique :

a. Paramètres hématologiques :

• Le nombre de GR est diminué; mais cette déglobulisation est modérée (Atakouma ,1986).

• Anémie avec une Hb inférieure à la normale « Nouveau-né : Hb < 140 g/L, Homme adulte

<130 g/L, Femme adulte <120 g/L (Mentha, 2003; Cellier et Samaha, 2012)

• une diminution du volume globulaire moyenne « VGM »: < 80 μm3

(Ciangura et al, 2011 ;

Mauvieux, 2006).

• Concentration corpusculaire moyenne en Hb (CCMH) inferieur à 30g/100 ml indique le

caractère hypochrome de des GR, les érythrocytes ont une morphologie microcytaire

(Samaha et Cellier, 2012 ; Lefrere, 2008/2009).

• Numération des réticulocytes : indiquant une activité de la moelle osseuse, qui sont moins

nombreux que la normale durant l’AF, Indique le caractère arégénérative (Alemayehu et al,

2003 ; Kawsari et al, 2011) ; Les plaquettes sont souvent un peu augmentées (Berger et al

,2005).

b. Paramètres biochimiques :

• La ferritine sanguine est diminue (inferieur à 12 μg/L) (Rybo, 1985)

•Le fer sérique est diminue (< 11 μmol/L) (Bouallala, 2011).

• Tf augmentée (supérieure à 8,5 mg/l) (Boog et al, 1997),

•La capacité totale de fixation de la transferrine CTF est augmentée, (supérieur à 60 μ mol/L)

(Andrèse et al, 2012 ; Ciangura et al, 2011),

•Le coefficient de saturation CS (diminué) « fer sérique/CTF » (inferieur à 15 %) (Lovey et

al, 2010).

•Le récepteur soluble à la transferrine RTfs, plus rarement demandé est augmenté (supérieure

à 8,5 mg/l) (Boog et al, 1997 ; Elleuche, 2008),

•La protoporphyrine, étape précédant la synthèse de l’hème est augmentée dans les urines

(supérieur à 700 μg/L) (Annaix et al, 2009).


11

II.3.2. L’anémie chronique inflammatoire :

Au début, est une anémie modérée, normochrome (taux normale d’Hb) et normocytaire

(taille normale des GR) (Bilodeau, 2007 ; Viatte, 2006). Ce type d’anémie survient dans les

situations d’activation du système immunitaire et Inflammatoire lors des maladies infectieuses

et cancéreuses (Ciangura et al, 2011).

D’après la littérature l’addition de plusieurs mécanismes conduit à cette anémie :

une diminution de la durée de vie des GR (Alemayehu et al, 2003);

une diminution de la synthèse d’érythropoïétine (EPO).

une différenciation érythroblastique anormale (Lamy et al, 2012).

une séquestration du fer dans les macrophages (Viatte, 2006).

Tous ces mécanismes peuvent être déclenchés par les cytokines produites lors de

l’inflammation « l’interleukine IL1 et IL6, le Tumor Necrosis Factor (TNFα), l’α1

antitrypsine » (T. Ganz, 2005) en plus le polypeptide hepcidine joue un rôle d’empêcher

l’export du fer hors des cellules duodénales et du système réticulo-endothélial ce qui implique

l’augmentation de production de cette hormone (Brissot et al, 2004).

Au cours de l’anémie inflammatoire les taux des marqueurs du métabolisme du fer sont :

Une ferritine normale ou élevée (Galacteros et Goldcher ,1889).

Un fer sérique bas (Lovey et al, 2010).

Un volume globulaire moyen (VGM) normale (Mauvieux, 2006),

Une transferrine ou une capacité de fixation de la transferrine diminuée (Bordess Oule,

2006),

Un coefficient de saturation de la transferrine normal ou diminué « mais moindre

qu’en cas de carence martiale » (Lamy et al, 2012),

Des récepteurs solubles de la transferrine normaux (Viatte, 2006).

Le traitement par le fer est inefficace dans cette situation, il faut subir un traitement de la

cause (Ciangura et al, 2011).

II.4. Traitement de la carence en fer :

II.4.1. Traitement curatif :

II.4.1.1. Traitement de la cause :

Le traitement de la cause doit toujours être réalisé lorsqu’il est possible (ablation d’un

stérilet ou d’une tumeur utérine, d’une tumeur digestive…) (Binet, 2009)


11

II.4.1.2. Traitement martial :

Le traitement se fait par un régime alimentaire riche en fer tels que la viande, le foie,

des rognons, des jaunes d’œuf, des légumes verts, des fruits frais, des céréales à petit grain

comme, le millet, l’amidonnier, etc. En plus l’administration orale de sels du fer,

préférentiellement sous forme de sels ferreux car ils sont mieux absorbés que les sels ferriques

(sulfate de fer, gluconate de fer ou fumarate de fer) (Alaoui ,2005).

La dose recommandée est de 100 à 200 mg/j de fer élément chez le sujet adulte, et de

6 à 10 mg/j chez l’enfant à partir d’un mois (Mauvieux, 2006).

Les préparations du commerce délivrent une quantité de fer de 33 à 105 mg par unité

et associent généralement de la vitamine C ou acide folique (pour augmenter l’absorption

intestinale du fer) (Cooper, 2010).

Si le traitement par voie orale est inefficace à cause de mal absorption ou intolérance

au fer, l’administration du médicament peut se faire par injection de fer par voie

intraveineuse ou par voie parentérale (Faure et Mourceau, 2012).

L’efficacité du traitement sur l’anémie sera évaluée pendant 3 mois minimum.

(Lefrere, 2009).

Il faut souligner que l’esprit du traitement curatif n’est pas seulement de traiter l’anémie,

mais bien la carence en fer causale dont l’anémie n’est que le stade ultime (Moulin, 2007).

En cas de l’AF sévère la transfusion de concentrés de GR est la solution, sauf en cas

de mauvaise tolérance cardiaque (Lefrere, 2009).

II.4.2. Traitement préventif :

La prévention repose en pratique sur une alimentation équilibrée. Donc variée, en

particulier chez la femme en âge de procréer, parce qu’elle est la plus exposée (Kawsari et al,

2011 ; Zahzeh et al, 2013).

Dans tous les cas, il importe de connaître les besoins et, pour en assurer la couverture,

de mettre en regard les différents déterminants des réserves en fer : les apports quantitatifs et

qualitatifs (qui conditionnent la biodisponibilité du fer, très variable selon les aliments et leur

association), les pertes en fer, l’état de la muqueuse intestinale, et la taille du pool de fer, car il

conditionne l’absorption intestinale (Moulin, 2007 ; Alaoui, 2005).


12

Il faudrait par exemple pour couvrir les pertes journalières un apport effectif de fer de

près de 2 mg par jour, ce qui correspond à un apport alimentaire de 11 mg par jour si l’on se

base sur une absorption intestinale de 15 % (comme c’est le cas dans l’alimentation

occidentale) (Bilodeau, 2007).

Mais la prévention par apport a la pharmacologique ne doit pas être généralisée parce

qu’elle fait courir le risque d’une accumulation avec des effets tissulaires délétères directs

(surcharge tissulaire) et indirects (stress oxydatif), voire d’intoxication (Moulin, 2007).

Le problème se pose par contre réellement chez la femme enceinte et en particulier

quand les réserves en fer étaient faibles en début de grossesse ; l’apport alimentaire doit être

complété précocement par un apport pharmacologique (de l’ordre de 30 mg/j) (Plantaza

,2004).

D’une autre part la prévention peut être par lutte contre certaines maladies et

parasites :

Lutte contre les infections parasitaires comme l’ankylostomiase et la schistosomiase qui

jouent un rôle important dans la survenue de l’anémie ferriprive (Alemayehu et al, 2003).

La lutte exige des mesures de santé publique préventives telles que l’immunisation,

l’approvisionnement en eau potable, l’amélioration de l’assainissement de

l’environnement et l’hygiène personnelle (Alemayehu et al, 2003).

La lutte contre le paludisme au moyen de moustiquaires imprégnées, de destruction des

zones de reproduction des moustiques et de prophylaxie antipaludéenne est nécessaire

dans les régions endémiques (G. Alemayehu et al, 2003 ; L. Alaoui ,2005).

Chapitre III : La surcharge en fer et

pathologies associées

Chapitre III : La surcharge en fer et pathologies associées

15

III La surcharge en fer et pathologies associées :

III.1. Définition de la surcharge en fer :

Le stock normal de fer dans l'organisme est de 4 g répartis entre l’hémoglobine et les

compartiments de stockage (foie, rate) (Sefiani, 2011), avec des entrées égales aux sorties. Le

fer circule dans le sang lié à la transferrine plasmatique et s’accumule dans les cellules sous

forme de ferritine (Gavin et al ,2007; Serratrice et al, 2006).

Dans le cas où la concentration de la ferritine est supérieure à 300 ng/ml pour

l’homme et 200 ng/ml pour la femme (Slove et al, 2005), on parle de surcharge en fer qui

peut aller du simple excès tissulaire sans conséquences cliniques jusqu’aux situations de

surcharge massive, susceptibles d’affecter des organes très divers et d’engager le pronostic

vital (Brissot et al, 1986 ; Touati et al, 2012).

III.2. Etiologie et pathologies associées :

La surcharge en fer est généralement classée en deux catégories: la surcharge martiale

primaire et la secondaire (Rochette et al, 2006). La première (héréditaire) est causée par une

régulation défaillante de l’équilibre en fer, alors que la forme secondaire (acquise) est la

conséquence d’une autre maladie ou d’un traitement d’une maladie (Piperno, 1998).

III.2.1. La surcharge en fer primaire:

Ce type est habituellement causé par un défaut génétique représenté par des mutations

spontanées dans des gènes codant pour des protéines jouant un rôle central dans l’équilibre en

fer « HFE, la ferroprotéine et l’hepcidine » (Donovan et al ,2004). La conséquence de ces

mutations est l’apparition de plusieurs maladies nommées hémochromatoses (Sefiani, 2011):

III.2.1.1. Définition de l’hémochromatose héréditaire HHC :

Le terme « hémochromatose » a été décrit en 1889 par le médecin allemand Daniel

von Recklinghausen lors d’un diagnostic d’un patient atteint d’une cirrhose dont le foie était

pigmenté suite à une surcharge en fer martiale (Roy et al ,2000).

L’hémochromatose génétique (HG) est une maladie autosomique récessive caractérisée par

une absorption excessive du fer provenant des aliments au niveau du tube digestif et par une

augmentation de la libération du fer des cellules réticuloendothéliales (Kautz, 2009). Cette

absorption excessive a pour conséquence une accumulation progressive de fer dans tous les

organes (Becquart, 2012 ; Serratrice et al, 2006).


16

Il existe plusieurs types d'hémochromatoses selon la mutation en cause (Demares et al,

2012). Les différentes mutations se répartissent différemment dans le monde et semblent

correspondre à des profils cliniques (manifestations et gravité) différents de la maladie

(Reichen et al, 2002). Cependant on va aborder en détails uniquement l'hémochromatose

de type 1 car c’est la plus fréquente (Touati et al, 2012).

III.2.1.2. L'hémochromatose de type 1 :

III.2.1.2.1. Définition :

C’est la forme la plus fréquente de la maladie (Rochette et al, 2006), elle est liée à

deux mutation au niveau du gène HFE-1 situé sur le chromosome 6, la mutation C282Y et

la mutation H63D (Slove et al, 2005), ces mutation peuvent être de type homozygote ou

hétérozygote. Ils sont homozygotes s’ils héritent d’un gène muté de chaque parent (Becquart,

2012 ; Rochette et al, 2006).

La mutation C282Y est due à la substitution d’une cystéine par une tyrosine en

position 282, tendis que la mutation H63D est la substitution d’une histidine par un acide

aspartique en position 63de la protéine HFE (Becquart, 2012 ; Cadet et al, 2001), dont cette

dernière est exprimée dans tous les tissus (sauf le cerveau), avec une prédominance dans le

foie et les entérocytes de la crypte (figure 17) (Guyot, 2012).

Figure 17 : représentation schématique du rôle de HFE dans ce modèle de crypte

(Viatte, 2006)

III.2.1.2.2. Fréquence :

L'hémochromatose de type 1 touche environ 1 personne sur 300 (Rochette et al,

2006). Dans les populations Anglo-Saxonnes européennes, la fréquence de la maladie, état


17

homozygote, est d'environ 0,3 % et celle de l'état hétérozygote est d'environ 10 % (Yaounq

et al, 2004).

En Bretagne, la fréquence de la mutation C282Y à l'état homozygote, étudiée à partir

de 1000 nouveau-nés est de 5/1000, celle à l'état hétérozygote est de 12 %(Serratrice et al,

2006).

Par contre, dans le sud de l'Europe et tout particulièrement en Italie (figure 18), des

facteurs génétiques autres que les mutations C282Y ou H63D semblent intervenir dans la

pathogénie de l'hémochromatose rendant son diagnostic génétique plus ardu (Cadet et al,

2001).

La distribution des 2 mutations diffère, la mutation C282Y étant limitée aux personnes

d’origine d’Europe du Nord et à une fréquence des allèles d’environ 10 %(Touati et al,

2012), alors que la mutation H63D survient à une fréquence des allèles de plus de 5 % dans

les régions méditerranéennes et du Moyen-Orient ainsi que dans le sous-continent indien

(Slove et al, 2005).

Figure 18 : Distribution mondiale des surcharges en fer d’origine génétique

(Cadet et al, 2001)

III.2.1.2.3. La biologie de l’hémochromatose HFE:

L’accumulation du fer dans les organes est délétère et entraîne leur dysfonctionnement

(Viatte, 2006). Pour les sujets homozygotes pour la mutation C282Y (De Bels et al, 2005),

on peut citer 05 stades de sévérité croissante:

Le stade 0 et 1: Entre 0 et 20 ans, il y a une accumulation progressive du fer dans

l'organisme (Essaadouni et al, 2009) et une augmentation du CS de la transferrine (> 45

%) sans élévation de la ferritinémie au-delà de la normale (< 300 μg/l chez l’homme et <


18

200 μg/l chez la femme). Ce stade correspond à une phase préclinique (Demares et al,

2012).

Le stade 2:Il existe une vraie surcharge en fer mais qui ne donne pas des symptômes

comme c’est le cas des deux premières stades (Reichen et al, 2002), cette étape intervient

à l'âge de 20 et 40ans environ (Slove et al, 2005) avec une augmentation conjointe du

CS-Tf (> 45 %) et de la ferritinémie sans expression clinique ou biologique d’atteinte

viscérale ou métabolique. Ce stade correspond également à une phase préclinique

(Lemoinne, 2010 ; Touati et al, 2012).

Le stade 3 : est celle des manifestations cliniques, qu’elles apparaissent vers l'âge de 35

chez l'homme et vers l'âge de 45 à 50 chez la femme (Gallois, 2013), qui correspond à une

morbidité pouvant affecter la qualité de vie (Lemoinne, 2010).

Le stade 4: cette phase distinguée par une augmentation conjointe du CS-Tf (> 45 %) et

de la ferritinémie (> 300 μg/l chez l’homme et > 200 μg/l chez la femme) avec une

expression clinique qui correspond à des symptômes compromettant le pronostic vital

(cirrhose, carcinome hépato-cellulaire, diabète requérant de l’insuline, insuffisance

cardiaque diastolique (Touati et al, 2012).

III.2.1.2.4 Les symptômes cliniques :

Une asthénie se traduit par l’absence d’effort ou la fatigue soit physique, psychique ou

sexuelle ce symptôme est très fréquent (80% des cas) au moment du diagnostic

(Cadet et al, 2001).

Un amaigrissement est habituellement progressif et peut annoncer la survenue d’un

diabète sucré (Sefiani, 2011)

Une fièvre qui se traduit quelquefois par une infection par Yersinia, ce micro-

organisme se développe volontiers en présence d’une surcharge ferrique (Serratrice

et al, 2006).

III.2.1.2.5 La physiopathologie de l'hémochromatose de type 1 :

Comment la mutation C282Ydu gène HFE cause une surcharge en fer et par conséquent

une hémochromatose HFE ?

Deux ans après la découverte de l’hepcidine puis de son rôle en tant qu’inhibiteur de

l’absorption intestinale du fer et de son recyclage par les macrophages (figure 19) (Gavin et

al ,2007), plusieurs équipes ont établi que l’hepcidine était présente à des quantités


19

inappropriées au regard de la surcharge en fer et de l’hémochromatose liée à HFE chez

l’homme (Viatte, 2006).

Figure 19 : schéma représente la régulation de l’hémostasie du fer (Benbetka et al, 2011)

En effet, la protéine HFE mature est composée de 321 acides aminés qui forment 3

domaines extracellulaires, α1, α2 et α3et une petite queue cytoplasmique (Sefiani, 2011).

Cette protéine membranaire est présente tout au long du tube digestif (Slove et al, 2005), et au

niveau des macrophages et en particulier au niveau des cellules de Kupffer (foie), cette

protéine est capable de se lier à RTf1 et interfère entre la liaison de RTf1 et Tf-Fe2 mais le

rôle fonctionnel de cette interaction au niveau de la captation du fer reste très controversé

(Kautz, 2009 ; Brissot et al, 2004)

La mutation C282Y (en jaune) empêche la formation du pont disulfure du domaine

α3ce qui empêche la liaison de HFE avec la β 2-microglobuline (en rouge) (figure 20) et la

présence de HFE à la surface cellulaire (Viatte, 2006), puis la protéine non fonctionnelle va

être dégradée (Cadet et al, 2001).

Les mutations H63D, S65C et IVS5 (+1) G>A (en marron) ont été retrouvées chez

des patients atteints d’hémochromatose (Slove et al, 2005). Les autres changements d’acides

aminés sont des variantes de la séquence protéique sans conséquence sur la fonction d’HFE

(Viatte, 2006).

Il existe deux signaux de régulation importants pour l’absorption intestinale du fer, le

régulateur indiquant les besoins en fer pour l’érythropoïèse « le régulateur érythroïde» et celui

indiquant l’état des réserves en fer « le régulateur des réserves» (Guyot, 2012 ; Kuntz, 2011).


41

C’est la présence conjointe de HFE et RTf1 au niveau des cellules de la crypte de

l’intestin, qui a permis l’élaboration, il y a plusieurs années (Rose et al ,2005), d’un modèle

de régulation de l’absorption intestinale de fer dit « modèle de la crypte» qui repose sur une

programmation des cellules de la crypte en fonction des signaux régulateurs (érythroïdes et

réserves) (Cadet et al, 2001).

Figure 20: Mutations et variantes de la séquence codant pour HFE représentés sur la

protéine HFE (Viatte, 2006).

En effet, c’est en migrant le long de l’axe crypto-villositaire que les cellules de la

crypte se différencient et acquièrent leur propriété d’absorption (Sefiani, 2011). Les

entérocytes matures, en fonction de la quantité de fer captée par les cellules de la crypte via

RTf1, sont programmés à produire plus ou moins de protéines responsables de l’absorption de

fer. Il en résulte une absorption du fer adaptée aux besoins (Rochette et al, 2006).

La protéine HFE, dans ce modèle, aurait un rôle de senseur du fer capable, via sa

fixation à RTf1, de moduler la captation du fer dans les cellules de la crypte (Rose et al

,2005). Lorsque HFE est muté, la protéine n’est plus adressée à la membrane et la captation

de l’holotransferrine au niveau de la crypte est diminuée (Yaounq et al, 2004).

Les cellules se retrouvent alors en situation de privation artificielle en fer (malgré les

réserves abondantes de l’organisme) (Rose et al ,2005), entraînant une augmentation des

acteurs de l’absorption intestinale du fer et donc l’hyper-absorption de fer qui caractérise cette

maladie (Polin, 2007)


41

III.2.1.2.6 Les conséquences de l’hémochromatose HFE :

L’atteinte cutanéo-phanérienne :

Une hyperpigmentation grisâtre à brune touche les zones d’exposition solaire ainsi que

les organes génitaux et les cicatrices (Demares et al, 2012). Elle est attribuée à des dépôts de

mélanine, évoluant de façon parallèle à la surcharge en fer de la peau (De Bels et al, 2005).

Il existe parfois une ichtyose « peau qui est sèche et couverte de squames », un aspect

plat voire incurvé des ongles « koïlonychie » et une diminution globale de la pilosité (figure

21) (Gavin et al ,2007).

Figure 21 : photos représente l’atteint cutanéo-phanérienne par le cas d’ichtyose « à

gauche » et d’ koïlonychie « à droite » (Yaounq et al, 2004)

L’atteinte hépatique:

Le foie est souvent atteint d’une hépatomégalie (augmentation du volume,

principalement au niveau du lobe gauche) (Polin, 2007).

Il existe rarement des signes cliniques de dysfonctionnement hépatique comme une

hypertension portale et / ou une insuffisance hépatocellulaire, cependant, le risque évolutif de

l’atteinte hépatique est la constitution d’un carcino hépatocellulaire (risque 200 fois plus

élevé que la population normale) (figure 22) (Kuntz, 2011 ; Deugnier et al ,2008).

Figure 22 : photos représente l’atteint hépatique suite à une hémochromatose (Yaounq

et al, 2004 ; Gallois, 2013)


42

L’atteinte ostéo-articulaires:

Cliniquement, ils sont dominés par des signes de rhumatisme chronique d’allure

mécanique ou modérément inflammatoire (Touati et al, 2012). Radiologiquement, le signe le

plus fréquemment observé est la chondrocalcinose « calcification des cartilages articulaires »

(figure 23), souvent sur fond de déminéralisation osseuse (Brissot et al, 1986).En effet, le

rôle du fer dans l’atteinte osseuse est à la fois direct (augmentation de la concentration en

pyrophosphates) et indirect (par le biais de l’atteinte parathyroïdienne) (Yaounq et al,

2004).l’ arthropathie peut apparaisse sous forme d’une poigné des mains douloureuses

(figure 23) elle est présente dans ¾ des cas d’HHC (Serratrice et al, 2006)

Figure 23 : analyse radiographique de : Chondrocalcinose des genoux « à gauche »et une

Arthropathie sous-chondrale « à droite » (Yaounq et al, 2004)

Les troubles endocriniens:

Lors de la première décennie de la vie du patient, un retard de la croissance est souvent

observé en raison d’une carence en hormone de croissance (hypophysaire et/ou

hypothalamique) (Reichen et al, 2002), d’un trouble de la synthèse de l’Insulin-like Growth

Factor dans le foie ainsi qu’une hypothyroïdie (Polin, 2007).

L’accumulation de fer dans les cellules interstitielles du pancréas peut conduire à un

déplacement des réserves excessives en collagène et une perturbation de la microcirculation,

ce qui peut finalement aboutir à un manque d’insuline et au développement du diabète sucré

(30 à 50 %) (Serratrice et al, 2006 ; Kautz, 2009).

L’atteinte cardiaque:

Il s’agit en général d’une cardiomyopathie plus souvent dilatée (augmentation de la

masse et de la taille ventriculaire avec réduction de la fonction systolique) (Serratrice et al,

2006 ; Guyot, 2012). Sur le plan hémodynamique, des atteintes de type restrictif ont été

décrites mais le plus souvent il s’agit de myocardiopathie non obstructive à montée de

pression soit lente soit rapide (figure 24) (Polin, 2007). L’insuffisance cardiaque est rare


41

mais peut engager le pronostic vital en particulier chez le sujet jeune (Slove et al, 2005). Elle

pourrait survenir après 1' administration de vitamine C (du fait d'une toxicité cellulaire de

l'acide ascorbique liée à une augmentation de la peroxydation lipidique et/ou un effet de

dérive du fer du système réticula-endothélial vers les cellules parenchymateuses) (Demares et

al, 2012).

Figure 24: schéma représente l’interaction de stresse oxydatif causé par l’accumulation

de fer dans les cardiomocytes (Gavin et al, 2007)

III.2.2 La surcharge en fer secondaire :

III.2.2.1 Apports transfusionnels du fer :

La transfusion est l'un des types de traitements permettent de corriger l'anémie, il se

caractérise par l'injection des quantités de sang par voie vineuse (Rose et al, 2005). En effet,

chaque concentré de globules rouges (CGR) apporte 200 à 250 mg de fer alors qu’à l’état

normal l’organisme humain absorbe et élimine 1 mg de fer par jour, d’autant plus qu’il

n’existe pas chez l’homme un mécanisme permettant d’accroitre l’excrétion du fer (Gallois,

2013).

Au fur et à mesure des transfusions, le fer amené s'accumule dans l'organisme et dans

les tissus (Yaounq et al, 2004). Après la transfusion d’environ d'une vingtaine de poches de

sang, l'organisme est surchargé en fer (Park et al, 2006), mais le risque de surcharge en fer ne

se manifeste que si les patients sont transfusés de manière très régulière et en règle générale,

après plusieurs années de transfusions (Rose et al, 2005).


44

Ces apports transfusionnelles aient comme conséquence une maladie dite

l’hémosidérose post-transfusionnelle notamment lors du traitement des thalassémies (forme

d’anémie) (Serratrice et al, 2006). Sa gravité est liée au dépôt du fer dans certains organes

cibles (foie, cœur, pancréas…), qui engendre à long terme des lésions anatomiques et

fonctionnelles irréversibles (G. Martin et al ,2008).

III.2.2.2 Apport excessif en fer:

La surcharge martiale secondaire peut également être la conséquence de plusieurs

facteurs, parmi lesquels l’absorption excessive de fer dans l’alimentation, ce qui néanmoins

arrive très rarement (Bonkovsky et al, 1996), et aussi l'apport des médicaments contenant du

fer ou contenant de la vitamine C (qui favorise l’absorption intestinale du fer) (Kuntz, 2011).

III.2.2.3 Hyper-absorption digestive de fer :

C'est une absorption intestinale de fer anormalement élevée entraînant l’accumulation

progressive du métal dans l'organisme humain (Yaounq et al, 2004)

Cette hyperabsorption de fer provoque une augmentation de la saturation de la

transferrine et de la ferritine sérique (Park et al, 2006), dont la concentration plasmatique

dépasse la capacité de liaison de la transferrine et les cellules parenchymateuses hépatiques

absorbent le fer en excès (De Bels et al, 2005).

Au fur et à mesure que la surcharge en fer progresse, ce dernier s’accumule dans les

myocytes cardiaques, les cellules acineuses pancréatiques et d’autres cellules (Guyot, 2012)

Cette surcharge est peut être due aux éléments suivants :

III.2.2.3.1 Le syndrome d’hépatosidérose dysmétabolique :

Se caractérise par une surcharge pondérale, des troubles du métabolisme des hydrates

de carbone et ou une dyslipidémie. Sur le plan biologique, il existe une hyperférritinémie avec

une saturation de la transferrine normale (Touati et al, 2012 ; Benbetka et al, 2011).

La biopsie hépatique quand elle est pratiquée met en évidence une simple stéatose dans 50%

des cas. Deux tiers des patients ayant une hépatosidérose dysmétabolique sont porteurs de

l’une des mutations du gène HFE à l’état hétérozygote (Sefiani, 2011). Certains cas peuvent

justifier des saignées. Une hyperferritinémie existe aussi au cours des cirrhoses évoluées

quelle qu'en soit l’étiologie (Slove et al, 2005).


45

III.2.2.3.2 L'absence de l’activité oxydative de la céruloplasmine:

Dans ce cas le fer s’accumule dans les parenchymes faute d’être incorporable dans la

transferrine (Polin, 2007). L’acéruloplasminémie est responsable d’une surcharge en fer qui

s’exprime, à l’âge adulte, par un diabète et des troubles neurologiques (Deugnier et al, 2008).

Les patients souffrant d’acéruloplasminémie montrent une accumulation de fer dans

les neurones et les cellules gliales du cerveau, dans les hépatocytes ainsi que dans les cellules

des îlots pancréatiques (Yoshida et al ; 1995).

III.3 Traitement de la surcharge en fer :

III.3.1 Traitement curatif:

III.3.1.1 Traitement de la cause :

Ce type du traitement est suivi dans les cas des anomalies de métabolisme du fer par

élimination de la cause ou la maladie causale tels que (Hyper-absorption digestive de fer…)

(J.Demares et al, 2012).

III.3.1.2 Mesures diététiques:

Un régime pauvre en fer est en théorie justifié mais sa lourdeur et sa faible efficacité

le rendent peu utile. Par ailleurs une consommation de thé, qui diminue l’absorption du fer,

peut être conseillée (Kuntz, 2011).

De plus il faut éviter les prescriptions martiales ou les médicaments contenant du fer

ou de la vitamine C car cette dernière favorise l’absorption intestinale du fer (De Bels et al,

2005).

III.3.1.3 Les saignées:

C’est le traitement de choix de l’hémochromatose génétique (Reichen et al, 2002).

Les saignées ont démontré leur efficacité sur la survie des patients et la régression de certaines

des complications associées à la surcharge martiale (Gallois, 2013).

Les saignées se font par ponction veineuse périphérique avec une aiguille spéciale

reliée à une tubulure conduisant au flacon récepteur (figure 25) (Rochette et al, 2006).

Le volume de sang maximal à prélever recommandé varie avec le poids (7 ml/kg) sans

dépasser 550 ml et il doit être adapté à la tolérance/âge/état de santé (fonction cardiaque) et

biologique (hémoglobinémie) (Slove et al, 2005).


46

Figure 25 : représentation de traitement de l’hémochromatose par les

saignées (Gallois, 2013)

III.3.2 Traitement préventif:

Sachant que l’hémochromatose génétique est une maladie autosomique récessive, donc

pour qu’une personne soit malade, il faut qu’elle reçoive de chacun de ses parents, un allèle

muté, la personne est dite « homozygote » (Park et al, 2006). Un enfant ou un parent ne

présentant qu’un allèle anormal ne développe pas la maladie, il est hétérozygote, on parle

ainsi de porteur sain (Reichen et al, 2002 ; Benbetka et al, 2011). (Figure 26)

Figure 26: représentation du mode de transmission de

l'hémochromatose HFE (Rechette, 2006).

L’hémochromatose répond aux critères de l’OMS concernant les maladies nécessitant

la mise en route d’un dépistage génétique (Kautz, 2009). D’autant plus qu’il existe une phase

présymptomatique le plus souvent prolongée (Serratrice et al, 2006).

Lorsqu'une hémochromatose génétique est découverte chez un malade, il convient de

l'informer des avantages et des inconvénients d’une démarche de dépistage familial pour les

membres de sa famille et des probabilités pour chacun d’eux d’être homozygote et d’être

malade(Yaounq et al, 2004).

Lorsqu’un dépistage familial est envisagé, il est recommandé d’accompagner

systématiquement tout test génétique d’un dosage du CS-Tf et d’un dosage de la ferritinémie.


47

Chez un sujet hétérozygote pour la mutation C282Y (Slove et al, 2005), aucun suivi n’est

nécessaire sauf anormalité des paramètres biologiques indiquant une surcharge martiale.

(Kuntz, 2011).

Pour la surcharge secondaire il faut éviter toute cause induisant l’apparition de ce cas

(les transfusions répétées, les apports excessifs en fer (Polin, 2007).

Conclusion

Conclusion

48

Conclusion :

Après cette recherche bibliographique nous avons constatée que la carence en fer et

la surcharge sont deux troubles qui touchent le métabolisme du fer. L’effet de chaque trouble

apparie sous forme des troubles métaboliques très diverses, provoquant ainsi des maladies.

La plus grave conséquence de la carence en fer est l’anémie ferriprive, dans ce stade

les réserves en fer sont totalement épuisés ce qui provoque des troubles au nivaux de la

majeure partie des métabolismes corporelles.

En effet, le malade peut avoir des diminutions de la production des globules rouges et

aussi des troubles métaboliques dans la synthèse d’ADN et dans d’autres réactions

enzymatiques dépendantes du fer.

Le meilleur traitement est la prévention par une alimentation riche en fer ou par la

lutte contre les maladies infectieuses et les maladies gynécologiques, et d’autres maladies de

tractus gastro-intestinales qui sont des facteurs de risque de l’anémie ferriprive.

En ce qui concerne la surcharge en fer, l’hémochromatose héréditaire est la forme la

plus fréquente des maladies issue de cette perturbation, puisque elle est due à une mutation

du gène producteur d’HFE « protéine régulatrice » dite C282Y ; cette dernière qui induit une

intense absorption de fer au niveau intestinal, ce qui provoque l’accumulation de cet élément

dans les organes, sur tout le foie et le cœur.

Le résultat final est le déséquilibre du métabolisme de ces organes et l’apparition de

plusieurs autres maladies.

Le traitement de ces troubles dépond des comprimés chélateurs du fer, et les saignées

pour éliminer le sur plus en fer, mais les développements dans ce domaine est en progression

jours après l’autre.

En fin, la conclusion la plus importante c’est que le fer est une question d’équilibre et

comme nous somme des débutants dans le domaine de la recherche scientifique on peut

considérer ce travail comme une initiation a la recherche qui nous a permit de mieux

comprendre les mécanismes des perturbations du métabolisme de fer, leurs effet de point de

vue biochimique et enfin les molécules qui interviennent dans ces mécanismes biochimiques.

Référence bibliographique

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CNG-dVzpGugHQ5JWY5oIxoCMB6GRvg

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58

103.

Résumé : Les troubles du métabolisme du fer et pathologies associées

Dans l’organisme humain le fer est un élément trace sous forme Fe+2

ou Fe+3

, il joue un rôle crucial au sein de nombreux processus

vitaux comme l’érythropoïèse, les fonctions enzymatiques et la synthèse de l’ADN.

Par ailleurs, le métabolisme du fer s’effectue en un véritable circuit fermé, en effet l’absorption intestinale, le fer est transporté dans

le plasma par la transferrine et stocké dans les organes, par la ferritine ;toute perturbation de ce fragile équilibre peut conduire à une

carence ou à une surcharge martiale.

Notre recherche bibliographique s’intéresse à :

Montrer l’importance de l’équilibre martial du fer pour l’organisme et étudier les perturbations du métabolisme du fer ainsi que

leurs causes et leurs conséquences.

On a conclu d’après notre étude que :

La carence en fer est due soit à une alimentation pauvre en fer, soit aux maladies altérant son absorption ou causant une perte de

sang .les perturbations du métabolisme du fer lors d’une carence provoquent graduellement une anémie ferriprive et son meilleur

traitement est la prévention contre la cause.

La surcharge en fer est une accumulation de cet élément dans les différents tissus de l’organisme. Elle résulte soit d’une maladie ou

de son traitement, ou d’une anomalie du métabolisme du fer, exactement la mutation C282Y du gène HFE- I qui cause

l’hémochromatose héréditaire, cette dernière qui s’accompagne des atteintes hépatiques, une insuffisance cardiaque et des troubles

endocriniens. La surcharge peut être traitée efficacement par un chélateur ou des saignées durant toute la vie.

En fin, le fer est une question d’équilibre, ce dernier qui doit être maintenu afin d’éviter les maladies graves

Mots clés : Fer, carence, surcharge, perturbations métaboliques, anémie ferriprive, Hémochromatose.

المرتبطة و األمراض اضطرابات استقالب الحديد : ملخص حيث يلعب دورا حاسما في العديد من العمليات الحيوية مثل عملية تكوين الكريات , في جسم اإلنسان الحديد هو عنصر نزر يوجد في شكل حديد ثنائي أو ثالثي التكافؤ

في حلقة حيوية مغلقة ، فبعد امتصاص الحديد على مستوى األمعاء الدقيقة، يتم نقله في ري عملية استقالب الحديدتج .الحمراء، الوظائف األنزيمية وتكوين الحمض النووي

نسبة ، فكل خلل في هذا التوازن الدقيق قد يؤدي إلى نقص أو زيادة في ين ثم يتم تخزينه على مستوى أعضاء الجسم وذلك بواسطة الفيريت, بالزما الدم بواسطة الترانسفيرن

.الحديد في الجسم

.دراسة اضطرابات استقالب الحديد ، أسبابها و نتائجها , يةأهمية توازن الحديد بالنسبة للعضو بإظهارفي بحثنا هذا نهتم

ض تؤثر على عملية امتصاصه أو تسبب فقدان نقص الحديد ينتج إما عن نظام غذائي فقير من عنصر الحديد ، إما نتيجة أمرا : أما ما استنتجناه من هذه الدراسة فهو كما يلي

تراكم هذا العنصر في أنسجة فهيزيادة الحديد أما .فقر الدم بسبب نقص الحديد و أفضل عالج هو الوقاية إلىهذه االضطرابات في عملية االستقالب تؤدي تدريجيا . الدم

داء التي تسبب و HFE-1على مستوى المورثة C282Y ستقالب الحديد ، بالضبط بسبب الطفرةعن مرض أو عن عالجه ، أو خلل في ا إمافهو ينتج . مختلفة من الجسم

باستعمال أدوية زيادة الحديد يمكن عالجها على نحو فعال سواء . فشل القلب و اضطرابات الغدد الصماء مصحوب بتليف الكبد ، ا األخيرترسب األصبغة الدموية الوراثي،هذ

. من الجسم أو الفصد خالل جميع مراحل الحياة هدف ازالة هذا العنصر ب هذا العنصرمثبتة ل

.نهاية، فأن الحديد هو مسألة توازن، و يجب الحفاظ عليه لتجنب األمراض الخطيرةي الف

. الوراثي حديد ، نقص ، زيادة ، اضطرابات االستقالب ، فقر الدم بسبب نقص الحديد ، داء ترسب األصبغة الدموية :الكلمات الرئيسية

Summary: Disorders of iron metabolism and associated diseases

In the human body iron is a trace element in the form Fe +2 or Fe +3, it plays a crucial role in many vital processes such as

erythropoiesis, enzymatic functions and DNA synthesis.

Iron metabolism takes place in a real closed loop, after the intestinal iron absorption is transported in plasma by transferrin and stored

in the organs, by ferritin; disruption of this delicate balance can lead to a deficiency or iron overload.

Our research focuses on:

• Demonstrate the importance of martial iron balance to the body, and study of iron metabolism disturbances, their causes and

consequences.

We concluded from this study that:

Iron deficiency is due either to a diet low in iron, either altering absorption or diseases causing loss of blood. Disturbances of iron

metabolism in a deficiency gradually cause iron deficiency anemia and the best treatment is prevention against the cause.

Iron overload is an accumulation of this element in the various tissues of the body. It results from an illness or its treatment, or an

abnormality of iron metabolism, exactly the C282Y mutation of the HFE -I gene which causes hereditary hemochromatosis; this last

accompanied by liver damage, heart failure and endocrine disorders. Overload can be effectively treated by chelation or phlebotomy

throughout life.

In the end, the iron is a question of balance; it must be maintained to avoid serious diseases.

Keywords: Iron, deficiency, overload, metabolic disorders, iron deficiency anemia, hemochromatosis.

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Projet de Fin d’Etudes En vue de l’obtention du diplôme de … · 2015-12-26 · Projet de Fin d’Etudes En vue de l’obtention du diplôme de ... Meriem, Khaira , Zohra ,Zoubida