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    12-Sep-2018

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  • Projet Dr Ruggiero

    1 TITRE DU PROJET Le syndrome dEhlers-Danlos induit par une dficience en Collagne V ou Tnascine-X: vers lanalyse dun mcanisme commun. DEMANDEUR Florence RUGGIERO Institut de Gnomique Fonctionnelle de Lyon ENS-Lyon/UMR 5242 Lyon, France PARTENAIRE Ulrich VALCOURT Centre de Recherche en Cancrologie de Lyon (CRCL) UMR 5286 CNRS - 1052 INSERM - Universit Lyon 1 Lyon, France DUREE DU PROJET 2 ans RESUME Les symptmes principaux du syndrome dEhlers-Danlos classique (SEDc) sont lhyperextensibilit de la peau, la prsence de cicatrices atrophiques et lhypermobilit des articulations. La cause molculaire majeure du SEDc est une dficience en Collagne V (COLV), un collagne fibrillaire prsent en faible quantit dans les tissus affects par la maladie, comme la peau notamment. Cette forme classique peut galement, mais plus rarement, tre impute des mutations sur la Tnascine-X (TN-X), une glycoprotine de la matrice extracellulaire. Ltablissement de modles murins pour la pathologie a montr quune haploinsuffisance en COLV conduisait un dfaut de fibrillogense dans le derme. Toutefois, ce dfaut ne peut ni expliquer les nombreuses manifestations cliniques observes chez les patients atteints du SEDc, ni rendre compte de lhtrognit des causes molculaires. Ce projet runit deux quipes, celle de F. Ruggiero (IGFL, Lyon) et celle de U. Valcourt (CRCL, Lyon) dont les travaux sur COLV et TN-X, respectivement, sont largement reconnus. Nous avons montr que ces 2 protines interagissaient physiquement in vitro, et taient galement capables de se lier au TGF- latent. Cette cytokine doit tre active pour induire une signalisation cellulaire et rguler notamment lhomostasie de la matrice extracellulaire. Notre hypothse de travail est quun lien pourrait exister entre la pathogense du SED et labsence dactivation du TGF- due une haploinsuffisance ou dficience totale en TN-X ou COLV. Nous proposons (1) danalyser les interactions molculaires et fonctionnelles du complexe TGF-COLVTN-X par diffrentes approches (Biacore, ELISA, immunoprcipitation), et de dfinir les sites dinteractions en utilisant les domaines constitutifs de ces protines produits sous une forme recombinante; (2) dutiliser les diffrents modles murins

  • notre disposition afin dtudier le rle de lactivation du TGF- par la TN-X et du COLV dans la rgulation de lhomostasie matricielle; (3) de valider nos rsultats en utilisant des fibroblastes dermiques issus de patients atteints du SEDc montrant une dficience en COLV. Nous esprons ainsi apporter (1) une meilleure connaissance sur le rle crucial que jouent ces deux protines matricielles dans la physio-pathognie du SED classique/hypermobile et, (2) un outil supplmentaire de diagnostic pour tablir une relation gnotype-phnotype du SED, lorsque les mutations affecteront les sites dinteractions dfinis dans cette tude.