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20/04/2009
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Protéinose alvéolaire et métabolisme lipidique
Rola Abou Taam
Centre de Référence des Centre de Référence des Maladies Respiratoires Rares Maladies Respiratoires Rares
Hôpital Necker Enfants MaladesHôpital Necker Enfants Malades
Protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP)
• Rapportée la première fois par Rosen et coll. en 1958
• Pneumopathie interstitielle chronique
• Matériel intra-alvéolaire granuleux, PAS+, lipoprotéinacé
• Formes idiopathiques / Formes secondaires
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Protéinose alvéolaire chez l’enfant
o Age moyen au diagnostic :15 mois (3 sem - 6 ans) 6 fois avant 6 mois
o Clinique au diagnostic
o Polypnée, signes de lutte
o Oxygénodépendance
o Retard staturo-pondéral
o Hippocratisme digital
o Atteintes hépatique (cirrhose) et cérébrale possibles
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Protéinose alvéolaire primitive
� 20 enfants réunionnais suivis à Necker� Traitement: LBA itératifs� Risque d’évolution vers l’insuffisance
respiratoire et la fibrose (biopsie transbronchique)� � bolus de methylprednisolone
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Pathogenèse des PAP« primitives »
o Maladie génétiqueo Plusieurs cas d’atteinte dans la fratrieo Incidence de 1/10 000 dans le cirque de Cilaos à la Réunion
o Résulterait de troubles héréditaires ou acquis de l’homéostasie du surfactant.
o Anomalie de SPB? SPC? ABCA3?o Anomalie du GM-CSF ou de la chaîne ß du récepteur du GM-CSF
(GM-CSFRßc)o Anomalie au niveau des voies de signalisation du GM-CSF ?o Maladie auto-immune ? présence d’anticorps anti GM-CSF chez
l’adulte mais pas chez l’enfanto Gènes modificateurs ? Rôle de l’environnement ?
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ABCA3ABCA3GMCSFGMCSF--RR
Protéinoses Alvéolaires: Gènes Candidats
a. Acteurs moléculaires impliqués dans le métabolisme lipidique pulmonaire :
• ABCA3
• ABCG1
• ABCA1: Maladie de Tangier
• APOE: Dysbétalipoprotéinémie de Type III
• CYP27A1: Xanthomatose Cérébrotendineuse
• LIPA: CESD-Wolman
b. ABCG 1: expression induite par les récepteurs nuclé aires PPAR γγγγ et LXR dans le macrophage et le foie
► LXR= « senseur du cholestérol »; active la transcription de gènes cibles en réponse à des taux élevés d’oxystérols intracellulaires.
►Gènes cibles de LXR:› ABCA1› ABCG1› APOE› CYP27A1› ABCG5/ABCG8: Sitostérolémie
Protéine ABCG1 et Métabolisme Lipidique.
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Sauvage
WT
Mutée
ABCG1 -/-
ABCG1 - KO
8 mois
*
WT KO
Macrophages Pneumocytes
WT KOKO
Données Expérimentales : Souris ABCG1-KO � évolution vers la lippoprotéinose
Hypertrophie des M et PnIIAccumulation de lipides dans les M et PnIIAccumulation de protéines du surfactant
L’Hypothèse ABCG1
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Atteinte hépatique dans la PAP : rôle de ABCG1?
Cirrhose Stéatose Cholestase
Atteinte cérébrale dans la PAP: rôle possible de ABCG1 et ABCG4
� ATP-binding cassette transporters G1 and G4 mediate cholesterol and desmosterol efflux to HDL and regulate sterol accumulation in the brain. Wang et al, Faseb J 2008
� ABCG1 and ABCG4 are coexpressed in neurons and astrocytes of the CNS and regulate cholesterol homeostasis through SREBP-2. Tarr et al, J Lipid Res 2008
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Pathogenèse des PAP « primitives » : résultats préliminaires
� 8 enfants explorés� Indemnes de déficit en SPB, SPC ou
d’anomalie du GMCSF-Rβ� Explorés pour des mutations du gène
de ABCG1 � 8 variations détectées, absentes ou très rares chez les témoins
� Rôle de ABCG1 comme nouveau locus causal de la PAP de l’enfant?
PHRC 2009 : � Objectif : démontrer le rôle de ABCG1 dans la PAP par
altération de l’homéostasie du surfactant pulmonaire chez l’homme
� 20 enfants réunionnais ayant une PAP, 200 témoins, apparentés des enfants malades
� Études : � marqueurs de l’inflammation, lipidomique, protéomique� Génétique: ABCA3, GMCSF R α et β, ABCA1…� Histologie, microscopie électronique� Mutagenèse dirigée
� Perspectives: � si l’hypothèse lipidique inductrice d’inflammation et de
fibrose est démontrée dans la PAP de l’enfant
� �nouvelles bases pathogéniques de la fibrose pulmonaire
� �nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques dans les pneumopathies interstitielles
