MONOGRAPHIE DE PRODUIT

PrRIVA-OXYBUTYNIN

Comprimés de chlorure d’oxybutynine

5 mg

Anticholinergique/antispasmodique Laboratoire Riva Inc 660 Boul. Industriel Blainville, Québec, Canada J7C 3V4 www.labriva.com

Date de révision : Le 1er février 2016

Nº de contrôle : 191358

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

PrRIVA-OXYBUTYNIN

Comprimés de chlorure d’oxybutynine,

5 mg

CLASSE THÉRAPEUTIQUE

Anticholinergique/antispasmodique

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

RIVA-OXYBUTYNIN (chlorure d’oxybutynine) est une amine tertiaire à action anticholinergique qui

exerce un effet antimuscarinique ainsi qu’un effet antispasmodique direct sur le muscle lisse. Des

études in vitro ont démontré que ses effets anticholinergiques sont plus faibles que ceux de l’atropine,

mais qu’il possède une plus grande activité antispasmodique. Il ne possède aucun effet d’inhibition sur

les jonctions neuromusculaires squelettiques ou sur les ganglions autonomes (aucun effet

antinicotinique).

En plus de son action décontractante sur le muscle lisse, l’oxybutynine exerce un effet analgésique et

anesthésique local. Des études menées sur des animaux on démontré que l’action de l’oxybutynine sur

le SNC et sur le système cardiovasculaire était semblable mais plus faible que celle de l’atropine.

L’oxybutynine relâche la musculature lisse de la vessie. Des études cystométriques ont démontré que

chez des patients souffrant de vessie neurogène non inhibée et neurogène réflexe, l’oxybutynine

augmente la capacité vésicale, diminue la fréquence des contractions non inhibées du détrusor et

retarde l’apparition du désir d’uriner. L’oxybutynine diminue donc l’urgence et la fréquence à la fois

des épisodes d’incontinence et des mictions volontaires. L’amélioration de ces affections est mieux

favorisée chez les patients souffrant de vessie neurogène non inhibée.

Le chlorure d’oxybutynine est facilement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Son action débute

environ une heure après la prise d’une dose orale et continue pendant 6 à 10 heures.

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Les résultats de la présente investigation montrent qu’aucune différence statistique n'a pu être détectée

pour tous les paramètres pharmacocinétiques. Ils montrent également que la formulation d'essai,

comprimé de RIVA-OXYBUTYNIN à 5 mg, est bioéquivalente à la formulation canadienne

commercialisée, comprimé de DITROPAN à 5 mg, avec une biodisponibilité relative d'environ 90%.

Les résultats de l'étude de biodisponibilité des comprimés sont les suivants:

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Des comprimés de RIVA-OXYBUTYNIN à 5mg

(Laboratoire Riva inc., Québec, Canada, Lot #P-0008)

Versus

les comprimés de DITROPAN à 5mg

(Procter & Gamble Pharmaceuticals Canada inc., Ontario, Canada, Lot #K33838)

Administration orale unique de 10 mg (2 comprimés x 5 mg) sous les conditions de jeûne

De données mesurées d’oxybutynine

Paramètre Moyenne géométrique Ratio de moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (C.V.%)

Test Référence ASCT 17,42 18,37 95 (ng.h/mL) 20,79 (62,3) 22,43 (72,2) ASC 19,32 20,51 94 (ng.h/mL) 22,45 (58,0) 24,44 (68,0) Cmax 9,58 10,03 96 (ng/mL) 11,53 (63,0) 12,35 (65,3) Tmax (h) 0,67 (39,1) 0,76 (35,8) --- T1/2el (h) 1,77 (32,6) 2,03 (53,2) ---

Pour Tmax et T1/2el, seulement la moyenne arithmétique est présentée.

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ANALYSES STATISTIQUES

PARAMÈTRE

PUISSANCE CORRIGÉE RATIO(%)* 90%IC

PUISSANCE NON CORRIGÉE

RATIO (%)* 90% IC

ASCT (T/R)** 100 89 - 111

95 85 - 106

ASC (T/R)

99 89 - 110

94 85 - 105

Cmax (T/R)

100 ---

96 ---

* Basée sur la moyenne géométrique ** Test/Référence

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE RIVA-OXYBUTYNIN (chlorure d’oxybutynine) est indiqué pour le soulagement des symptômes

associés à la miction chez les patients présentant une vessie neurogène non inhibée et neurogène

réflexe (p. ex. urgence, fréquence, écoulement urinaire, incontinence par impériosité, dysurie).

CONTRE-INDICATIONS RIVA-OXYBUTYNIN est contre-indiqué chez les patients atteints de glaucome, d’obstruction

partielle ou totale du tractus gastro-intestinal, d’iléus paralytique, d’atonie intestinale des personnes

âgées ou des malades affaiblis, de mégacôlon toxique qui complique la colite ulcéreuse, de colite

grave, de myasthénie, d’uropathie obstructive et chez les patients à état cardiovasculaire instable en

présence d’une hémorragie aiguë. RIVA-OXYBUTYNIN est contre-indiqué pour les patients qui ont

démontré une hyper-sensibilité au produit.

MISES EN GARDE RIVA-OXYBUTYNIN, administré lorsque la température ambiante est élevée, peut causer un

épuisement anhidrotique (fièvre et coups de chaleur causés par une diminution de la transpiration).

La diarrhée peut être un symptôme précoce d’une obstruction intestinale incomplète, particulièrement

chez les patients ayant subi une iléostomie ou une colostomie. Dans ces cas, un traitement avec RIVA-

OXYBUTYNIN ne serait pas approprié et pourrait être nuisible.

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L’oxybutynine peut produire la somnolence et la vue brouillée. Le patient devrait être mis en garde

contre les activités exigeant une attention vigilante, comme la conduite d’un véhicule automobile ou

l’utilisation d’autres machines, ou l’exécution d’un travail dangereux. L’alcool ou tout autre sédatif

pourrait augmenter la somnolence causée par RIVA-OXYBUTYNIN.

Des examens préalables doivent inclure la cystométrie et d’autres techniques de diagnostic appropriées.

La cystométrie doit être répétée à intervalles appropriés pour évaluer la réponse à la thérapie. En

présence d’infection, on doit recourir à une thérapie antibiotique appropriée.

PRÉCAUTIONS

RIVA-OXYBUTYNIN doit être employé avec précaution chez les personnes âgées et chez les malades

atteints d’une neuropathie autonome ou d’une maladie rénale ou hépatique. L’administration de fortes

doses de RIVA-OXYBUTYNIN chez des malades souffrant de colite ulcéreuse pourrait réduire la

mobilité intestinale au point de produire un iléus paralytique et de déclencher ou d’aggraver un

mégacôlon toxique, complication grave de la maladie.

Les symptômes d’hyperthyroïdisme, de cardiopathie coronarienne, d’insuffisance cardiaque,

d’arythmie, de tachycardie, d’hypertension et d’hypertrophie prostatique peuvent s’aggraver à la suite

de l’administration de RIVA-OXYBUTYNIN. Le médicament doit être administré avec précaution aux

malades atteints d’hernie hiatiale associée à l’oesophagite peptique, car les médicaments

anticholinergiques peuvent aggraver cette affection.

Grossesse :

L’innocuité d’oxybutynine pendant la grossesse n’a pas été démontrée. RIVA-OXYBUTYNIN ne doit

donc pas être utilisé chez les femmes en mesure de procréer, à moins que, dans l’esprit du médecin

traitant, les bienfaits prévus pour la patiente l’emportent sur les dangers possibles pour le fœtus.

Pédiatrie :

Puisque l’innocuité d’oxybutynine chez les enfants de moins de cinq ans n’a pas été démontrée,

l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée pour ce groupe d’âge.

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Allaitement :

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Étant donné que plusieurs

médicaments passent dans le lait humain, on doit être prudent lorsqu’il s’agit d’administrer RIVA-

OXYBUTYNIN pendant l’allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en relation avec l’oxybutynine : bouche et gorge

sèches, difficulté d’avaler, diminution de la transpiration, hésitation et rétention urinaire, vision

embrouillée, dilatation de la pupille, cycloplégie, augmentation de la tension oculaire, palpitations,

tachycardie, douleurs thoraciques, syncope, rougeurs, saignements du nez, somnolence, faiblesse,

étourdissements, maux de tête, insomnie, changements d’humeur, nausées, vomissements, anorexie,

goût métallique, constipation, sensations de ballonnement, œdème, impuissance, suppression de la

montée laiteuse, dérangement de la régulation thermique normale, réactions allergiques sévères ou

idiosyncrasies médicamenteuses incluant l’urticaire et autres manifestations dermiques.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DE SURDOSAGE Les symptômes de surdosage avec l’oxybutynine comprennent tous ceux que l’on observe avec

d’autres agents anticholinergiques.

Ces symptômes peuvent inclure une excitation du SNC (p. ex. agitation, tremblement, irritabilité,

délire, hallucinations), rougeurs, fièvre, nausées, vomissements, tachycardies, hypotension ou

hypertension, défaillance respiratoire, paralysie et coma.

En présence de surdose ou de réponse exagérée, le traitement doit être symptomatique et de soutien.

Provoquer le vomissement or procéder à un lavage gastrique (le vomissement est contre-indiqué dans

les états précomateux, convulsifs ou psychotiques) et maintenir la respiration. On peut administrer du

charbon activé de même que du sulfate de magnésium. L’usage de la physostigmine peut être envisagé

pour contrer les symptômes d’intoxication anticholinergique.

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L’hyperthermie peut être traitée symptomatiquement au moyen de sacs de glace ou de toute autre

application froide et d’éponges imbibées d’alcool.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Adultes :

La posologie habituelle est de 5 mg, deux ou trois fois par jour. La posologie maximum recommandée

est de 5 mg, quatre fois par jour.

Chez les patients âgées et affaiblis, il est préférable de commencer le traitement à la posologie

recommandée la plus faible et de l’augmenter graduellement suivant la réponse et la tolérance.

Enfants de plus de 5 ans :

La posologie habituelle est de 5 mg, deux fois par jour. La posologie maximum recommandée est de 5

mg, trois fois par jour.

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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique Nom propre : chlorure d’oxybutynine Nom chimique : Acide α-cyclohexyl-α-hydroxy benzèneacétique, chlorhydrate de 4-

(diéthylamino)-2-butynyl ester, (±)-. chlorhydrate de 4-(diéthylamino)-2-

butynyl (±)-α-phénylcyclohexylglycolate.

Formule développée:

Formule moléculaire : C22H31NO3

.HCl Masse moléculaire : 393,95 Description : Le chlorure d’oxybutynine est un solide cristallin de couleur blanche, facilement soluble

dans l’eau et les acides, mais relativement insoluble en milieu alcalin. Le pKa du

médicament est de 6,96 et le point de fusion se situe entre 124 et 129 °C.

Composition :

Comprimés :

5 mg: contient 5 mg de chlorure d’oxybutynine ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants :

lactose anhydryde, cellulose microcristalline, stéarate de calcium et FD&C bleu nº 1 sur substrat

d'aluminium 13 %.

Et énantiomère

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Entreposage et Stabilité

Conserver entre 15 °C et 30 °C dans un contenant hermétiquement fermé. Protéger de la lumière.

PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES

Comprimés :

5 mg: les comprimés sont bleus, ronds et portant l’inscription «oxy» en dessus de «5» sur le côté

sécable et rien sur l’autre côté. Disponible en flacons de PEHD de 100 et 500 comprimés.

PHARMACOLOGIE

Une série d’essais in vitro a permis de déterminer que le chlorure d’oxybutynine a une action plus

efficace que la propanthéline, la méthanthéline et l’atropine en ce qui concerne l’inhibition des

contractions induites par le chlorure de baryum au niveau du détrusor chez le lapin. Toutefois, il s’est

avéré moins actif que les autres substances pour ce qui est de l’inhibition des contractions causées par

l’histamine et la carbamylcholine.

Le chlorure d’oxybutynine s’est montré plus efficace que l’atropine dans le soulagement de spasmes

induits par la morphine chez le chien sous anesthésie. L’atropine a eu un effet partiel, probablement dû

à la composante musculotropique de son action, tandis que la methscopolamine, un composé

neurotropique, s’est avérée inefficace. Contre des spasmes induits par la néostigmine, le chlorure

d’oxybutynine n’a présenté que 15 % environ de la capacité de l’atropine. Ces résultats suggèrent que

l’activité antispasmodique principale du chlorure d’oxybutynine est musculotropique plutôt que

neurotropique.

Le chlorure d’oxybutynine s’est montré moins enclin que l’atropine à provoquer la mydriase chez la

souris et à inhiber la réponse salivaire chez le chien.

Lors des tests de l’activité analgésique, le chlorure d’oxybutynine s’est avéré posséder 35 % de la

capacité de la codéine pour le test du sectionnement de la queue chez la souris et approximativement

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équivalent à l’acide acétylsalicylique pour le test à l’acide acétique. Il s’est avéré approximativement

deux fois aussi puissant que la lidocaïne pour la production d’une anesthésie locale de la cornée chez le

lapin.

Le chlorure d’oxybutynine s’est montré moins puissant que l’atropine mais d’une puissance similaire à

celle de la methscopolamine pour la production de l’effet anticholinergique caractéristique sur le

système nerveux central chez le chien.

L’action du chlorure d’oxybutynine sur le plan cardiovasculaire chez le chien sous anesthésie s’est

également montrée relativement faible.

TOXICOLOGIE Toxicité aiguë

Composé

Espèce

Voie

LD50(') mg/kg

TD30(') mg/kg

Oxybutynine

Souris

" "

Orale I.V. I.P.

725 (557-942) 68 (64-73)

185 (153-224)

16,4 (12-23) 3,4 (2,8-4,1)

13 (10,4-16,3)

Rat Orale 2030 (1573-2619) 45,0 (29,69)

Chien

" Orale S.C. I.V.

>400 5,6 11,0 1,0

Dose Létale minimum approximative: Chien intraveineux > 25 mais <50 mg / kg Chien orale > 750 mais <1,000 mg / kg * Limites de confiance à 95%

Les signes et symptômes de toxicité chez la souris et le rat ont été les suivants : exophtalmie,

stimulation du système nerveux central, ataxie et convulsions. Chez le rat recevant le traitement per os,

la tension intraoculaire a été augmentée chez certains animaux à chaque niveau du dosage. Les

individus femelles s’avéraient plus sensibles à la toxicité et à la mortalité que les mâles. Chez le rat

nouveau-né, une respiration laborieuse et une baisse d’activité ont été les seuls symptômes de toxicité,

la plupart des décès se produisant au deuxième jour. Chez le chien, on a constaté les effets fréquents

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suivants : mydriase, hyperpnée, ataxie, vomissements, faiblesse musculaire des membres postérieurs et

convulsions.

Toxicité subaiguë et chronique

Au cours d’une étude de trois mois, 0, 50, 100 et 150 mg/kg/jour de chlorure d’oxybutynine ont été

administrés oralement à des groupes de 20 rats. Au dosage le plus élevé, la mortalité était de 50 %

approximativement, alors qu’aux doses plus faibles, elle ne s’écartait pas du groupe de contrôle de

manière significative. Parmi les autres effets relevés aux doses élevées ont figuré l’ataxie, la

dépression, l’hypersensibilité à la stimulation et l’horripilation.

Au cours d’une étude chez le rat d’une durée de six mois, des doses se situant entre 20 et 200

mg/kg/jour ont été administrées per os six jours par semaine. À la dose la plus faible, aucun effet

toxique significatif n’a été observé, alors que les rats recevant 63 à 200 mg/kg/jour ont montré des

signes d’effets pharmacologiques aigus et continus, accompagnés d’une diminution de la

consommation de nourriture avec suppression du gain pondéral et de changements pathologiques liés

dans une certaine mesure à la dose reçue, consistant principalement en des cellules hépatiques

irrégulières et gonflées, ainsi qu’en une dégénérescence des tubules rénaux.

Les rats recevant 20 mg / kg / jour ou environ 80 à 130 fois la EHDD d'oxybutynine n'ont montré

aucun effet toxique significatif tel que mesuré par la croissance, l'apparence et l'hématologie. À

l'autopsie, aucune modification pathologique macroscopique significative attribuable à la drogue

pourrait être trouvée, ni des lésions liées à la drogue ont noté lors de l'examen histopathologique.

Les rats recevant 250 à 1300 fois la EHDD, ou 63 200 mg / kg / jour, ont montré que: (a) les effets

pharmacologiques aigus continus de l'administration quotidienne de l'oxybutynine, (b) diminution de la

consommation alimentaire et suppression correspondante de gain de poids, (c) les changements

pathologiques composés principalement de cellules hépatiques irrégulières et agrandies et des

changements dégénératifs dans les tubules rénaux. Les modifications pathologiques sont un peu liées à

la dose, mais, néanmoins, mineur dans l'avis du médecin. Aucun changement hématologique n'a été

observé.

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Une étude chez le chien, d’une durée de six mois, n’a montré aucun effet toxique suite à

l’administration de 3 et 6 mg/kg/jour de chlorure d’oxybutynine six jours par semaine, alors que des

doses plus élevées ont entraîné anorexie, tremblements et nervosité au cours des 4 premières semaines.

Ces signes de toxicité ont diminué au cours du reste de l’étude et aucune autre anomalie n’a été

constatée.

DÉVELOPPEMENT REPRODUCTIF ET FŒTAL

Il n'y avait pas d'anomalies relevées dans le 126 fœtus à des souris gestantes ayant reçu de fortes doses

d'oxybutynine pendant les jours critiques de la gestation. De plus ces jeunes se sont développés

normalement au cours de la période postnatale de trois semaines à l'âge de sevrage, et ont démontré un

taux normal de survie.

Des hamsters traités à l'oxybutynine, 96 fœtus viables ont été nés. Aucun d’entre eux ne présentait une

anomalie. L'incidence des fœtus morts et non développées dans le groupe traité n’était pas plus grande

que dans le groupe contrôle. Quarante-quatre fœtus avec un développement normal ont été produits par

des lapins traités, et un a été trouvé avec une fente palatine. Les fentes palatines sont également

observées avec une incidence similaire dans les populations contrôles.

Des Rats femelles ayant reçu l'oxybutynine avant et pendant l'accouplement, la gestation, la lactation

produisent des portées de poids, de taille et d'apparence normale. La progéniture du groupe traité a

présenté une croissance postnatale et la survie au sevrage qui n'était pas différente de la croissance et

de la survie des nouveau-nés du groupe control. Sur les 144 rats nouveau-nés vivants produits par les

femelles traitées, aucun n'avait une anomalie observable.

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RÉFÉRENCES

Articles précliniques:

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3. R. M. LEVIN and A. J. WEIN

Direct measurement of the anticholinergic activity of a series of pharmacological compounds

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4. P.M. LISH, J.A. LABUDDE, E.L. PETERS & S.I. ROBBINS.

Oxybutynin - A musculotropic antispasmotic drug with moderate anticholinergic action. Arch.

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Articles cliniques:

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Antimuscarinic Activity of Oxybutynin in the Human Plasma Quantitated by a Radioreceptor

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6. R.J. BAIGRIE, J.P. KELLEHER, D.P.FAWCETT and A.W.PENGELLY

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