QUELS OUTILS POUR UNE DÉSESCALADE CONCERTÉE EN …senologie.tv/pdf_2015/5645e99ab7293.pdf · 2015-11-13 · The Recurrence Score® predicts LRR in pN0 ER+ Patients NSABP B-14, B-20,

QUELS OUTILS POUR UNE DÉSESCALADECONCERTÉE EN RADIOTHERAPIE?

Dr Claire LEMANSKI -

Institut du Cancer - Montpellier

INTRODUCTION ….

• Les différentes désescalades

• La concertation ..

• Les Outils

=> La Personnalisation

LA DESESCALADE EN RADIOTHERAPIE ….

Le VOLUME : Irradiation PARTIELLE ?

La DUREE :HYPOFRACTIONNER et Accélérer ?

La DOSE : Eviter le boost ?

L’EXTREME : L’ABSTENTION de toute RT chirurgie conservtricemastectomieapres CT neo-adjuvante

LA DESESCALADE EN RADIOTHERAPIE ….

Qi 2011

Sensible dose/ fraction

Peu sensible à dose totale

REDUIRE Le VOLUME : Irradiation PARTIELLE ?

Irradiation PARTIELLE ACCELEREE

90 % des RL .. Dans le lit opératoire T1N0

TARGIT A - 5 year OS

Vaidya S, Lancet 13Nov 2013

REDUIRE le VOLUME : IRRADIATION PARTIELLE

WBRT

n= 3451 (2234 prepatho) Age > 45 IPASDiamètre < 35 mm15 % pN+RT externe compl

si péjoratifs : 15 %

Prudence :Recul median 2,5 ans

2·1% vs. 1·1% (p=0·31)

POLGAR ( Curietherapie / recul median de 10 ans )

Polgar . Radiother Oncol 2014Vaidya S, Lancet 13Nov 2013

La RT PARTIELLE : NON INFERIORITE ?

REDUIRE le VOLUME :

TARGIT A ( RT intra-operatoire 50kV )Bras pre-pathology

U Veronesi Lancet Oncology 13 nov 2013

La RT PARTIELLE : NON INFERIORITE ?

REDUIRE le VOLUME :

ELIOT ( RT intra-operatoire ELECTRONS )

5 yr RL : 4,4 vs 0,4% (p<0,001)

n= 1305Age > 48 Diamètre < 55 mm26 % pN+RT externe complémentaire si péjoratifs : 5,6 %

=> Une population éligible à l’IPAS hors études dans certains pays

ASTRO ESTRO FRANCE

60 ans > 50 ansCanalaire , histo fav Non lobulaire Inclusion Sans CIC extensif Sans CIC extensif SYSTEMATIQUE pT1 ≤ 20 mm ≤ 30 mm (Essais Cliniques) pN0 (ou i+) N0 Unicentrique -Marge gland ≥ 2 mm Marge gland ≥ 2 mmSans embole Sans emboleRE+Aucun TT NEOADJ ++Non BRCA1-2

REDUIRE Le VOLUME : Irradiation PARTIELLE ?

Des recommandations internationales différentes

Qi 2011

Sensible dose/ fraction

Peu sensible à dose totale

REDUIRE la DUREE : Irradiation HYPOFRACTIONNEE ACCELEREE ?

Irradiation Glande HYPOFRACTIONNEE

REDUIRE LA DUREE: HYPOFRACTIONNER & ACCELERER

REDUIRE LA DUREE: HYPOFRACTIONNER & ACCELERER

Phase III EORTC « The boost trial »

REDUIRE la DOSE : EVITER le BOOST ?????

1 – Cancers INVASIFS


Bartelink H. The Lancet 2014






A radiation boost after whole -breast irradiation has no effcect on long-termoverall survival, but can improve local control, with the largest absolutebenefit in young patients, although it increases the risk of moderate severefibrosis. The extra radiation dose can be avoided in most patients older than 60 years.


NCCN updates 2015


DOSE : EVITER le BOOST ?????


De Nombreux REFERENTIELS REGIONAUX 2015 :

< 60 ans : boost SYSTEMATIQUE

> 60 ans : PAS de BOOST si :- Grade I - II- pT1- pN0 - RE +

- cerb2 0

DOSE : EVITER le BOOST ?????

2 – Cancers IN SITU

• 2 Essais de Phase III - France ( INCa)

- Australie (BIG 3-07 / TROG 07-01

• 2000 patientes • Clos• Résultats en attente.

DOSE : EVITER le BOOST : BONBIS ( IN SITU)

DOSE : Eviter le BOOST ?

Prise en Charge du Carcinome IN SITU - Questions d’Actualité.

INCa 2015

• 3 essais – NSABP 21

– CALGB 9363

– Fyles

• Identifier une population à faible risque : – T1N0

– Ménopausées ?

– Invasifs ? In situ ?

L’EXTREME : ABSTENTION DE TOUTE RADIOTHERAPIE ?

1 – CONSERVATEUR : Cancers INVASIFS

Fisher Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 20 (October 15)

NSABP-B21

TAM XRT+ placebo XRT+TAM

N=334 N=332 N=334

1989 – 1994


1 – CONSERVATEUR : Cancers INVASIFS

Fisher JCO 2002; Cancer 2007

FU=7.5 ans

16.5%

9.3%

2.8%


Fyles A , NEJM 2004, p 963Fisher JCO 2002; Cancer 2007

Hughes F, JCO 2013 , 2382

Fyles NSABP B21 CALGB 9343

Population > 50 ans > 50 ans ( 80%) > 70 ans

n 769 234 636

TNM T1N0 T1N0

Recul 5 ans 14 ans 10 ans

RL ( Tam / RT+Tam ) 5,9 / 0,4% 19,5 / 10 % 10 / 2 % (p<0,01)

SG NS 78 / 82 % (NS) 66 / 67 % (NS)

=> La réduction du risque de RL apportée par la Radiotherapie EXISTE à TOUT AGE

- Moindre en valeur absolue sur les populations âgées à faible risque



“ Tamoxifen remains a reasonable option for women age > 70 years

with ER-positive early-stage breast cancer”


Cancers INVASIFS

⇒ Quelle toxicité … et tolérance de l’Hormonothérapie ????

⇒ Pas de Diminution des prescription de RT aux USA depuis

Hughes F, JCO 2013 , 2382


CONSERVATEUR - Cancers INVASIFS


2 – APRES MASTECTOMIE - Cancers INVASIFS

⇒ Absence de RT en l’absence de facteur de risque

- pN0- Et faible risque pariétal

⇒ < 50 mm⇒ Unifocal⇒ Sans embole ⇒ SBR I II

Mc Cormik JCO 2015


Bas risque : RT 50 Gy, no boostPhase III

n= 636 ( 1790 attendus)< 25 mmGrade bas, intermédiaire

Marges > 3mmTamoxifene optionnel (69%) Surveillance

3 – CONSERVATEUR - Cancers IN SITU :

Très nombreuses séries ( Silverstein , ECOG .. )

Mc Cormik JCO 2015


3 – Cancers IN SITU : abstention de RT

Recul Med 7 ans

Mc Cormik JCO 2015


3 – Cancers IN SITU : abstention de RT


INCa 2015


3 – Traitement CONSERVATEUR - Cancers IN SITU


INCa 2015





2 ESSAIS d’Abstention de TOUT TRAITEMENT : « surveillance seule »

LORD (GB ) LORIS EORTC 1401

TECHNOLOGIE : des progrès importants

LES OUTILS …

LA CONCERTATION …

• Le Radiologue ?

• Le Chirurgien ?

• L’ Anapath ?

• La Biologie ?

….et avec la patiente ?

Personnalisation ?LES OUTILS …

Quels Outils?

Tumeur

Anatomo-Pathologie

Biologie

Génomique Tumorale

Circulating cells

Microenvironnement

Traitements

CHIRURGIE

ONCOLOGIE

HôteCLINIQUE

Génomique

Immunologie

Quels Outils?

Tumeur

TNM

Histologie, Ki67

BIOLOGIE -RH, HER2

Profil GENOMIQUE

Radio-sensibilité ?

La Tumeur : ANATOMO-PATHOLOGIE

INVASIFS IN SITU

Grade SBR Grade : Bas / Intermediaire + Haut

Emboles NECROSE

Multifocalite Multifocalité

T Diamètre

Certaines Histologies Type ? ( solide)

TIL Infiltrats Lymphocytaires


IN SITU - Facteurs Prédictifs de Récidive Locale ( in situ ou invasive)

Pinder – UKCCR /NZ trial – Br J Cancer 2010


– Quelles données sur l’apport de la radiothérapie dans des formes connues pour leur faible agressivité histologique ????

• Un benefice relatif assez constant en reduction du risque

• Quel bénéfice absolu ??? => Quel CUT OFF pour estimer que le bénéfice de la RT est « insuffisant » ?

=> Un SCORE ?

La Tumeur : BIOLOGIE (INVASIFS)

– RE – RP- cerb2

– Sous-types

• Luminal A : RE+ ou RP+ / cerb2-

• Luminal B : RE+ ou RP+ / cerb2 +

• HER2 : RE – RP – et cerb2 +

• Basal : RE- RP- cerb2-

– Impact prouvé sur la Survie dans toutes les series

Nguyen – JCO 2008

Cancers INVASIFS - Impact CONTROVERSE de la BIOLOGIE sur CONTRÔLE LOCAL

Nguyen – JCO 2008


1998-2001n = 769 ( 29% pN+)

• Tumorectomie • RT optimale ( sein , boost +/- aires gg)• Pas de trastuzumab

Local Relapse

Truong P – Red 2014

• 5 Sous-types Luminal A : RE+ ou RP+ / cerb2- / Grade I - II Luminal B : RE+ ou RP+ / cerb2 +/ Grade IIILuminal HER2 : RE – RP – et cerb2 +++HER2 enriched : RE+ ou RP+ / cer2 +++Triple Neg : RE- RP- cerb2-

• n=1994 • pN0• Mastectomie seule • PAS DE RT • Trastuzumab


Selz - Le Scodan– IJRBP 2012

La Tumeur : BIOLOGIE

• Mastectomie• SANS RT • pN0 ( 99%)• T1-2 (97%)• SBR1-2 ( 88%)

• NS • ( .. Seul Ki67 > 20 % )

• => Poser une indication de RT sur la seule Biologie TN ou HER2?

Séries Retrospectives – RL according to biological subtypes


Wang J– Rad Oncol 2011- 200-04

• Essai Phase III RT 50 Gy (paroi, Gg si > 2N+) • Tumeurs Basales (?) .. TN ? • Stades I-II• n= 681 ( 82% pN0 )• Mastectomie• CT adjuvante (CMF)• Follow-up 7ans No RT


Wang J– Rad Oncol 2011- 200-04

Local Control –RFS os


Impact controversé de la biologie Tumorale sur les taux de Recidive Locale des

cancers INVASIFS … A STADE EGAL +++

⇒ Doit on encore decider des indications de RT sur les taux de RL ???

⇒ BIOLOGIE : Quel Impact sur les indications d’Irradiation ????


La Tumeur : BIOLOGIE

=> La BIOLOGIE doit être intégrée dans les REFERENTIELS de RT des INVASIFS ?

La Tumeur : BIOLOGIE ( IN SITU )

=> La BIOLOGIE doit être intégrée dans les REFERENTIELS de RT des IN SITU ?

Classement : Luminal A , B, HER2, TN

Qui dose ces marqueurs en pratique routiniere ?

Quel impact demain dans désescalade ( essai de Surveillance Active ) ?

La Tumeur : BIOLOGIE (IN SITU )

=> La BIOLOGIE doit être intégrée dans les indications de RT des IN SITU ?

Luminal A : Risque moindre

3 autres sous-type: majoritairement Haut Grade

=> Apport de la Biologie ?

Williams, Ann Oncology 2015

Cancers INVASIFS :

RECURRENT SCORE = 21 gênes associés à un risque accru de RL

- Evaluation patientes à haut risque : NSABP B28 - Patientes à moindre risque pN0

La Tumeur : GENOMIQUE et RT

Mamounas , SABCS 2013

The Recurrence Score® predicts LRR in pN0 ER+ Patients

NSABP B-14, B-20, SWOG 8814 and TransATAC B-

20 (n = 895)

Mamounas et al. J Clin Oncol. 2010;28:1677.

Log-rank P<0.0001 Log-rank P=0.028

Tamoxifen Chemotherapy

+ Tamoxifen

RS <18

RS 18-30

RS ≥31

RS <18

RS 18-30

RS ≥31

RS, Recurrence Score

B-20 (n = 424)

• For patients treated with tamoxifen, locoregional failure rates at 10 years were 4.3%, 7.2%, and 15.8%, respectively, for those with low, intermediate, or high Recurrence Score.

NSABP B-14 and NSABP B-20.5

Mamounas , SABCS 2013

Cancers INVASIFS : RECURRENT SCORE

- REEVALUATION Signatures genomiques necessaire- Analyse en cours sur la large population (Essai EORTC Young boost)

⇒ Le Score GENOMIQUE est- il réellement indépendant des facteurs cliniques et histologiques classiques ??

=> Quel apport aujourd hui ?

Predicting a local recurrence after breast-conserving therapy by gene expression profilingNuyten D; Breast Cancer Research Vol 8 No 5 2006


Carcinomes IN SITU : ..

• 7 gènes cancer + 5 gènes référence

• Genomic Health ®: Score CONTINU : Bas / intermediare / haut risque de RL

• Evaluation sur les patientes de l’essai ECOG E5194 (1997-2002) , évaluant l’absence de RT :

– Etude évaluant la possibilité d’omettre la RT si faible risque :

• Cohorte A : grade faible ou inter < 25 mm

• Cohorte B : grade haut < 10mm

- TAM à partir de 2000 ( étude de 1997 à 2002 )

- Marges > 3 mm

• 327/670 testés

A Multiple Expression assay to predict LR Risk for DCIS

Solin L; JNCI May 2013


le DCIS Score™

ECOG 5194

Etude Prospective NON RANDOMISEEn= 570

ABSENCE DE RT Population Hyper-sélectionnee:

- 565 avec foyer < 25 mm grade bas /int ( med 6 mm) - 105 avec Foyer < 5 mm grade haut

Marge > 3mmUnifocalTamoxifene optionnel apres 2000

Recul 6,7 ans

Hughues L . JCO 2009

à 5 ans :

RL= 6%

RL =15%

le DCIS Score™

• RESULTATS : 3 groupes selon le taux de RL à 10 ans

– Bas risque : 10,6%

– Risque Intermédiaire 26,7%

– Haut risque 25,9 % !!!!!

A Multiple Expression assay to predict LR Risk for DCIS

Solin L; JNCI May 2013

La Tumeur : RADIOSENSIBILITE Tumorale

⇒ REDUIRE la DOSE Selon la radiosensibilité

Quels Outils?

TraitementsHormonotherapie ?

Reponse à chimiotherapie

Type de Chirurgie

Le Traitement : HORMONOTHERAPIE

L’ HT adjuvante ne modifie pas les volumes et indications de RT en routine

• Fyles / CALGB …. Une HT ne remplace pas l’indication de RT

• Mais .. Une place dans la Décision partagée :• RCP / Patiente • Cas extrêmes ( 90 ans .. )

Le Traitement : CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE

La CT néo-adjuvante peut modifier le geste chirurgical …. mais … ne modifie pas les volumes et indications de RT en 2015

• Apres CHIRURGIE CONSERVATRICE • RT Systematique de la glande • RT des aires ganglionnaires si pN+

• Après MASTECTOMIE : => Niveau de Preuve C• Bénéfice sur le taux de RLR ?• Bénéfice sur la survie ?


• Après CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE puis MASTECTOMIE :

- Si ypN+ : RT des Aires ganglionnaires et de la PAROI

INCa – Cancers du Sein – Indications de la Radiothérapie 2008

Le Traitement : CT Néo-adjuvante

MASTECTOMIE : ypN0 :

• PAS D’ESSAIS SUR LA PLACE DE LA RT ypN0

« L’analyse du sous-groupe des patientes sans atteinte ganglionnaire après traitement néo-adjuvant (ypN0), ne permet pas de conclure sur le bénéfice de l’irradiation ganglionnaire en termes de survie. ».

- RT PAROI : Une irradiation pariétale, doit être proposée s’il existait des indications pour une irradiation avant la chimiothérapie néoadjuvante

- T3-T4- Facteurs de risques associes ( SBR3 , emboles, .. )

- RT des GANGLIONS : le bénéfice reste à évaluer dans des études prospectives

INCa –Cancers du Sein non métastatiques- Questions d’actualité - 2012



- Si ypN0 :

• Considérer le STADE INITIAL : « Les indications de radiotherapie après un traitement systémique néoadjuvant,

suivi d’une chirurgie, reposent sur les critères pronostiques initiaux, et non sur les

résultats anatomo-pathologiques définitifs »*




Neoadjuvant chemotherapy changes the pathological extent of disease in 80%-90%

of patients and converts 30%-40% of patients N1-2 -> ypN0

Quelle valeur de la reponse histologique ganglionnaire ???=> Privilégier une évaluation des ganglions AVANT CT ++

Fisher B – NSABP B18


– Collaboration …. la plus ancienne

– La plus payante : Décision partagée…..

– La plus complexe ???

Le Traitement : la CHIRURGIE

⇒ Prédire l’absence d’indication de RT …. - In Situ purs - Mastectomies T1-2 N0 , sans facteurs de risque

⇒Place de l’evaluation optimale avant chirurgie • Imagerie IRM ? • Biopsies multiples ( multifocalité) • Ganglion sentinelle avant MRI ? • RCP pré-thérapeutique +++

Quels Outils?

HôteAge

Morphologie

Génome

Immunité

≤ 40 41 - 50

51 - 60 > 60

Age: Principal facteur pronostique de contrôle local

L’HÔTE = L’AGE

L’HÔTE = L’AGE

Femmes AGEES : - AGE BIOLOGIQUE / AGE CIVIL- ONCOGERIATRIE pour la RADIOTHERAPIE ?

ABSTENTION

PERSONNALISATION de la RT

Le taux de RT adjuvante ne diminue pas aux USA - Voie de la RT partielle / Acceleree/ ….

L’HÔTE = MORPHOLOGIE

Le volume mammaire

- Séries hypo-fractionnement concernent des seins de petit volume ( < 25 cm pour Whelan)

- L’ARTISANAT …- Decubitus lateral- Decubitus ventral - Partielle

L’HÔTE = Risque intrinsèque de séquelles tardives

⇒ DETERMINER les Patientes à RISQUE de SEQUELLES de l’IRRADIATION chez lesquelles une désescalade est à privilégier

Prise de sang

8 Gy

Culture 24h

0 Gy

RT Culture 24h FACS

TEST apoptose Lymphocytaire


CD8 ≤ 16%

CD8 > 16%

TEST apoptose Lymphocytaire :

RILA élevé =

Pas de risque de toxicité

Montpellier: Ozsahin IJROBP 1997 - Azria Br J Cancer 2004 - Ozsahin Clin

Cancer Res 2005 - Azria Clin Cancer Res 2008 - Azria Lancet Oncol 2010

Autres équipes: Schnarr IJROBP 2009 – Bordon Int J Radiat Biol 2011 - Foro

IJROBP 2014



2015 : NOUVEAUX TESTS PREDICTIFS : DOSAGES PROTEOMIQUES- Plus simples - Reproductibles

LA VALIDATION A GRANDE ECHELLE : ETUDE EUROPEENNE

Confirmation Biomarqueurs de Toxicite Tardive à la RT N=5300


RISQUE DE SEQUELLES BENEFICE RT- Rare - Modulations du traitement

L’HÔTE = LA PATIENTE

Place de la PATIENTE dans la DECISION PARTAGEE / Indications de RT

=> Pas de RT dans situations à faible risque ??? => Desescalade personnalisée ( Partielle / Fractionnement ..)

CONCLUSION …

- Nombreuses VOIES de Désescalade en Radiotherapie en Radiotherapie

- Nombreux OUTILS … NOUVEAUX - A VALIDER - A DEVELOPPER

- Un CHANGEMENT de nos PRATIQUES … INCONTOURNABLE

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