© MASSON Rev Neurol (Paris) 2006 ; 162 : Hors série 2, 4S235-4S243

4S235

P. CINTAS

Conférence de consensusTexte du groupe bibliographique

Quels sont les traitements medicamenteux symptomatiques ?

P. Cintas

Centre SLA, Hôpital Rangueil, Toulouse.

RÉSUMÉ

La sclérose latérale amyotrophique est une affection neurodégénérative ne disposant pas de traitement étiologique curatif. Cependant,certains symptômes engendrés par la maladie peuvent être accessibles à des traitements. Leurs objectifs sont d’améliorer la qualité de vieet éventuellement la survie. Conjointement à une prise en charge physique, aux moyens de supports nutritionnels et respiratoires, diverstraitements médicamenteux spécifiques peuvent être utiles. Cependant, malgré la fréquence de ces symptômes, peu d’études ont évaluél’action spécifique de ces médicaments dans la SLA. Leur utilisation est donc le plus souvent guidée par l’étude des pratiques médicaleset les données issues d’autres affections neurologiques. Pour la plupart de ces thérapeutiques, les données bibliographiques ne permettentdonc pas de statuer précisément sur leur impact sur la qualité de vie et la survie.

Mots-clés :

Sclérose latérale amyotrophique • Traitement symptomatique

SUMMARY

Drug therapy for symptomatic relief in ALS.

P. Cintas, Rev Neurol (Paris) 2006; 162: Hors série 2, 4S235-4S243

Amyotrophic lateral sclerosis is a neurodegenerative disease that has no curative treatment. However, some symptoms of the disease canrespond to specific treatments. The aim of these treatments is to enhance the patient’s quality of life and in some instances survival. Besidesphysical therapy, and nutritional and respiratory supportive systems, several specific medications can be useful. However, despite thefrequency of these symptoms, few studies have evaluated the benefit of these medications in ALS. Their use is most often based on clinicalexperience or on studies conducted in other neurological diseases. So, for most of these medications, available evidence does not permita precise evaluation if their impact on quality of life and survival.

Keywords:

Amyotrophic lateral sclerosis • Symptomatic treatment

INTRODUCTION

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une affec-tion neurodégénérative d’étiologie inconnue caractériséepar une aggravation progressive des fonctions locomotri-ces, oropharyngées et respiratoires. Malgré la réalisation denombreux progrès dans la compréhension de la maladie,aucun traitement étiologique ne permet d’interromprel’évolution de l’affection. Cependant, comme dans de nom-breuses affections neurodégénératives, la mise en place detraitements symptomatiques adaptés peut permettre d’amé-liorer la qualité de vie et éventuellement la survie.

Dans cette revue bibliographique, nous avons exclu laprise en charge nutritionnelle et respiratoire relevant d’uneprise en charge spécifique. Nous avons réalisé une analysesystématique des études de moins de 15 ans à partir desbases de données Medline, Embase, Pascal en utilisant les

mots clés suivants associés à « ALS » : « pain », « cramps »,« spasticity », « emotional lability », « sialorrhea », « xeros-tomia », « fatigue », « depressive », « depression », « mood »,« anxiety », « insomnia », « constipation », « colonic transit »,« palliative care », « dyspnea ». Le niveau de preuve scienti-fique fourni par la littérature a été classé selon les recomman-dations de l’ANAES

(Tableau I)

.

TRAITEMENT DES DOULEURS ET DES CRAMPES

Les douleurs nociceptives et neuropathiques

Peu d’études ont évalué spécifiquement la douleur dans laSLA. Il s’agit pourtant d’un problème fréquent dont l’inci-dence varie de 40 p. 100 à 73 p. 100 (Ganzini

et al.

1999 ;

Tirés à part :

P. C

INTAS

, Centre SLA, Service de Neurologie et d’Explorations Fonctionnelles Neurologiques, Hôpital Rangueil, CHU Toulouse.E-mail : cintas.p@chu-toulouse.fr

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P. CINTAS

Newrick

et al.

1995). Les douleurs par excès de nociceptionsont les plus fréquentes. Elles sont le plus souvent secondai-res à des rétractions myotendineuses, à des rétractions arti-culaires ou à la présence de points de compressions liés àl’immobilisation. Leur prise en charge repose en priorité surl’éviction des causes potentielles, sur les mesures de kinési-thérapie d’exercice, les massages et la physiothérapie. Aucuneétude ne permet de déterminer une stratégie médicamenteusespécifique éventuellement nécessaire. Par conséquent, ilparait préférable d’appliquer les recommandations formuléespar l’OMS utilisant successivement les différents paliersd’antalgiques. Pour les douleurs rebelles, la morphine sembleefficace puisqu’elle a permis d’obtenir un taux de réponse autraitement de 80 p. 100, particulièrement en fin de vie dansune étude rétrospective de niveau 4 chez 124 patients atteintsde SLA (O’Brien 1992). Les douleurs neuropathiques sontrapportées dans la littérature de façon exceptionnelle dans leSLA malgré la possibilité d’une atteinte sensitive histo-logique (Theys

et al.

1999). En l’absence de données spéci-fiques, leur prise en charge repose sur les recommandationsthérapeutiques générales issues, pour un grand nombre,d’études réalisées sur les neuropathies diabétiques et sur lesalgies post-zostériennes. Ainsi, les traitements antidépresseurstricycliques et les antiépileptiques paraissent être les théra-peutiques de première ligne (Gordon

et al.

2004 ; Dworkin

et al.

2003).

Les crampes

(

Tableau II

)

Les crampes représentent les douleurs les plus fréquentesaux stades initiaux et intermédiaires de la maladie (Ganzini

et al.

1999). Cependant, aucun traitement n’a été clairementévalué dans la SLA. Ainsi, seules des données issues d’autrescontextes pathologiques sont analysables. Les dérivés dequinine (benzoate et sulfate de quinine) n’ont pas fait

l’objet d’études randomisées. Leur efficacité a seulementété démontrée chez le sujet sain sur les crampes nocturnes(Dierner

et al.

2002). Ce traitement expose à des risquesimmuno-allergiques rares mais potentiellement graves. Deplus, la quinine peut aggraver les troubles de la jonctionneuromusculaire par une action pré et post-synaptique(Sieb

et al.

1996). De telles anomalies synaptiques étantprésentes dans la SLA chez près de 50 p. 100 des patients,il est indispensable qu’une évaluation précise soit réalisée(Wang

et al.

2001). Plusieurs séries de cas (niveau 4) ontrapporté une diminution des crampes sous antiépileptiquestelles que la carbamazepine ou la phénytoïne en particulierdans les syndromes crampes-fasciculations, mais aucuneétude randomisée n’a confirmé leur efficacité (Tahmoush

etal.

1991 ; Zisfein

et al.

1983). Aucune étude n’a évalué spé-cifiquement l’effet du gabapentin. Les données concernantle traitement par magnésium sont contradictoires. En effet,dans une étude randomisée en cross-over, un effet bénéfi-que était obtenu pour des posologies de 300 mg par jour(Roffe

et al.

2002). Par contre, aucun effet n’a été observédans une autre étude à des posologies plus importantes(Frusso

et al.

1999). De fréquentes diarrhées ont été notéesdans ces deux études. La vitamine E a démontré une effi-cacité chez les hémodialysés mais aucun bénéfice n’a étédémontré sur les crampes rencontrées dans d’autres étiolo-gies (Khajehdehi

et al.

2001 ; Connoly

et al.

1992). Aucuneétude n’est disponible concernant l’amiodarone. Ainsi, malgrél’utilisation fréquente de traitements symptomatiques descrampes dans la SLA, il n’est pas possible de conclure surleur efficacité et surtout leur innocuité. L’étude des pra-tiques médicales dans la SLA suggère cependant une effi-cacité supérieure des dérivés de quinine par rapport aubaclofène, à la phénytoïne et au gabapentin (Forshew

et al.

2003).

TRAITEMENT DE LA SPASTICITÉ

(

Tableau III

)

La spasticité est à l’origine de douleurs, elle aggrave lehandicap moteur, et réduit la qualité de vie. Une prise encharge rééducative peut permettre d’améliorer la sympto-matologie. Plusieurs traitements médicamenteux bénéfi-cient d’une AMM dans la spasticité. Seul le baclofène a étéévalué par une étude randomisée dans la SLA (Norris

et al.

Tableau I. – Niveau de preuve scientifique fourni par la littérature (ANAES).Tableau I. – Level of scientific proof in the literature (ANAES).

Niveau 1 Niveau 2 Niveau 3 Niveau 3

– Essais comparatifs randomisés de forte puissance– Méta-analyses d’essais comparatifs randomisés– Analyse de décision basée sur des études bien menées

– Essais comparatifs randomisés de faible puissance– Études comparatives non randomisées bien menées– Études de cohorte

– Études cas-témoins – Études comparatives comportant des biais importants– Études rétrospectives– Séries de cas– Études épidémiologiques descriptives

Tableau II. – Traitements des crampes.Tableau II. – Treatment of cramps.

Benzoate de quinine 120 à 360 mg/j

Carbamazepine 200 à 600 mg/j

Phenytoïne 100 à 300 mg/j

Magnésium 300 mg/j

© MASSON

Texte du groupe bibliographique

• Quels sont les traitements medicamenteux symptomatiques ?

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P. CINTAS

1979). Dans cette étude de 20 patients, aucune différencesignificative n’a été retrouvée. Cependant en raison de biaisméthodologiques, les auteurs de la méta-analyse Cochraneprécisent qu’aucune recommandation ne peut donc êtreformulée dans la SLA (Ashworth

et al.

2004). Les méta-analyses des études réalisées en particulier dans la scléroseen plaque peuvent toutefois aider le clinicien (Beard

et al.

2003 ; Shakespeare

et al.

2003 ; Chou

et al.

2004). Ellesont évalué les quatre traitements disponibles : le baclofène,le dantrolène, les benzodiazepines, la tizanidine. Le baclofèneest un analogue de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA)dont l’efficacité a été démontrée depuis de nombreusesannées. Il présente comme principaux effets secondairesdes nausées et une somnolence. Afin d’éviter ce typed’effets latéraux et d’augmenter les concentrations auniveau du système nerveux central, l’injection intrathécalecontinue peut être proposée. Cette voie d’administration aété utilisée dans deux études de cas (niveau 4) dans la SLA.Malgré leur faible niveau de preuve, ces études suggèrentla possibilité d’une amélioration fonctionnelle secondaire àla diminution de la spasticité (Marquardt

et al.

1998, 2002).Les benzodiazépines (diazepam) ont un mécanisme d’actionproche. Elles se fixent sur un site spécifique des récepteursGABA. La somnolence, les phénomènes de dépendance etde tolérance et le risque de dépression respiratoire limitentleur utilisation. Le dantrolène présente un mécanisme d’actionpériphérique par une action sur les mouvements calciquesde la fibre musculaire. Son efficacité est modeste. Il pré-sente l’inconvénient d’entraîner chez près de 50 p. 100 despatients une faiblesse musculaire pouvant aggraver lepronostic fonctionnel. D’autre part, les répercussions desmodifications de l’homéostasie calcique sur un muscledénervé n’ont pas été évaluées. Enfin, la tizanidine est undérivé benzothiadozol possédant une action agoniste alpha2 adrénergique. Les méta-analyses ont mis en évidence uneefficacité et une tolérance équivalente du baclofène et de latizanidine. (Beard

et al.

2003 ; Shakespeare

et al.

2003 ;Chou

et al.

2004). Cette dernière semble entraîner une fai-blesse musculaire moins importante mais cet élément n’aété observé que dans 2 des 6 études ayant comparé ces trai-tements (Bass

et al.

1988 ; Rice

et al.

1989). Actuellement,la tizanidine est disponible en France par autorisation tem-poraire d’utilisation après échec du baclofène et du dantro-lène. Le gabapentin est un traitement antiépileptique ayantdémontré son efficacité sur la spasticité dans 2 essais ran-domisés (niveau 1 et 2) mais ne dispose pas d’AMM danscette indication (Beard

et al.

2003). Dans la SLA, une série

de cas semble montrer un bénéfice sur la spasticité (de Car-valho 2001). Cependant, les données issues d’une méta-analyse évaluant cette molécule en traitement étiologiquede la SLA suggèrent un effet potentiellement aggravant surla capacité vitale (Miller

et al.

2001).L’ensemble de ces données suggère de privilégier chez le

patient déambulant l’utilisation de baclofène et de tizani-dine. Cependant, l’étude des pratiques médicales est plutôten faveur des benzodiazépines et du dantrolène (Forshew

etal.

2003). Une évaluation précise semble donc indispensa-ble dans la SLA.

TRAITEMENT DU SYNDROME DE LABILITÉ ÉMOTIONNELLE (RIRE ET PLEURER SPASMODIQUE)

(

Tableau IV

)

La survenue de « rire et pleurer spasmodiques » est unsymptôme fréquent et très invalidant. Cette labilité émo-tionnelle doit être différenciée des états dépressifs. Lemécanisme exact de ces manifestations reste indéterminémais une origine pseudobulbaire est suspectée. Une seuleétude randomisée a été réalisée dans la SLA. Il s’agit d’unessai multicentrique de niveau 1 comparant une associationde dextromethorphan et de quinidine (AVP 39) à chacun deces composants (Brooks

et al.

2004). Le dextromethorphanpourrait agir par un effet antiglutamatergique, la quinidineayant pour but de diminuer son métabolisme par effet depremier passage. La durée de traitement était de 28 jours.Un effet significatif a été obtenu sous AVP 39 sur les échel-les de labilité émotionnelle et sur la qualité de vie. Par contre,89 p. 100 des patients ont présenté des effets secondairesmarqués par des nausées, une somnolence et des sensationsd’instabilité. Des études complémentaires évaluant d’autresmodes de titration ainsi que la tolérance à long terme sontdonc indispensables. Les données de la littérature concer-nant les autres traitements sont issues d’essais randomisésdans d’autres pathologies neurologiques ou de séries decas. Ainsi, il existe un haut niveau de preuve d’efficacitédes antidépresseurs tricycliques (amitriptyline) ou séroto-ninergiques (fluoxetine, sertraline, citalopram) dans lesaccidents vasculaires cérébraux sur des études de duréeinférieure à 56 jours (House

et al.

2004). Ces traitementsparaissent d’efficacité équivalente, sans effet de classe. Une

Tableau III. – Traitements de la spasticité.Tableau III. – Treatment of spasticity.

Baclofene 10 à 80 mg/j

Dantrium 100 à 400 mg/j

Diazepam 5 à 20 mg/j

Tizanidine 12 à 24 mg/j

Tableau IV. – Traitements de la labilité émotionnelle.Tableau IV. – Treatment of emotion lability.

Amitriptyline 10 à 150 mg/j

Fluoxetine 20 à 60 mg/j

Sertraline 50 à 200 mg/j

Citalopram 20 à 60 mg/j

Fluvoxamine 50 à 150 mg/j

L-dopa 300 à 1000 mg/j

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étude de cas a évalué la fluvoxamine dans un groupe depatients dont 40 p. 100 étaient atteints de SLA. Une dimi-nution de la labilité émotionnelle était observée de façonprécoce, entre 2 et 6 jours (Iannaccone

et al.

1996). L’uti-lisation de L-Dopa et de lamotrigine a été proposée pard’autres séries de cas de SLA (Udaka

et al.

1984 ; Rama-subbu

et al.

2003). Malgré leur faible niveau de preuvedans la SLA, l’utilisation d’antidépresseurs tricycliques ousérotoninergiques semble être à privilégier. Des donnéescomplémentaires sont nécessaires concernant l’associationde quinine-dextromethorphan.

TRAITEMENT DES TROUBLES SALIVAIRES

Les troubles salivaires affectent plus de 20 p. 100 despatients atteints de SLA (Rose 1987). Ils sont à l’origined’inconfort, d’importantes répercussions sociales et expo-sent le patient à un risque d’inhalation. Dans la SLA, cestroubles salivaires sont le fait de modifications de consis-tance salivaire, de troubles de la posture céphalique, d’undéfaut d’occlusion des lèvres et surtout de troubles de ladéglutition. Par contre, le débit salivaire est le plus souventdiminué.

Traitements des hypersialorrhées par voie générale

La salivation étant principalement contrôlée par l’inner-vation parasympathique, ces sécrétions peuvent être dimi-nuées par des traitements anticholinergiques bloquant defaçon réversible les récepteurs muscariniques. Aucune étuderandomisée contrôlée n’a été réalisée dans la SLA. Ainsi,bien que l’amitriptyline soit le traitement le plus couram-ment utilisé, il n’a été évalué que dans une étude de niveau4 réalisée chez des patients présentant une hypersalivationinduite par la clozapine (Copp

et al.

1991). De même, letrihexylphenidyl tend à montrer une action similaire dansce type d’hypersalivation iatrogène (Spivak

et al.

1997).Les seules études randomisées ont été menées chez lespatients présentant une infirmité motrice cérébrale ou unemaladie de Parkinson. Trois molécules anticholinergiquesont été évaluées dans des études randomisées: la benztro-pine, le glycopyrrolate et la scopolamine. La benztropine adémontré un effet significatif à des posologies moyennes de3,8 mg/j avec un taux de réponse au traitement de 70 p. 100(niveau 1). Les principaux effets latéraux étaient une irrita-bilité et une sècheresse buccale excessive (Camp-Bruno1989). Le glycopyrrolate bénéficie d’un haut niveau depreuve à des posologies quotidiennes de 5,4 à 24 mg ennébulisation ou par voie intraveineuse (Mier

et al.

2000). Ilprésente une action très significative y compris dans les for-mes sévères. Ses effets secondaires sont modérés, dominéspar quelques modifications du comportement, des problè-mes de constipation ou de rétention urinaire. Enfin, la sco-polamine appliquée par voie transdermique a fait l’objet de

2 essais de niveau 4 incluant quelques patients atteints deSLA (Talmi

et al.

1989, 1990). L’efficacité du traitementétait jugée seulement de façon subjective avec un taux deréponse variant de 31 à 60 p. 100 selon les études. Le trai-tement était bien toléré en dehors de prurit sur le site dupatch, d’une dilatation pupillaire et d’une asthénie. Le glyco-pyrrolate semble donc présenter le profil de tolérance etd’efficacité le plus favorable probablement en raison d’unedurée d’action prolongée et de l’absence de passage de labarrière hémato-encéphalique (Tscheng

et al.

2002). Cepen-dant, seule la scopolamine est actuellement disponible enFrance. Pour les patients présentant des contre-indicationsaux anticholinergiques, une étude de niveau 2 a évalué defaçon prospective la clonidine (0,15 mg/j) chez une popu-lation de 32 patients parkinsoniens sur une de durée de3 mois (Serrano-Duenas 2003). L’hypersalivation étaitdiminuée significativement à 1 mois et 3 mois. La toléranceétant globalement bonne, la clonidine peut représenter unealternative thérapeutique aux anticholinergiques.

Traitements locaux des hypersialorrhées

L’administration de traitements locaux a été proposéeafin de limiter les effets anticholinergiques systémiques.Ainsi, l’utilisation de gouttes de 0,5 mg d’atropine a montréun effet positif dans une étude pilote (niveau 3) chez despatients parkinsoniens (Hyson

et al.

2002). Le traitementétait globalement bien toléré mais 2 patients ont présentédes hallucinations. Une autre étude de faible niveau depreuve (niveau 4) a évalué le bromure d’ipratropium intra-nasal (Calderon 2000). Dans cette série de 10 patients,60 p. 100 ont présenté une amélioration de leur hypersali-vation avec un effet persistant à 6 mois. Seuls des effetslatéraux mineurs étaient notés. Ces études pilotes tendentdonc à démontrer une meilleure tolérance des traitementslocaux. Cependant, elles nécessitent d’être confirmées pardes études randomisées contrôlées afin d’évaluer plus pré-cisément l’absence des signes systémiques.

Plus récemment, l’utilisation de traitements locaux partoxine botulique dans les glandes salivaires a été proposée(Naumann

et al.

2004). Elle agit par un blocage présynap-tique des jonctions neuromusculaires des motoneurones maisaussi des neurones parasympathiques cholinergiques. Dansla maladie de Parkinson, l’efficacité de ce traitement auniveau parotidien et sous-maxillaire bénéficie d’un hautniveau de preuve (Mancini

et al.

2003 ; Lipp

et al.

2003 ;Ondo

et al.

2004). Les deux types de toxine A ou B sem-blent efficaces. L’utilisation d’un guidage par échographiesemble supérieure à un repérage anatomique (Dogu

et al.

2004). Dans la SLA, la toxine botulique de type A a étéévaluée dans une étude pilote (niveau 4) de 5 patients(Giess

et al.

2000). Les injections étaient réalisées dans lesglandes parotides par repérage anatomique et étaient éven-tuellement complétées par des injections sous-maxillaires.Une diminution marquée des troubles salivaires a été obser-vée associée à une amélioration de la qualité de vie. L’effet

© MASSON

Texte du groupe bibliographique

• Quels sont les traitements medicamenteux symptomatiques ?

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P. CINTAS

du traitement disparaissait après 3 mois. Bien qu’aucuneffet secondaire n’ait été noté dans cette étude, plusieurscas d’aggravation des symptômes bulbaires par diffusion dela toxine aux muscles labio-glosso-pharyngés ont été rap-portés (Tan

et al.

2001 ; Winterholler

et al.

2001). De rarescas de faiblesse musculaire globale après injection locale detoxine ont été rapportés (Mezaki

et al.

1996). La présencede troubles de la jonction neuromusculaire dans la SLApeut potentiellement engendrer une situation à risque. Il estdonc nécessaire de réaliser des essais impliquant un plusgrand nombre de patients et évaluant plus précisément lesrépercussions motrices locorégionales et générales. Lestraitements ORL par radiothérapie entraînent fréquemmentune xérostomie. Dans une étude de 31 patients atteintsd’hypersialorrhée, une diminution significative et durabledes troubles salivaires a été observée chez plus de 60 p. 100des individus après l’administration de 6 à 44 Gy (Borg

etal.

1998). Dans la SLA, plusieurs études ouvertes (niveau 4)suggèrent aussi un bénéfice de la radiothérapie parotidienne(Stalpers

et al.

2002 ; Harriman

et al.

2001 ; Andersen

etal.

2001). Les doses étaient variables de 7 à 14 Gy. Aucuneffet indésirable grave n’a été observé. Par contre, lesauteurs ont rapporté des phénomènes de brûlure transitoireet de rares xerostomies. Malgré le possible bénéfice de cetype de thérapeutique, plusieurs problèmes techniques doi-vent être précisés. Tout d’abord, le choix d’une cible sous-maxillaire et sublinguale ou d’une cible parotidienne resteindéterminé. D’autre part les données de la littérature nepermettent pas de préconiser une dose ainsi que son éven-tuel fractionnement.

Modifications de consistance salivaire

(

Tableau V

)

Les modifications de consistance salivaire jouent aussiun rôle important. La production d’une salive épaisse estsous la dépendance d’une innervation beta-adrénergique.Une étude pilote (niveau 4), non randomisée a évaluél’effet de traitements béta-bloquants dans la SLA (Newallet al. 1996). Les patients recevaient de façon quotidienne30 mg de propanolol ou 50 mg de metoprolol. Près de75 p. 100 des patients ont rapporté une diminution deconsistance salivaire quelque soit le traitement. Les limitesméthodologiques de cette étude (absence de randomisation,absence de groupe contrôle, évaluation subjective) ne per-

mettent cependant pas de conclure sur l’intérêt de ce typede traitement.

Xérostomie

Les phénomènes de sècheresse buccale sont fréquentschez les patients présentant une atteinte bulbaire évoluée.Ils surviennent particulièrement la nuit en raison d’une res-piration bouche ouverte et peuvent être associés à unehypersalivation diurne. Des mesures simples d’humidifica-tion, de soins de bouche citronnés sont le plus souvent suf-fisantes et efficaces (Forshew

et al.

2003). L’utilisationd’agents agissant par voie systémique comme le chlorhy-drate de pilocarpine a démontré leur efficacité dans les can-cers ORL mais n’a pas été évaluée dans la SLA (Gornitsky

et al.

2004). Cependant, l’association à des phénomènesd’hypersalivation diurne rend difficile la maniabilité de cetype traitement dans la SLA. De plus, une étude a comparéla pilocarpine aux sprays de salive artificielle dans desstades terminaux de cancer (Davies 1998). Un nombreéquivalent de patients ont préféré l’un et l’autre de ces trai-tements. La pilocarpine était plus efficace mais les spraysde salive artificielle étaient mieux tolérés.

TRAITEMENT DE LA FATIGUE

La fatigue est un symptôme fréquent dans la SLA. Sonorigine, probablement multifactorielle, reste indéterminée.Elle est associée à une mauvaise qualité de vie (Lou

et al.

2003). Un essai ouvert (niveau 3) a comparé l’efficacité dumodafinil à des posologies de 200 et 400 mg/j dans la SLA(Carter

et al.

2005). Une diminution des échelles de fatiguedose-dépendante a été observée. Le traitement a été à l’ori-gine d’effets secondaires modérés (diarrhée, insomnie,céphalées), sans sortie d’essai. Cependant, cette étude a étéréalisée sur une période de seulement 2 semaines. Les don-nées de la littérature concernant le modafinil dans la sclé-rose en plaque (SEP) ont montré des effets contradictoires(Rammohan

et al.

2002 ; Stankoff

et al.

2005). Une confir-mation des résultats de cette étude préliminaire est doncnécessaire dans la SLA. D’autres traitements ont été éva-lués dans la SEP. Ainsi, l’amantadine entraîne une amélio-ration des scores de fatigue modérée et inconstante (Taus

etal.

2003). Des données récentes pourraient suggérer unesupériorité de l’acetyl L-carnitine sur l’amantadine (Tomas-sini

et al.

2004). Cependant, aucun essai n’est disponibledans la SLA avec ces molécules. Le 3-4 diaminopyridineaméliore la conduction des fibres myélinisées ainsi que latransmission neuromusculaire par un blocage des canauxpotassiques. Une étude de niveau 1 réalisée dans la SLA n’apas montré d’effet bénéfique sur les performances motrices(Aisen

et al.

1996). La fatigue n’a pas été évaluée dans cetteétude. Par contre, dans la SEP, cette molécule a montréun effet significatif sur la fatigue dans le sous groupe de

Tableau V. – Traitement des hypersalivations.Tableau V. – Treatment of hypersalivation.

Amitriptyline 10 à 150 mg/j

Scopolamine 1 patch/72 h

Trihexyphenidyl 5 à 15 mg/j

Atropine 0,5 à 2 mg/j

Clonidine 0,5 à 1 mg/j

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patients présentant les taux plasmatiques les plus élevés(Rossini

et al.

2001).

DÉPRESSION, ANXIETÉ, INSOMNIES

Dépression

La survenue d’une dépression peut se rencontrer à tous lesstades de la maladie. Sa prévalence exacte, définie selon lescritères du DSM IV, a été évaluée par un faible nombred’études (Ganzini et al. 1998 ; Rabkin et al. 2005). Ellevarie de 11 à 19 p. 100 et ne semble pas augmenter lors des6 derniers mois de vie. Bien que l’état psychologique dupatient ait un impact important sur la survie, aucune étuderandomisée n’a évalué les traitements antidépresseurs dansla SLA (McDonald et al. 1994). Les traitements les plus uti-lisés sont les antidépresseurs tricycliques et les inhibiteursde la recapture de la sérotonine (Forshew et al. 2003 ; Bra-dley et al. 2001 ; Chio et al. 2001). Les méta-analyses destraitements antidépresseurs mettent en évidence un taux derépondeurs plus important pour l’amytriptyline. Ce bénéficeest cependant contrebalancé par un taux d’effets indésira-bles nécessitant de diminuer les posologies ou d’interromprele traitement plus important (Guaiana et al. 2003 ; Barrett etal. 2005). Ces données sont confirmées par l’étude despratiques médicales dans la SLA en Amérique du Nordoù la posologie moyenne d’amytriptyline était de 66 mg(Forshew et al. 2003). Ces traitements permettent d’agir parailleurs sur les syndromes de labilité émotionnelle.

Anxiété

L’anxiété est un phénomène commun lors de pathologiescompromettant le pronostic vital. Bien qu’il s’agisse d’uneréponse « naturelle » face au décès, elle peut résulter desymptômes insuffisamment traités comme la douleur etsurtout la détresse respiratoire. Bien qu’affectant près de50 p. 100 des patients atteints de SLA en fin de vie, aucuneétude thérapeutique prospective n’est disponible (Mandleret al. 2001). Une revue récente a évalué les traitementsmédicamenteux de l’anxiété en soins palliatifs (Jackson etal. 2004). Malgré la présence d’un niveau de preuve insuf-fisant (niveau 2), les traitements par benzodiazépines (plusparticulièrement l’alprazolam) sont les mieux documentés.Les antidépresseurs, la buspirone, la chlorpromazine, l’halo-peridol, l’hydroxyzine et la thioridazine ont été rapportéscomme des thérapeutiques actives sur l’anxiété chez lespatients cancéreux mais avec un faible niveau de preuve(niveau 3 et 4). La buspirone présente un profil de toléranceintéressant par rapport aux benzodiazépines (pas de séda-tion, pas de dépression respiratoire) mais son bénéficemaximal ne survient qu’au bout de 4 à 6 semaines. Ces thé-rapeutiques sont donc à considérer chez les patients résis-tant aux benzodiazépines.

Insomnie

Les troubles du sommeil sont très fréquents dans la SLA.Comme pour les phénomènes anxieux, la prise en chargeinitiale repose sur l’identification et le traitement des causes :anxiété, dépression, troubles respiratoires, syndrome desjambes sans repos, crampes, inconfort positionnel. Le trai-tement de première intention repose sur les benzodiazépi-nes malgré l’absence d’études spécifiques dans la SLA.L’utilisation de molécules présentant une demi vie intermé-diaire est préférable afin d’éviter une sédation diurne ou àl’inverse un rebond d’anxiété diurne et des insomnies mati-nales précoces (Stiefel et al. 1999). Il est de même préféra-ble d’éviter les structures triazolo qui semblent être àl’origine des phénomènes psychiatriques paradoxaux. Lesanalogues des benzodiazépines sont une alternative. Le zol-pidem agit plutôt comme inducteur du sommeil et le zopi-clone présente une pharmacocinétique plus lente, utile pourles réveils nocturnes. Les syndromes de jambes sans repos,rares, peuvent relever de traitements par benzodiazépines,agonistes dopaminergiques, L-Dopa ou gabapentin (Lesageet al. 2004).

CONSTIPATION

La diminution de l’hydratation, les modifications alimen-taires, l’immobilité et les traitements associés sont à l’ori-gine de fréquentes constipations dans la SLA. Il existe unediminution du temps de transit colique pour laquelle l’impli-cation d’une atteinte du système nerveux autonome a étésuggérée (Toepfer et al. 1999). Malgré la forte prévalencede ces symptômes, aucune étude thérapeutique randomiséen’a été publiée dans la SLA. Seule une étude de cas(niveau 4) semble suggérer une efficacité de la néostigminepar voie intraveineuse dans les pseudo-obstructions coliquesaigues (Fu et al. 2005). Le traitement repose en priorité surles mesures non médicamenteuses (massages, hydratation,conseils alimentaires, éviction des causes iatrogènes). Enl’absence d’étude spécifique, l’utilisation de traitementslaxatifs peut être dictée soit par l’étude des pratiques soitpar le niveau de preuve de ces thérapeutiques. L’efficacitédes traitements « de routine » dans la SLA, perçue par lescliniciens, était équivalente (Forshew et al. 2003). De façonplus générale, les laxatifs osmotiques bénéficient du meilleurniveau de preuve dans la littérature (Ramkumar et al. 2005).Dans cette classe, les dérivés du polyéthylène glycol ontune efficacité supérieure et mieux documentée (niveau 1)que le lactulose (niveau 2) avec des effets secondaires (flatu-lences, ballonnements) moins fréquents. Les laxatifs hydra-tants (psyllium, bran, dioctyl sulfosuccinate) et stimulants(senna, bisacodyl) bénéficient d’un niveau de preuve plusfaible (niveau 2 et 3) et ne semblent pas supérieurs au lac-tulose. Les données concernant leur action sur le tempsde transit sont de plus contradictoires. Une étude pilote(niveau 3) a mis en évidence un effet très significatif del’érythromycine. Ce traitement semble présenter l’avantage

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d’une action importante sur le temps de transit. Une confir-mation de ces résultats est cependant nécessaire. Les traite-ments des constipations basses (dihydrogenophosphate,suppositoire de glycérine…) présentent un intérêt plus faibleau long cours.

PRÉVENTION DES PHLÉBITES, ET DES EMBOLIES PULMONAIRES

L’incidence exacte des complications thrombo-emboliquesdans la SLA n’est pas connue. Elle semble faible, d’environ1 p. 100 chez les patients présentant une atteinte motricemodérée (Cudkowicz et al. 2003). Aucune donnée concer-nant les stades plus évolués n’a été retrouvée. Le bénéficede traitements anticoagulants préventifs n’a pas été évalué.

PHASE TERMINALE

Selon une étude rétrospective récente, la plupart despatients atteints de SLA décèdent paisiblement (Neudert etal. 2001). Les traitements médicamenteux appliqués danscette étude reposaient principalement sur les benzodiazépineset la morphine. Malgré l’absence d’études spécifiques à laSLA, la morphine est fréquemment utilisée pour le traite-ment de la dyspnée. Plusieurs études de niveau 2 ou 3 ontdémontré son efficacité à la posologie de 5 mg sous-cutanéschez les patients présentant un cancer ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive (Thomas et al. 2002).L’effet persistait pendant 4 heures et n’était pas associé àune dépression respiratoire. Le traitement des facteurs asso-ciés comme la stase salivaire et l’anxiété peut apporter uneaide supplémentaire. Le bénéfice de l’oxygénothérapie estpar contre beaucoup plus incertain et peu documenté.

L’instauration d’une sédation se justifie en présence desymptômes insuffisamment contrôlés. La réalisation d’étu-des randomisées est difficilement concevable dans de tellessituations. En phase terminale de cancer, une étude prospec-tive a mis en évidence un effet bénéfique de la chlorproma-zine par voie intraveineuse ou intra-rectale (McIver et al.1994). Dans une série de cas internationale, le midazolampermet un contrôle satisfaisant des symptômes (Fainsingeret al. 2000). Il présente l’avantage d’une administrationsous-cutanée. De plus, efficace sur l’anxiété, il peut permet-tre une utilisation précoce, en sédation contrôlée, temporai-rement réversible sous flumazenil.

CONCLUSION

La SLA ne dispose pas de traitement étiologique permet-tant d’envisager une guérison. Les traitements symptomati-ques représentent donc en enjeu essentiel visant à améliorerla qualité de vie et éventuellement la survie des patients.Cependant, malgré la fréquence de ces symptômes et lalarge prescription de ces médicaments, peu d’études rando-

misées contrôlées permettent de guider le clinicien. En par-ticulier, il nous paraît indispensable de disposer de donnéesévaluant l’impact de ces thérapeutiques sur la qualité de vieet sur le cours évolutif de l’affection.

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