Radiosensibilité individuelle : Un changement de paradigmes · PROJET CELLINE Radiobiologie des syndromes génétiques SYNDROMES Ataxie telangiectasie (homoz. classiques) ATM Syndrome

Nicolas FORAY PhD

nicolasforayinsermfr

Radiosensibiliteacute individuelle Un changement de paradigmes

copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent

FORTES DOSES

Radiotheacuterapie

Syndromes geacuteneacutetiques Modegraveles de reacuteparation Modegraveles biostatistiques

Radioprotecteurs Modaliteacutes radiotheacuterapiques

Resp tech AI INSERM A Granzotto Radiopathologie CDD IRBA F Forcheron Transit ATM Thegravese M Ferlazzo Radiotheacuter-Prostate Thegravese PU K Malek Radiotheacuter HPV M2 L Mengue (Traitement math Thegravese L Bodgi)

N Foray Responsable

FAIBLES DOSES

Radiologie

Radiodiagnostic Effets speacutecifiques

Espace Travailleurs de lrsquoindustrie

Armeacutee

TOXICOLOGIE ENVIRONNEMENTALE

Meacutetaux lourds

Pesticides Nanoparticules Eco-toxicologie

SCIENCES HUMAINES PSYCHOLOGIE SOCIALE

Repreacutesentation sociale de

la radiosensibiliteacute Pionniers de la radiotheacuterapie

Conservation patrimoine

Resp tech CDD AI CLB C Devic Mammographie PU C Colin Travailleurs Th Pharma AF Perez

VALORISATION

Start-up NEOLYS Incubation Creation Brevets

Histoire CR1 N Foray

GROUPE DE RADIOBIOLOGIE

(Gr2 Eq 2 UMR 1052) wwwradiobiologiefr Resp N Foray

Resp tech CDD AI L Sonzogni

Le groupe de radiobiologie

Mieux connaicirctre le facteur individuel pour mieux preacutedire le risque radioinduit

Faire de la cassure double-brin de lADN une uniteacute de risque

Prix Louis Fontaine 2008 ndash Rhone-Alpes Futur

Prix du Dr Peyreacute 2009 ndash Academie des Sciences

Labeacutelisation du labo par lrsquoAIEA

Resp tech CDD IE M Britel

N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite

Nous ne sommes pas eacutegaux face aux radiations

Une vieille ideacutee Une eacutevidence oublieacutee Un impact eacuteconomique et socieacutetal fort

Foray et al Radiology 2012 264 627-31


Radiosensibiliteacute

Histoire drsquoun mot

Histoire drsquoun concept

Jean Bergonieacute

(1857 ndash 1925)

1906 Lyon les radiobiologistes votent hellip

sur la radiosensibiliteacute

Leacuteon Bouchacourt

(1865-1949)

ldquoLa Section drsquoElectriciteacute Meacutedicale du Congregraves tenu agrave Lyon admet apregraves discussion qursquoavec des doses eacutegales eacutevalueacutees avec les indicateurs actuels certains individus dans des conditions speacuteciales peuvent preacutesenter des reacuteactions quelque peu diffeacuterentesrdquo

Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite

1911 Premiegravere publication sur la radiosensibiliteacute individuelle

radiosensibiliteacute = reacuteactions tissulaires (brulucircres)

Dr Leacuteon Bouchacourt

(1865-1949)

Foray et al Med Sci 201329(4)397-403 copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent

1902 1er cancer radioinduit

deacutecrit par Frieben

En parallegravele des 1egraveres observations de la radiosensibiliteacute les premiers cancers radio-induits

1917-1926 les radium girls

Foray et al Radiology 2012 264(3)627-31 N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite

Degraves 1930 RADIOSENSIBILITE

Un simple mot et deacutejagrave un malentenduhellip

Toxiciteacute

Mort cellulaire

Reacuteactions tissulaires


Fortes doses

Cancer

Mutations

Transformation

laquo Radioestheacutesie raquo

Fortes et faibles doses


Aujourdrsquohui le grand fosseacute

Freacutequent (20) Gegravenes non-identifieacutes Mutations plutocirct heacuteteacuterozygotes Affecte morbiditeacute Reacuteactions fatales rares Echecs pour des tests preacutedictifs

Tregraves rare (lt 1)

Gegravenes connus Mutations

homozygotes

Reacuteactions fatales

Rencontreacutes en peacutediatrie Theacuteories ultra-moleacuteculaires


Radiosensibiliteacute clinique = survie cellulaire in vitro agrave 2 Gy

1981 1egraveres correlations avec la radiosensibiliteacute individuelle

- Les courbes de survie ne se croisent jamais

Radiosensibiliteacute individuelle et intrinsegraveque

- Continuum dans les reacuteponses

- Correacutelation quantitative entre survie agrave 2 Gy et

diminution du volume tumoral

Dr EP Malaise

(1930-2013)

001

01

1

001

01

1

Cell

su

rv

iva

l

0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)

Controls

ATM--

Fertil and Malaise Int J Radiat Biol Oncol Phys 1981 7(5)621-9 Deschavanne and Fertil Int J Radiat Biol Oncol Phys 1996 34(1)251-66



Une histoire de cassures de lrsquoADN

PROJET CELLINE

Radiobiologie des syndromes geacuteneacutetiques

SYNDROMES

Ataxie telangiectasie (homoz classiques)

Syndrome Ligase IV

Syndrome de Nimegravegue

Progeria (Hutchinson-Gilford)

Ataxie telangiectasie (homoz variantes)

Syndrome drsquoUsher

Syndrome de Cockayne

Xeroderma Pigmentosum

Syndrome ATLD

Choreacutee de Huntington

Syndrome de Gardner

GENE MUTE ATM LIG4 NBS1 Lamin A ATM Gegravenes USH Gegravenes CS Gegravenes XP MRE11 IT15 APC

Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30

Les cassures double-brin de lrsquoADN dommages-cleacutes de la leacutetaliteacute cellulaire

N Foray ndash U1052 INSERM ndash Cours de radiobiologie

Reacuteparation par suture Reacuteparation par recombinaison

Non-reacuteparation

Mort cellulaire

Reacuteactions tissulaires Sensibiliteacute

Le modegravele de la chaussettehellip

Mauvaise reacuteparation

Mutations ndash Transformation

Cancer Estheacutesie


Immunofluorescence une reacutevolution technologique depuis 2003

Une cassure de lrsquoADN

Preacutediction de la radiosensibiliteacute en routine

depuis 2003

- 5000-20000 patients radiosensiblesan

- analyses par immunofluorescence pH2AXMRE11pATM

- algorithmes et rapports de diagnostic aide agrave la deacutecision

- une demande croissante une question meacutedico-leacutegale

- soutien de lrsquoAutoriteacute de Sucircreteacute Nucleacuteaire

Joubert et al Int J Radiat Biol 2008

Joubert et al Cancer Rad 2011

Granzotto et al CR Acad Sci 2011

Foray et al Radiology 2012

60 Cliniciens

30 CLCC ou CHU

PROJET COPERNIC

VALORISATION

2 brevets licencieacutes

1 enveloppe Soleau

1 base de donneacutees

1 start up


ATM une proteacuteine que lrsquoon croyait seulement nucleacuteaire

hellip depuis 1995 hellip

ATM passe du cytoplasme au noyau apregraves irradiation


Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I

Transit drsquoATM rapide

Reconnaissance des CDB +++

Reacuteparation +++

Radiosistance

Faible risque cancer

Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM

Reconnaissance des CDB ---

Reacuteparation ---

Hyper-radiosensibiliteacute

Haut risque cancer


Bodgi et al J Theor Biol 2013

Ferlazzo et al Mol Neurobiol 2014

Bodgi amp Foray Int J Radiat Biol 2016

Granzotto et al IJROBP 2016

Proteacuteines X

Dimegraveres ATM GROUPE II

Transit drsquoATM retardeacute

Reconnaissance des CDB --

Reacuteparation --

Radiosensibiliteacute modeacutereacutee

Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME


Tissus sains Relation entre Cassures de lrsquoADN et reacuteaction clinique


Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

oleacute

cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives

Granzotto et al in revision


Impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein in the response to radiotherapy towards a molecular classification of human radiosensitivity Adeline Granzotto1 Mohamed Amine Benadjaoud2 Guillaume Vogin13 Cleacutement Devic1 Meacutelanie Ferlazzo1 Larry Bodgi14 Sandrine Pereira1 Lauregravene Sonzogni1 Fabien Forcheron5 Muriel Viau1 Aureacutelie Etaix1 Karim Malek1 Laurence Mengue-Bindjeme1 Cleacutemence Escoffier6 Isabelle Rouvet6 Marie-Theacuteregravese Zabot6 Aureacutelie Joubert7 Anne Vincent1 Nicole Dalla Venezia1 Michel Bourguignon7 Edme-Philippe Canat8 Anne drsquoHombres9 Estelle Theacutebaud10 Daniel Orbach11 Dominique Stoppa-Lyonnet11 Raouf Radgi12 Eric Doreacute13 Yoann Pointreau14 Ceacuteline Bourgier15 Pierre Leblond16 Anne-Sophie Defachelles16 Cyril Lervat16 Steacutephanie Guey17 Loic Feuvret17 Franccediloise Gilsoul18 Claire Berger19 Coralie Moncharmont19 Guy de Laroche19 Marie-Virginie Moreau-Claeys2 Nicole Chavaudra20 Patrick Combemale21 Marie-Claude Biston21 Claude Malet21 Isabelle Martel-Lafay21 Ceacutecile Laude21 Ngoc-Hanh Hau-Desbat2122 Amira Zioueacuteche21 Ronan Tanguy21 Marie-Pierre Sunyach21 Seacuteverine Racadot21 Pascal Pommier21 Line Claude21 Freacutedeacuteric Baleydier23 Bertrand Fleury24 Renaud de Crevoisier25 Jean-Marc Simon17 Pierre Verrelle1126 Didier Peiffert2 Yazid Belkacemi27 Jean Bourhis28 Eric Lartigau16 Christian Carrie21 Florent De Vathaire3 Franccedilois Eschwege20 Alain Puisieux1 Jean-Leacuteon Lagrange27 Jacques Balosso29 Nicolas Foray1sect

1INSERM UMR1052 Cancer Research Centre of Lyon Lyon France 2INSERM UMRS 1018 Institut Gustave-Roussy Villejuif France 3Institut de Canceacuterologie de Lorraine Vandoeuvre-les-Nancy France 4Universiteacute Saint-Joseph Beirut Lebanon 5Institut de Recherche Biomeacutedicale des Armeacutees Breacutetigny-sur-Orge France 6Centre de Biotechnologie Cellulaire et Biothegraveque Groupement Hospitalier Est Hospices Civils de Lyon Bron France 7Institut de Radioprotection et de Sucircreteacute Nucleacuteaire Fontenay-aux-Roses France 8Clinique Jean-Mermoz Lyon France 9Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de Lyon Pierre-Beacutenite France 10Centre Hospitalier Universitaire Nantes France 11Institut Curie Paris France 12Centre Joliot-Curie Rouen France 13Centre Hospitalier Universitaire Clermont-Ferrand France 14Centre Hospitalier Reacutegional Universitaire Bretonneau Tours France 15Institut du Val drsquoAurelle Montpellier France 16Centre Oscar-Lambret Lille France 17Hocircpital La Pitieacute-Salpeacutetriegravere Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Paris France 18Hocircpital Saint Joseph Charleroi Belgique 19Centre Hospitalier Universitaire Saint-Etienne France 20Institut Gustave-Roussy Villejuif France 21Centre Leacuteon-Beacuterard Lyon France 22Centre Hospitalier Meacutetropocircle-Savoie Chambeacutery France 23Institut drsquoHeacutematologie et drsquoOncologie Peacutediatrique Hospices Civils de Lyon Lyon France 24Centre Marie Curie Valence France 25Centre Eugegravene-Marquis Rennes France 26Centre Jean-Perrin Clermont-Ferrand France 27Hocircpital Henri-Mondor Assistance Publique des Hocircpitaux de Paris Creacuteteil France 28Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne Suisse 29Centre Hospitalier Universitaire Grenoble France


10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0

Frequence des syndromes

LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II

Radiosensibiliteacute et radioestheacutesie CANCER REACTIONS TISSULAIRES

Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-

radiosensibiliteacute

Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--



Faibles doses faibles risques

Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en une seule fois raquo

Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)

Rappel seuil leuceacutemies 100 mSv laquo en une seule fois raquo

seuil cancers solides 200 mSv laquo en une seule fois raquo

premiers effets tissulaires 500 mSv laquo en une seule fois raquo

Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv

Risque de cancer radioinduit Le seuil deacutepend du groupe

Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit


Risque de cancer radioinduit Seuil de dose laquo en mSvan

Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil

1 an de mission spatiale

146

Rappel radioactiviteacute naturelle 05-70 mSvan

limite cateacutegorie A 20 mSVan

seuil leuceacutemiescancers solides 500 mSvan N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite

A Survie cellulaire B Micronoyaux

0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG

C Cassures non reacutepareacutees D Mutations HPRT

Hypersensibiliteacute aux faibles doses


Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy

Pas de production de monomegraveres

Pas de diffusion de monomegraveres

Pas de CDB reconnues Pas de CDB reacutepareacutees


Reacutesistance induite aux faibles doses

02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy

CDB reconnues CDB reacutepareacutees

Production de monomegraveres

Diffusion de monomegraveres N Foray ndash U1052 INSERM ndash Diffusion interdite


Consideacuterations theacuteoriques

The linear-quadratic model

another enigma of radiobiology

05 lt ab lt 5 late tissue reactions

ab gt 5 early tissue reactions

Still an empirical model

However used extensively by radiation biologists and oncologists (ab ratio)

What does mean a and b copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent

ATM

ATM + H2AX DSBrec DSBrep

DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep

BIO CELL BIO MOL BIOCHIMIE

A new interpretation of the linear-quadratic model

kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep

Bodgi and Foray submitted copy Nicolas Foray ndash Inserm ndash Reproduction is strictly forbidden without consent

Survival S (D) = exp (-aD-bD2)

aD Represents Recognized but unrepaired DSB

Describes DSB REPAIR impairments

bD2

New interpretation of the linear-quadratic model

a b Reflects the capacity of a cell to mobilize ATM

Bodgi and Foray submitted

Represents non-recognized and non-repaired DSB

Describes DSB SIGNALING impairments



Conclusions

Aujourdrsquohui le grand fosseacute est combleacute

Transit drsquoATM Groupe I II and III

Tests preacutedictifs



homozygotes





FORTES DOSES

Radiotheacuterapie

Syndromes geacuteneacutetiques Modegraveles de reacuteparation Modegraveles biostatistiques

Radioprotecteurs Modaliteacutes radiotheacuterapiques

Resp tech AI INSERM A Granzotto Radiopathologie CDD IRBA F Forcheron Transit ATM Thegravese M Ferlazzo Radiotheacuter-Prostate Thegravese PU K Malek Radiotheacuter HPV M2 L Mengue (Traitement math Thegravese L Bodgi)

N Foray Responsable

FAIBLES DOSES

Radiologie

Radiodiagnostic Effets speacutecifiques

Espace Travailleurs de lrsquoindustrie

Armeacutee

TOXICOLOGIE ENVIRONNEMENTALE

Meacutetaux lourds

Pesticides Nanoparticules Eco-toxicologie

SCIENCES HUMAINES PSYCHOLOGIE SOCIALE

Repreacutesentation sociale de

la radiosensibiliteacute Pionniers de la radiotheacuterapie

Conservation patrimoine

Resp tech CDD AI CLB C Devic Mammographie PU C Colin Travailleurs Th Pharma AF Perez

VALORISATION

Start-up NEOLYS Incubation Creation Brevets

Histoire CR1 N Foray

GROUPE DE RADIOBIOLOGIE

(Gr2 Eq 2 UMR 1052) wwwradiobiologiefr Resp N Foray

Resp tech CDD AI L Sonzogni

Le groupe de radiobiologie

Mieux connaicirctre le facteur individuel pour mieux preacutedire le risque radioinduit

Faire de la cassure double-brin de lADN une uniteacute de risque

Prix Louis Fontaine 2008 ndash Rhone-Alpes Futur

Prix du Dr Peyreacute 2009 ndash Academie des Sciences

Labeacutelisation du labo par lrsquoAIEA

Resp tech CDD IE M Britel









Jean Bergonieacute

(1857 ndash 1925)




(1865-1949)






(1865-1949)









Toxiciteacute

Mort cellulaire



Fortes doses

Cancer

Mutations

Transformation








homozygotes











Dr EP Malaise

(1930-2013)

001

01

1

001

01

1

Cell

su

rv

iva

l

0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)

Controls

ATM--





PROJET CELLINE


SYNDROMES


Syndrome Ligase IV







Syndrome ATLD


Syndrome de Gardner


Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30




Non-reacuteparation

Mort cellulaire










depuis 2003










60 Cliniciens

30 CLCC ou CHU

PROJET COPERNIC

VALORISATION


1 enveloppe Soleau


1 start up






Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

oleacute

cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit



Ris

qu

e d

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r ra

dio

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Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes












Jean Bergonieacute

(1857 ndash 1925)




(1865-1949)






(1865-1949)









Toxiciteacute

Mort cellulaire



Fortes doses

Cancer

Mutations

Transformation








homozygotes











Dr EP Malaise

(1930-2013)

001

01

1

001

01

1

Cell

su

rv

iva

l

0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)

Controls

ATM--





PROJET CELLINE


SYNDROMES


Syndrome Ligase IV







Syndrome ATLD


Syndrome de Gardner


Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30




Non-reacuteparation

Mort cellulaire










depuis 2003










60 Cliniciens

30 CLCC ou CHU

PROJET COPERNIC

VALORISATION


1 enveloppe Soleau


1 start up






Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

oleacute

cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit



Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes








Jean Bergonieacute

(1857 ndash 1925)




(1865-1949)






(1865-1949)









Toxiciteacute

Mort cellulaire



Fortes doses

Cancer

Mutations

Transformation








homozygotes











Dr EP Malaise

(1930-2013)

001

01

1

001

01

1

Cell

su

rv

iva

l

0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)

Controls

ATM--





PROJET CELLINE


SYNDROMES


Syndrome Ligase IV







Syndrome ATLD


Syndrome de Gardner


Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30




Non-reacuteparation

Mort cellulaire










depuis 2003










60 Cliniciens

30 CLCC ou CHU

PROJET COPERNIC

VALORISATION


1 enveloppe Soleau


1 start up






Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

oleacute

cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit



Ris

qu

e d

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ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes





Jean Bergonieacute

(1857 ndash 1925)




(1865-1949)






(1865-1949)









Toxiciteacute

Mort cellulaire



Fortes doses

Cancer

Mutations

Transformation








homozygotes











Dr EP Malaise

(1930-2013)

001

01

1

001

01

1

Cell

su

rv

iva

l

0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)

Controls

ATM--





PROJET CELLINE


SYNDROMES


Syndrome Ligase IV







Syndrome ATLD


Syndrome de Gardner


Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30




Non-reacuteparation

Mort cellulaire










depuis 2003










60 Cliniciens

30 CLCC ou CHU

PROJET COPERNIC

VALORISATION


1 enveloppe Soleau


1 start up






Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

oleacute

cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

e d

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ce

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ind

uit



Ris

qu

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Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

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30

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Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes








(1865-1949)









Toxiciteacute

Mort cellulaire



Fortes doses

Cancer

Mutations

Transformation








homozygotes











Dr EP Malaise

(1930-2013)

001

01

1

001

01

1

Cell

su

rv

iva

l

0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)

Controls

ATM--





PROJET CELLINE


SYNDROMES


Syndrome Ligase IV







Syndrome ATLD


Syndrome de Gardner


Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30




Non-reacuteparation

Mort cellulaire










depuis 2003










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Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

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0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

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sib

ilit

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e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

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10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

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GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

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cancer

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100

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200 Norme

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20

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500


Groupe III

20-80 mSv

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France

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Dose (Gy)

1BR3

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Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

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CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



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Substrates X

Imono

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DSBnonrec

b a

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IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes












Toxiciteacute

Mort cellulaire



Fortes doses

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homozygotes











Dr EP Malaise

(1930-2013)

001

01

1

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01

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Cell

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l

0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)

Controls

ATM--





PROJET CELLINE


SYNDROMES


Syndrome Ligase IV







Syndrome ATLD


Syndrome de Gardner


Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30




Non-reacuteparation

Mort cellulaire










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CYTOPLASME

NOYAU

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GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

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CTCAE grade

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sib

ilit

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Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

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preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

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10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

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p53--





Leuceacutemies

100

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Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

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146





0

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Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






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D lt 02 Gy













ATM


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DEATH SURVIVAL

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knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes







Toxiciteacute

Mort cellulaire



Fortes doses

Cancer

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homozygotes











Dr EP Malaise

(1930-2013)

001

01

1

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1

Cell

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l

0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)

Controls

ATM--





PROJET CELLINE


SYNDROMES


Syndrome Ligase IV







Syndrome ATLD


Syndrome de Gardner


Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30




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Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

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0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

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oleacute

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Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

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Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

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Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

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1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

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DSBnonrec

b a

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IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes









homozygotes











Dr EP Malaise

(1930-2013)

001

01

1

001

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1

Cell

su

rv

iva

l

0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)

Controls

ATM--





PROJET CELLINE


SYNDROMES


Syndrome Ligase IV







Syndrome ATLD


Syndrome de Gardner


Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30




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Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

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40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

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oleacute

cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

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10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

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Leuceacutemies

100

Ris

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Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

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Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

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Japon

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70-100

500 Seuil


146





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Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






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ATM


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CYTOPLASM

NUCLEUS

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Substrates X

Imono

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Conclusions






homozygotes












Dr EP Malaise

(1930-2013)

001

01

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1

Cell

su

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l

0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8Dose (Gy)

Controls

ATM--





PROJET CELLINE


SYNDROMES


Syndrome Ligase IV







Syndrome ATLD


Syndrome de Gardner


Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30




Non-reacuteparation

Mort cellulaire










depuis 2003










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30 CLCC ou CHU

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Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

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0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

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Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

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10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

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BRCA1+- BRCA2+-

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Leuceacutemies

100

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Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

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France

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500 Seuil


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0

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Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

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b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes







PROJET CELLINE


SYNDROMES


Syndrome Ligase IV







Syndrome ATLD


Syndrome de Gardner


Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30




Non-reacuteparation

Mort cellulaire










depuis 2003










60 Cliniciens

30 CLCC ou CHU

PROJET COPERNIC

VALORISATION


1 enveloppe Soleau


1 start up






Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

oleacute

cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit



Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes





PROJET CELLINE


SYNDROMES


Syndrome Ligase IV







Syndrome ATLD


Syndrome de Gardner


Survie agrave 2 Gy 1-5 2-6 5-9 8-19 10-15 15-20 15-30 15-30 15-40 18-30 20-30




Non-reacuteparation

Mort cellulaire










depuis 2003










60 Cliniciens

30 CLCC ou CHU

PROJET COPERNIC

VALORISATION


1 enveloppe Soleau


1 start up






Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

oleacute

cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

e c

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ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

e d

e c

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ce

r ra

dio

ind

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Ris

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Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

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30

40

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Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes






Non-reacuteparation

Mort cellulaire










depuis 2003










60 Cliniciens

30 CLCC ou CHU

PROJET COPERNIC

VALORISATION


1 enveloppe Soleau


1 start up






Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

oleacute

cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

Ris

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Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

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Dose (mSvan)

France

25

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500 Seuil


146





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Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes








depuis 2003










60 Cliniciens

30 CLCC ou CHU

PROJET COPERNIC

VALORISATION


1 enveloppe Soleau


1 start up






Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

oleacute

cu

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e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

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qu

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Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

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Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

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70-100

500 Seuil


146





0

10

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30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes






depuis 2003










60 Cliniciens

30 CLCC ou CHU

PROJET COPERNIC

VALORISATION


1 enveloppe Soleau


1 start up






Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

oleacute

cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

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qu

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Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

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Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes









Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

oleacute

cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

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Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

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Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

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Iran

70-100

500 Seuil


146





0

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1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes





Dimegraveres ATM

CYTOPLASME

NOYAU

Monomegraveres ATM

GROUPE I



Reacuteparation +++

Radiosistance


Dimegraveres ATM

Monomegraveres ATM

GROUPE III

Mutations drsquoATM


Reacuteparation ---


Haut risque cancer






Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

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0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

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Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

Ris

qu

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Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

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r ra

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Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

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1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes









Proteacuteines X




Reacuteparation --


Haut risque cancer

NOYAU

CYTOPLASME




Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

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0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

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cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

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Leuceacutemies

100

Ris

qu

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Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

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Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

20

30

40

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1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes







Groupe I

Groupe II

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

CTCAE grade

Rad

iosen

sib

ilit

eacute m

oleacute

cu

lair

e

Groupe III

Une relation

significative

valable

- pour tout tissu

- reacuteactions

preacutecoces ou

tardives






10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

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ce

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dio

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Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit



Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes








10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit



Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes





10 -6

10 -5

10 -4

10 -3

10 -2

10 -1

10 0


LIG4--

BRCA1+-

XP--

ATM+-

GROUPE I

GROUPE III 1 - 5

5 - 20

75 - 85

GROUPE II


Radioresistance


modeacutereacutee

Hyper-


Non-viabiliteacute

Faible risque

Hyper-

Radioesthesie

Haut risque de

cancer

Non-viabiliteacute

NBS1--

ATM--

BRCA1-- BRCA2--

P53+-

BRCA1+- BRCA2+-

p53--





Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

e d

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ce

r ra

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ind

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Ris

qu

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Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes








Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

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ce

r ra

dio

ind

uit

Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

e d

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ce

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uit



Ris

qu

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Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes






Leuceacutemies

100

Ris

qu

e d

e c

an

ce

r ra

dio

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Dose (mSvan)




Cancers solides

200 Norme

Cateacutegorie A

20

Dose (mSv)

Effetts tissulaires

500


Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

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Dose (mSvan)

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France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes





Groupe III

20-80 mSv

Dose (mSv)

Groupe II

30-100 mSv Groupe I

100-200 mSv


Ris

qu

e d

e c

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dio

ind

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Ris

qu

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Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

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Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

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30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes






Ris

qu

e d

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ce

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Dose (mSvan)

Dose (mSvan)

France

25

Japon

05

Iran

70-100

500 Seuil


146





0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

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Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes






0

10

20

30

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1 2 3 4

Dose (Gy)

1BR3

01HNG




Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes





Dimegraveres ATM

Dimegraveres ATM

NOYAU

CYTOPLASME

D lt 02 Gy






02 Gy lt D lt 1 Gy

D lt 02 Gy













ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

DSBnonrec

b a

DSB

IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes














ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

ATM

DSBirrep



kX

Substrates X

Imono

kredim

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b a

DSB

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bD2








Conclusions






homozygotes












ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

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DSBirrep



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Substrates X

Imono

kredim

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IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes





ATM


DSBnon-rep

krep krec

DEATH SURVIVAL

kdiff

CYTOPLASM

NUCLEUS

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DSBirrep



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Imono

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b a

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IDSB

knonrec knonrep





bD2








Conclusions






homozygotes








bD2








Conclusions






homozygotes






Conclusions






homozygotes










homozygotes





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Radiosensibilité individuelle : Un changement de paradigmes · PROJET CELLINE Radiobiologie des syndromes génétiques SYNDROMES Ataxie telangiectasie (homoz. classiques) ATM Syndrome