Analyse d’articles

Reactions d’hypersensibilite allergique et non allergique aux

medicaments et substances biologiques. Partie 2 : divers

Allergic and non allergic hypersensitivity reactions to drugs and biological substances.Part 2: Miscellaneous

Revue française d’allergologie 51 (2011) 706–717

1. Antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoiresnon stéroïdiens

1.1. Épidémiologie, génétique et physiopathologie

Tavassoli N, Lapeyre-Mestre M, Sommet A, Montastruc JL& the French Association of Regional Pharmacovigilancecentres.Reporting rate of adverse drug reactions to the Frenchpharmacovigilance system with three step 2 analgesicdrugs: dextropropoxyphene, tramadol and codeine (incombination with paracetamol).Brit J Clin Pharmacol 2009;68:422–6

Des réactions adverses aux opiacés légers (dextropropo-xyphène, tramadol et codéine associés au paracétamol) ontété rapportées, mais leur prévalence n’a jamais été établie.Les auteurs ont donc calculé cette prévalence sur la base desdonnées des centres régionaux français de pharmacovigi-lance, rapportées à la consommation de ces médicaments,établie sur la base des données de l’agence française dumédicament.

La prévalence des réactions adverses a été de 24,9 pour100 000 individus par an pour le dextropropoxyphène, de44,5 pour 100 000 par an pour le tramadol, et de12,5 pour 100 000 par an pour la codéine. Les réactions,essentiellement cutanées, susceptibles d’évoquer des réac-tions d’hypersensibilité (HS) allergique ou non allergique, ontreprésenté 25–30 % du total des réactions adverses à cesmédicaments, ce qui représente une prévalence de 3,12–

13,35/100 000 par an.

Palikke NS, Kim SH, Lee HY, Kim JH, Ye YM, Park HS.Association of thromboxane A2 receptor (TBXA2R) genepolymorphism in patients with aspirin-intolerant acuteurticaria.Clin Exp Allergy 2011;41:179–85.

1877-0320/$ – see front matterdoi:10.1016/j.reval.2011.03.004

Certaines études ont suggéré que, en sus d’une anomalie dela synthèse des leucotriènes, une anomalie associée de larégulation de la synthèse des thromboxanes, puissammentvaso-actifs et constricteurs des fibres musculaires lisses,pourrait être impliquée dans la physiopathologie des urticairesinduites par l’aspirine.

Les auteurs ont étudié les polymorphismes du gène codantpour le récepteur du thromboxane A2 (TBXA2R) chez167 patients atteints d’urticaire aiguë induite par l’aspirine,et comparé les résultats obtenus chez ces patients à ceuxobservés chez 149 patients atteints d’urticaire chroniqueexacerbée par l’aspirine et chez 265 sujets témoins, tolérantparfaitement l’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroï-diens (AINS). Aucune différence significative n’a été observéeentre les sujets témoins et les patients atteints d’urticairechronique. En revanche, le phénotype homozygote TT du gèneTBXA2R-4684T>C a été retrouvé avec une fréquenceparticulièrement élevée chez les patients atteints d’urticaireaiguë induite par l’aspirine. De plus, chez ces patients, l’activitépromotrice de ce gène a été significativement plus faible quecelle des autres allèles et variants.

Les auteurs suggèrent donc qu’un déficit de l’expression durécepteur du thromboxane A2 pourrait être impliqué dans laphysiopathologie des urticaires aiguës induites par l’aspirine.Les mécanismes biologiques susceptibles d’être en causerestent à déterminer.

De Weck AL, Sanz ML, Gamboa PM, Jermann JM,Kawalski M, Medrala W et al.Nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity syn-drome. A multicenter study: II. Basophil activation bynonsteroidal anti-inflammatory drugs and its impact onpathogenesis.J Investig Allergol Clin Immunol 2011;20:39–57.

Les auteurs ont effectué des tests d’activation des basophiles(TAB), selon deux méthodes d’isolement cellulaire différentes,

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chez 16 patients atteints d’hypersensibilité (HS) prouvée auxAINS, 22 sujets témoins tolérant les AINS et 29 donneurs desang dont les antécédents étaient inconnus. L’activation desbasophiles a été étudiée à quatre concentrations différentesd’AINS, les AINS utilisés étant l’aspirine, le diclofenac et lenaproxène.

Les tests ont été positifs chez la quasi-totalité des patients,mais aussi chez un certain nombre d’individus des deuxgroupes témoins. D’une façon générale, l’activation desbasophiles a été positivement et significativement corrélée àla concentration d’AINS utilisée, mais, chez les sujets témoins,les concentrations nécessaires pour activer les basophiles ontété significativement plus élevées que chez les patients.

Ces résultats, qui montrent que l’activation des basophilesest corrélée à la concentration d’AINS et que, aux fortesconcentrations, les AINS activent les basophiles des sujetstémoins bien portants, confirment que, à l’exception dequelques rares cas d’HS allergique (spécifique), les réactionsd’HS aux AINS sont la conséquence d’un mécanismepharmacologique auquel les basophiles des patients réagissantaux AINS sont particulièrement sensibles.

Morgan TJ, Bajrovic N, Kosnik M, Korosec P.Aspirin-induced COX-2 overexpression in monocytes ofaspirin-intolerant patients.Int Arch Allergy Immunol 2009;149:378–84.

Au plan physiopathologique, on considère actuellementque les réactions d’HS non allergique aux AINS résultentd’une dysrégulation, induite ou majorée par les AINS, de laproduction des eicosanoïdes dérivés de l’acide arachidonique,à l’origine d’une production excessive de leucotriènes et dethromboxanes puissamment vaso-actifs et constricteurs desfibres musculaires lisses, elle-même secondaire à uneprofonde inhibition de la cyclo-oxygénase-1 (COX-1)laissant, en quelque sorte, le « champ libre » à l’expressionde la COX-2.

Les auteurs ont étudié l’expression de la COX-2 dans lesmonocytes sanguins de 19 patients atteints d’HS à l’aspirine,après incubation des cellules avec du lipopolysaccharide (LPS)seul, de l’aspirine seule, et du LPS associé à l’aspirine. Lesrésultats obtenus chez ces patients ont été comparés à ceuxobservés chez 14 sujets témoins tolérant l’aspirine et les autresAINS. Chez ces derniers, aucune activation significative del’expression de la COX-2 n’a été observée, quelles qu’aient étéles conditions expérimentales. Chez les patients, le LPS etl’aspirine ont isolément induit une faible expression de la COX-2, mais cette expression a été considérablement augmentéelorsque les monocytes ont été incubés simultanément avec leLPS et l’aspirine.

Ces résultats suggèrent donc fortement que les réactionsd’HS non allergique aux AINS résultent bien d’une surexpres-sion de la COX-2, Ils ne permettent toutefois pas de déterminersi cette surexpression résulte d’un effet direct des AINS sur laCOX-2 ou si elle résulte, indirectement, d’une inhibitioninitiale de la COX-1. Enfin, les effets cumulatifs de l’aspirine etdu LPS pourraient expliquer les effets favorisants des infections

et de l’inflammation sur le déclenchement des réactions d’HSnon allergique aux AINS.

1.2. Aspects cliniques, diagnostic et prévention

Doña I, Blanca-López N, Cornejo-Garcia JA, Torres MJ,Laguna JJ, Fernández J et al.Characteristics of subjects experiencing hypersensitivity tononsteroidal anti-inflammatory drugs: patterns of response.Clin Exp Allergy 2011;41:86–95.

Après les antibiotiques, les antalgiques non opiacés,antipyrétiques et AINS sont le second groupe de médicamentsresponsables de réactions (présumées) liées à une HS allergique(immunologique spécifique) ou non allergique (non spécifique/pharmacologique). Les auteurs ont analysé, chez 659 patientsissus d’une étude multicentrique, les aspects cliniquescaractérisant les réactions d’HS non allergique (réactions àplusieurs familles d’AINS) et allergique (réactions à un seul ouune seule famille chimique d’AINS).

Sur la base de leur histoire clinique, des résultats des testscutanés (TC : prick-tests, intradermoréactions et patch-testseffectués avec certains AINS) et des tests de provocation/réintroduction (TP), 501 patients (76 %) ont été considéréscomme atteints d’une HS non allergique aux AINS, et 158(24 %) d’une HS allergique.

Chez ces derniers, les AINS les plus fréquemmentresponsables ont été les pyrazolés, et les manifestationscliniques les plus fréquentes ont été des urticaires, oedèmeset réactions anaphylactiques plus ou moins graves, cesdernières étant observées dans 42,3 % des cas. Chez lespatients atteints d’HS non allergique, les AINS les plusfréquemment responsables ont été les dérivés de l’acidepropionique (ibuprofène notamment), et les manifestationscliniques les plus fréquentes ont été des urticaires et/ouoedèmes, généralement bénins à modérés, et des manifestationsrespiratoires, soit isolées, soit associées à des manifestationscutanées. Enfin, 60 % des patients atteints d’HS non allergiqueaux AINS étaient atopiques, contre seulement 41 % des patientsatteints d’HS allergique (p < 0,005).

Ces résultats confirment donc, sur un nombre très élevé depatients, des notions déjà connues.

De Weck AL, Sanz ML, Gamboa PM, Aberer W, Blanca M,Correia S et al.Nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity syn-drome. I. Clinical findings and in vitro diagnosis.J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19:355–69.

Dans le cadre d’une étude multicentrique multinationale, lesauteurs ont effectué des tests d’activation des basophiles et de lalibération des leucotriènes (cellular antigen stimulation test[CAST]) à divers AINS (notamment l’aspirine, le diclofénac etle naproxène) chez 144 patients ayant une histoire cliniquehautement évocatrice d’HS aux AINS ou des tests deprovocation par voie orale (TPO) positifs. Les résultats

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observés chez ces patients ont été comparés à ceux obtenuschez 136 sujets témoins, tolérant parfaitement les AINS.

La reproductibilité des tests a été très variable d’un centre àun autre, probablement pour des raisons méthodologiques.Globalement, la sensibilité du TAB a été de 76 %, celle duCAST de 9–14 %, et celle des deux tests combinés de 34–41 %.La spécificité des tests a varié entre 47 et 91 %.

Malgré ces résultats, les auteurs concluent que les tests invitro, et notamment le TAB, ont une excellente valeurprédictive positive (VPP), même si leur valeur prédictivenégative (VPN) est plutôt faible.

Bavbeck S, Ikinciogullari A, Dursun AB, Güloglu D, AnkanM, Ehlan AH et al.Upregulation of CD63 or CD203c alone or in combination isnot sensitive in the diagnosis of nonsteroidal anti-inflam-matory drug intolerance.Int Arch Allergy Immunol 2009;150:261–70.

Des TAB basés sur la mesure de l’expression du CD63(TAB/CD63) et du CD203c (TAB/CD203c) ont été effectuésavec l’aspirine et le diclofénac chez 30 patients consultantpour suspicion d’HS aux AINS, dont 18 clairement réactifs àces médicaments sur la base de leur histoire clinique ou d’unTPO positif, et 12 chez lesquels le diagnostic d’HS a étéinfirmé sur la négativité des TPO. Les résultats ont étécomparés à ceux observés chez 12 sujets témoins tolérant lesAINS.

Les plus fortes sensibilités et spécificités ont été respec-tivement de 33,3 % (aspirine) et 91,7 % (diclofénac) dans leTAB/CD63, et de 22,2 % (diclofénac) et 100 % (diclofénac)dans le TAB/CD203c. La combinaison des deux tests (TAB/CD63 + TAB/CD203c, et TAB/aspirine + TAB/diclofénac)n’a pas amélioré la sensibilité et la spécificité globales destests.

Les auteurs concluent donc à une faible valeur diagnostiquedu TAB dans l’exploration des réactions présumées liées à uneHS aux AINS, compte tenu de la faible sensibilité de ce test.

Çelik GE, Schroeder JT, Hamilton RG, Saini SS, AdkinsonNF.Effect of in vitro aspirin stimulation on basophils of patientswith aspirin-exacerbated respiratory disease.Clin Exp Allergy 2009;39:1222–31.

Des TAB (TAB/CD63, CD69, CD203c), des tests de lalibération d’histamine, des CAST et des tests de la libération del’interleukine-4 (IL-4) ont été effectués chez dix patientsatteints d’asthme induit ou exacerbé par l’aspirine, ainsi quechez dix sujets témoins bien portants.

Aux faibles concentrations d’aspirine (0,3 et 1,25 mg/ml), lasensibilité du TAB a été de 30 % (CD63), 70 % (CD203c) et80 % (CD69), mais avec une spécificité faible (34–45 %).Aucune différence significative n’a été observée entre lespatients et les sujets témoins en ce qui concerne le test de lalibération d’histamine, le CAST et le test de la libération d’IL-4.Enfin, à la concentration la plus élevée (5 mg d’aspirine/ml),

une importante activation des basophiles a été observée cheztous les sujets étudiés, patients et sujets témoins.

Ces résultats suggèrent donc fortement que le TAB encytométrie de flux et que les tests de la libération de l’histamine,des leucotriènes et de l’IL-4 ne présentent pratiquement aucunintérêt diagnostique chez les patients consultant pour suspiciond’HS aux AINS.

Viola M, Rumi G, Valluzzi RL, Gaeta F, Caruso C,Romano A.Assessing potential determinants of positive provocationtests in subjects with NSAID hypersensitivity.Clin Exp Allergy 2011;41:96–103.

Compte tenu de la faible valeur diagnostique des tests invitro, le diagnostic d’HS aux AINS repose essentiellement surune histoire clinique hautement évocatrice ou sur la réponse despatients aux TP effectués avec les AINS suspects. Les auteursont donc effectué des TPO aux AINS suspects chez 275 patientsrapportant une histoire clinique plus ou moins évocatrice d’HSà ces médicaments, et ayant des TC négatifs en lectureimmédiate et retardée aux AINS, dans le but de déterminer lavaleur diagnostique de l’histoire clinique des patients et leséventuels facteurs de risque de positivité des TPO.

Un/des TPO n’ont été positifs que chez 61 patients (22,2 %),et ont été parfaitement tolérés chez les 214 autres patients,montrant ainsi qu’une histoire clinique plus ou moinsévocatrice n’est pas un bon critère diagnostique. Les facteursde risque de positivité des TPO ont été le jeune âge (� 40 ans,p = 0,025), le sexe masculin (OR = 0,41 chez les femmes,p = 0,003), un délai court entre la réaction et le TP (� 12 mois,p = 0,04), et une chronologie immédiate de la réaction( p = 0,02).

Ces résultats, sur un nombre élevé de patients, confirmentdes notions déjà établies sur des séries plus limitées de patients.On regrette que les auteurs n’aient pas inclus dans leur analysela gravité des réactions rapportées par les patients (réactionsanaphylactiques vs non anaphylactiques notamment).

Malskat WSJ, van der Tas J, Knulst AC, Bruijnzeel-Koomen CAFM, Röckmann H.Aspirin tolerance in patients with NSAID hypersensitivity.Allergy 2010;65:1197–8.

Les réactions d’HS aux AINS relèvent pour l’essentiel d’unphénomène pharmacologique (inhibition de la COX-1 favor-isant la production des leucotriènes), et la majorité des patientsatteints d’HS non allergique (« intolérance ») aux AINSréagissent à plusieurs (familles de) AINS, et notamment auxAINS puissamment inhibiteurs de la COX-1, comme l’aspirine.

Les auteurs ont effectué des TPO à l’aspirine chez 14 patientschez lesquels avait été porté le diagnostic d’HS à un autreAINS, soit sur la base d’une histoire clinique considéréecomme évocatrice, soit sur la positivité du TPO effectué avecl’AINS suspect. Onze patients (78,6 %) ont parfaitement toléréle TPO à l’aspirine, et seuls trois (21,4 %) ont présenté unangio-œdème plus ou moins important.

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Les auteurs concluent que près de 80 % des patients atteintsd’HS aux AINS tolèrent l’aspirine, et qu’un TPO à l’aspirinedevrait être effectué systématiquement chez tous les patientsatteints d’HS aux AINS.

Ces résultats sont fort probablement biaisés : tout d’abord,chez 11 des 14 patients dont les cas sont ici rapportés, lediagnostic d’HS aux AINS a été porté sur une histoire cliniqueplus ou moins évocatrice, et non sur la positivité des TPO. Il estdonc tout à fait possible que les réactions rapportées par cespatients aient été fortuites, et non dues à une HS aux AINS. Sitel est le cas, il est logique que les TPO à l’aspirine aient ététolérés. Ensuite, les auteurs indiquent qu’ils ont exclu de leurétude une quarantaine de patients qui avaient réagi à plusieursAINS, soit sur la base de leur histoire clinique, soit sur lapositivité des TPO effectués avec les AINS suspects. Il est donctout à fait possible que tout ou partie des 11 patients ayant toléréle TPO à l’aspirine soit atteinte d’une HS allergique/spécifiqueà un ou une famille d’AINS, et non d’une HS non allergique/non spécifique aux AINS.

Il ne faut donc pas « s’emballer » et faire effectuer sansréflexion préalable des TPO à l’aspirine chez des patients ayantune HS non allergique aux AINS prouvée ou hautementprobable.

Buhl T, Meynberg HC, Kaune KM, Hünecke P, Schön MP,Fuchs T.Long-term follow-up of patients with hypersensitivity tononsteroidal anti-inflammatory drugs reveal shortcomingsin compliance and care.J Allergy Clin Immunol 2011;127:284–5.

Les auteurs se sont proposés de déterminer la compliance àlong terme aux mesures d’éviction préconisées chez les patientsatteints d’HS aux AINS. Pour cela, ils ont adressé unquestionnaire, par voie postale, à 229 patients chez lesquelsavait été diagnostiquée, quatre à sept ans auparavant, une HS àun ou plusieurs AINS, sur la base d’une histoire cliniquehautement évocatrice ou des réponses aux TPO effectués avecles AINS suspects.

Seuls 80 patients (35 %) ont répondu de façoninterprétable au questionnaire. Trente-trois de ces 80 patients(41 %) avaient à nouveau été exposés à l’AINS auquel ilsavaient antérieurement réagi, soit de façon accidentelle(n = 22, 66 %), soit de façon intentionnelle (n = 11, 34 %),dont 26 (80 %) rapportant des réactions plus ou moins gravesà ces nouvelles expositions. Les réponses aux autresquestions montrent que seuls 75 % des patients portentrégulièrement sur eux leur carte d’allergique, que près de50 % ne se souviennent plus des AINS alternatifs qui avaientété autorisés, et que près de 50 % ne disposent pas d’AINSalternatifs à leur domicile.

Ces résultats montrent donc que la compliance des patientsatteints d’HS aux AINS aux mesures de prévention qui leur ontété délivrées est faible, et que ce manque de compliance exposeles patients à des réactions, parfois graves, aux AINS. Lesauteurs suggèrent que les patients atteints d’HS aux AINSdevraient être revus une ou deux fois pendant la/les année(s)

suivant le diagnostic, de façon à faire le point sur leurcompliance et leurs connaissances en matière de prévention desrécidives.

2. Corticoïdes

Aranda A, Mayorga C, Ariza A, Doña I, Blanca-Lopez N,Canto G et al.IgE-mediated hypersensitivity reactions to methylpredni-solone.Allergy 2010;65:1376–80.

Les réactions allergiques aux corticoïdes, IgE-médiéesnotamment, paraissent très rares en regard de la fréquenced’utilisation de ces médicaments.

Les auteurs ont effectué des TC à lecture immédiate à laméthylprednisolone, l’hydrocortisone et la dexamethasone,aux concentrations de 2 et 20 mg/ml ( pricks) et 0,2 et 2 mg/ml (intradermoréactions), des TPO en double insu contreplacebo lorsque les TC étaient négatifs, des dosages desIgE sériques spécifiques (ImmunoCAP artisanal) et des TABchez quatre patients ayant présenté des urticaires géantes(n = 2) ou des réactions anaphylactiques (n = 2), dechronologie immédiate, lors de l’ingestion de méthylpredni-solone. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus chezdix sujets témoins non atopiques, tolérant la méthylpredni-solone.

Le diagnostic d’hypersensibilité immédiate (HSI) à laméthylprednisolone a été confirmé par la positivité des TCchez trois patients (pricks, n = 2, et intradermoréactions,n = 1), et la positivité du TPO chez le quatrième patient. Lesdosages des IgE spécifiques ont été positifs chez deuxpatients et le TAB chez trois patients chez lesquels les TCavaient été positifs. Les TC, dosages des IgE spécifiques etTAB ont été négatifs avec la dexaméthasone et l’hydro-cortisone chez les 4 patients, éliminant ainsi toute réactivitécroisée entre corticoïdes, y compris de la même famillechimique. Enfin, tous les tests ont été négatifs chez tous lessujets témoins.

Les résultats de cette étude confirment donc que l’HSI auxcorticoïdes existe bien et que les TC à lecture immédiate auxcorticoïdes ont une bonne sensibilité et une excellentespécificité. Les auteurs concluent également que, même sileur sensibilité est plus faible que celle des TC, les dosages desIgE sériques spécifiques (non commercialisés) et le TABpeuvent être utiles au diagnostic.

Rachid R, Leslie D, Schneider L, Twarog F.Hypersensitivity to systemic corticosteroids: an infrequentbut potentially life-threatening condition.J Allergy Clin Immunol 2011;127:524–8.

Même si leurs sensibilité et spécificité semblent bonnes, lesTC à lecture immédiate aux corticoïdes ne sont passtandardisés.

Les auteurs ont effectué des prick-tests (à la dilution 1/1) etdes intradermoréactions à lecture immédiate (IDR, aux

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dilutions de 1/1000 à 1/1) à des corticoïdes oraux (pricks seuls)et injectables (pricks et IDR) divers chez 15 patients rapportantune ou plusieurs réactions anaphylactiques plus ou moinsgraves à l’injection de un ou plusieurs corticoïdes, ainsi quechez trois sujets témoins bien portants. Des TP ont enfin étéeffectués par voie orale ou injectable, avec des corticoïdes pourlesquels les TC avaient été négatifs, chez dix patients.

Les TC ont été négatifs avec tous les corticoïdes testés chezles trois sujets témoins, mais ont été positifs à au moins uncorticoïde chez 14 des 15 patients. Seul un des dix patientsayant bénéficié d’un TP a réagi à un TP effectué avec uncorticoïde pour lequel les TC avaient été négatifs. Enfin, uneréactivité croisée a été observée chez neuf patients, notammententre la méthylprednisolone et la dexamethasone et/oul’hydrocortisone.

Ces résultats confirment donc que les TC à lectureimmédiate aux corticoïdes ont une bonne sensibilité, unebonne spécificité et une bonne VPN. Ils confirment égalementqu’il existe, chez de nombreux patients, des réactivités croisées,non seulement entre corticoïdes du même groupe, mais aussientre corticoïdes de groupes différents.

Baeck M, Chemelle JA, Terreux R, Drieghe J, Goossens A.Delayed hypersensitivity to corticosteroids in a series of315 patients: clinical data and patch-test results.Contact Derm 2009;61:163–175.

Près de 12 000 patients consultant dans le service dedermatologie de l’hôpital universitaire de Liège (Belgique) ontété explorés par des patch-tests aux quatre corticoïdes chefs defile des quatre grandes familles chimiques de corticoïdes. Lespatients consultant pour suspicion d’HS non immédiate auxcorticoïdes ont également été testés avec les moléculessuspectes, ainsi qu’avec de nombreux autres corticoïdes, laprogestérone et la testostérone. Au total, 72 molécules ont ainsiété testées.

Un ou plusieurs tests positifs ont été observés chez315 patients (2,7 %), dont 74 hommes (24 %) et 241 femmes(76 %), âgés en moyenne de 48 ans et atopiques dans 34 % descas ( p < 0,01). Chez 225 patients (71 %), la sensibilisation auxcorticoïdes a été considérée comme pertinente.

Le budésonide et le pivalate de tixocortol ont permis dedétecter près de 90 % des patients, mais, chez quelques rarespatients, le diagnostic de sensibilisation n’a été porté que sur lapositivité des patch-tests effectués avec des corticoïdesparticuliers. Le taux de réactivité croisée entre corticoïdesdu même groupe, mais aussi entre corticoïdes de groupesdistincts, a été très élevé.

Ces résultats confirment donc que la prévalence dessensibilisations de contact aux corticoïdes, même si ellen’est pas élevée, n’est pas négligeable. Ils confirmentégalement la bonne valeur diagnostique globale des patch-tests effectués avec les corticoïdes de la batterie classique et lafréquence élevée des sensibilisations retardées croisées entrecorticoïdes, mais montrent aussi que quelques rares patientsréagissent sélectivement à des corticoïdes non inclus dans cettebatterie.

3. Vaccins

Moore KM, Duddy A, Lee GM, Velentgar P, Burwen DR,Platt R et al.Outpatient urticaria diagnosis codes have limited predictivevalue for same-day influenza vaccine adverse eventdetection.J Clin Epidemiol 2010;63:407–11.

Selon les données de la littérature, les réactions urtica-riennes, immédiates ou accélérées, représentent un effetsecondaire fréquent des vaccinations, et notamment de lavaccination anti-grippale.

Les auteurs ont analysé les données d’un centre depharmacovigilance de la Nouvelle Angleterre et recoupé lescodes recensant les urticaires et les codes recensant lesinjections de vaccin anti-grippal, au jour le jour, dans le but dedéterminer la pertinence des réactions urticariennes attribuées àla vaccination anti-grippale, entre octobre 2002 et décembre2007.

Cinquante patients ont été identifiés, dont 42 ayant un fichierinformatisé interprétable. Une urticaire survenue le jour mêmede la vaccination n’a été confirmée que chez 17 (40 %) de cespatients. Chez les autres patients, les réactions avaient été nonurticariennes ou douteuses.

Ces résultats montrent/confirment que les données infor-matisées des centres de pharmacovigilance doivent êtreinterprétées avec précaution, au moins en ce qui concerneles réactions urticariennes attribuées à la vaccination contre lagrippe.

Waibel KH, Gomez R.Ovalbumin content in 2009 to 2010 seasonal andH1N1 monovalent influenza vaccines.J Allergy Clin Immunol 2010;125:749–51.

Selon les recommandations internationales, les vaccinscontre la grippe ne devraient en principe pas contenir plus de1 mg par dose (� 2 mg/ml). Toutefois, compte tenu desprocessus de fabrication, les concentrations d’ovalbumineprésentes dans ces vaccins peuvent varier d’un vaccin à un autreet, pour un même vaccin, d’un lot à un autre. Certainslaboratoires annoncent ainsi des taux d’ovalbumine pouvantatteindre 10 mg/ml. C’est la raison pour laquelle il estrecommandé d’effectuer des TC à visée prédictive avec lesvaccins anti-grippaux chez les patients atteints d’allergie(grave) à l’œuf, et de vacciner ces patients selon une méthoded’accoutumance lorsque les TC au vaccin sont positifs.

Les auteurs ont dosé les concentrations d’ovalbumine dansdivers lots de vaccins anti-grippaux (grippe saisonnière etgrippe H1N1) provenant de laboratoires divers. Les concentra-tions ainsi détectées ont été comprises entre 0,001 et 0,007 mg/ml dans les vaccins administrés par voie nasale, et entre 0,018 et0,41 mg/ml dans les vaccins injectables.

Même si tous les laboratoires qui fabriquent des vaccinsanti-grippaux n’ont pas accepté de participer à cette étude, cesrésultats montrent que les concentrations d’ovalbumine

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détectées dans ces vaccins sont très inférieures aux concentra-tions maximales annoncées par les laboratoires, et suggèrentfortement que la vaccination anti-grippale pourrait être effectuéesans précautions particulières chez les allergiques à l’œuf.

Li JT, Rank MA, Squillace DL, Kita H.Ovalbumin content in influenza vaccines.J Allergy Clin Immunol 2010;126:1412–3.

Les auteurs ont effectué des dosages d’ovalbumine dansdivers lots de vaccins anti-grippaux (grippe saisonnière etgrippe H1N1) provenant de divers laboratoires. La concentra-tion moyenne d’ovalbumine a été de 350 ng/ml (extrêmes: 0,5–

1002 ng/ml) dans les vaccins contre la grippe saisonnière, et de21 ng/ml (extrêmes: 1–76 ng/ml) dans les vaccins contre lagrippe H1N1.

Là encore, même si certains laboratoires n’ont pas acceptéde participer à cette étude, ces résultats montrent que, àquelques rares exceptions près, les concentrations d’ovalbu-mine présentes dans les vaccins anti-grippaux sont très faibles,nettement inférieures aux concentrations théoriques annoncéespar les laboratoires, et très nettement inférieures au seuilconsidéré comme susceptible d’induire une réaction chez lespatients allergiques à l’œuf.

Lippi G, Targher G, Franchini M.Vaccination, squalene and anti-squalene antibodies: facts orfiction?Eur J Int Med 2010;21:70–3.

L’utilisation du squalène comme adjuvant des vaccins contrela grippe H1N1, lors de la campagne de vaccination massive2009–2010, a fait l’objet de nombreuses polémiques. Pourmémoire, le squalène est une molécule organique produite partous les vertébrés (incluant l’espèce humaine) et par certainesplantes, qui est essentielle à la synthèse du cholestérol, deshormones sexuelles et de la vitamine D. Le squalène, le plussouvent obtenu à partir du foie de requin, est largement, etdepuis longtemps, utilisé, en tant qu’émollient et anti-oxydant,dans de nombreux cosmétiques et, en tant qu’adjuvant, dansdivers vaccins, expérimentaux ou commercialisés.

Le point fait par les auteurs fait ressortir les notionssuivantes :

� les résultats des études ayant suggéré l’existence d’unerelation entre la présence d’anticorps (IgM, IgG) anti-squalène dans le sérum des patients et le syndrome de laguerre du Golfe, chez les vétérans de l’armée américaine, ontété rendus caducs par les résultats des études ayant montréque des anticorps naturels anti-squalène étaient détectableschez de nombreux sujets témoins et que la production de cesanticorps ne pouvait pas être attribuée à des injections devaccins contenant du squalène ;� les résultats de plusieurs études montrent clairement que le

squalène est peu immunogène et que les injections de vaccinscontenant du squalène n’induisent pas une augmentationsignificative des taux des anticorps anti-squalène ;

� de ce fait, l’injection de vaccins contenant du squalène ne doitpas être contre-indiquée lorsque ces vaccins sont considéréscomme nécessaires.

Gagnon R, Primeau MN, Des Roches A, Lemire C, KaganR, Carr S et al.Safe vaccination of patients with egg allergy with anadjuvanted pandemic H1N1 vaccine.J Allergy Clin Immunol 2010;126:317–23.

Compte tenu de la présence d’ovalbumine dans les vaccinsanti-grippaux, il existe un risque théorique d’anaphylaxie àl’injection de ces vaccins chez les patients allergiques auxprotéines aviaires. Suite au développement des vaccinsadjuvantés contre la grippe H1N1, destinés à être administrésmassivement en 2009–2010, les auteurs ont effectué une étudeprospective des possibles effets secondaires de ces vaccins chezles allergiques à l’œuf.

Huit cent trente patients, tous atteints d’une allergieconfirmée aux protéines aviaires, ont été inclus dans cetteétude. Les patients qui avaient présenté des réactionsanaphylactiques (potentiellement) graves à l’ingestion d’œufont reçu deux doses de vaccin (1/10e, puis les 9/10e restants), à30 minutes d’intervalle et les autres ont reçu une dose complètede vaccin. Les patients ont été surveillés pendant au moins60 minutes, en milieu hospitalier, et ont été contactés lelendemain par téléphone. Les résultats ont été comparés à ceuxobservés chez 393 sujets témoins, également vaccinés mais nonallergiques aux protéines aviaires.

Des réactions adverses de type allergique, bénignes àmodérément graves, ont été observées chez 12 patients (1,4 %),dont deux immédiates et dix non immédiates. Aucune réactionanaphylactique n’a été observée. La fréquence et la gravité desréactions adverses ont été identiques chez les allergiques àl’œuf et chez les sujets témoins.

Enfin, les auteurs indiquent un très faible taux de réactionchez 3600 autres patients atteints d’allergie présumée, mais nonprouvée, à l’œuf, et vaccinés au décours de l’étude prospectiveinitialement effectuée.

Ces résultats montrent donc que les patients allergiques àl’œuf peuvent recevoir sans risque particulier les vaccinsadjuvantés contre la grippe H1N1, sous réserve de recourir àune méthode d’injection fractionnée chez les grandsallergiques à l’œuf. Cependant, rien n’indique que cetteméthode est utile, car, compte tenu du très faible nombre deréactions, les auteurs n’ont pas analysé la fréquence etla gravité des réactions selon la méthode d’injection duvaccin.

Muñoz-Cano R, Sanchez-Lopez J, Bartra J, Valero A.Yellow fever vaccine and egg allergy: really a problem?Allergy 2010;65:533–4.

Les réactions allergiques, anaphylactiques notamment, auxvaccins contre la fièvre jaune sont rares (0,8–1,8/100 000 injec-tions de vaccin), et surviennent le plus souvent chez des patientsallergiques aux protéines aviaires ou à la gélatine.

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Les auteurs rapportent le cas d’une patiente atteinte d’uneallergie grave prouvée à l’œuf, mais non sensibilisée à lagélatine, chez laquelle les TC (prick-test au 1/10e et IDR au 1/100e) au vaccin anti-amarile ont été positifs, et qui aparfaitement toléré la vaccination contre la fièvre jaune,effectuée sous surveillance en milieu hospitalier, selon uneméthode d’accoutumance.

Ce cas confirme donc que, chez les patients allergiques àl’œuf et chez lesquels les TC au vaccin contre la fièvre jaunesont positifs, la vaccination selon une méthode d’accoutumanceest usuellement bien tolérée.

Nicklas RA, Blessing-Moore J, Cox L, Lang DM,Oppenheimer J, Portnoy JM et al.Adverse reactions to vaccines (practice parameter).Ann Allergy Asthma Immunol 2009;103:S1–14.

Les auteurs présentent des recommandations, basées sur despreuves, concernant le diagnostic et la prévention des récidiveschez les patients rapportant des réactions (présumées) liées àune HS vaccinale. Ce document a été élaboré sous l’égide del’Académie américaine d’asthme, allergie et immunologie(AAAAI) et du Collège americain d’asthme, allergie etimmunologie (ACAAI).

Après un algorithme décisionnel selon lequel les patientsrapportant des réactions (potentiellement) graves doivent êtreévalués par un allergologiste/immunologiste connaissant bienle problème des réactions d’HS vaccinales, les auteursprésentent plusieurs recommandations :

� les réactions bénignes à modérées, locales notamment, sontcourantes et ne représentent généralement pas une indicationde bilan allergologique. Les (rappels de) vaccinations doiventêtre effectués normalement, même lorsqu’est suspectée uneHS retardée (HSR) à un constituant des vaccins (néomycine,thymerosal, etc.), car ces réactions n’exposent pas à un risquede réaction ou de récidive grave ;� les réactions anaphylactiques sont rares, mais elles doivent

faire l’objet d’un bilan allergologique comportant des TC àlecture immédiate aux (constituants des) vaccins (pricks au 1/1, et IDR au 1/100e), et des dosages des IgE sériquesspécifiques, lorsqu’ils existent. En cas d’HS IgE-médiéeprouvée ou hautement probable, la décision de (re)vacciner lepatient doit être prise en fonction du rapport bénéfice/risqueet, si elles sont indiquées, notamment lorsque les taux desIgM/IgG sériques spécifiques seront devenus non/peuprotecteurs, les injections de vaccin devront être effectuéessous surveillance, en milieu (de type) hospitalier, et selon uneméthode d’accoutumance ;� les vaccins contre la rougeole et les oreillons, cultivés sur

fibroblastes embryonnaires de poulet, ne contiennent pas ouque des quantités infinitésimales de protéines aviaires. Cesvaccins peuvent donc être administrés normalement (doseunique), et sans test prédictif préalable, chez les allergiques àl’œuf. Par précaution, l’injection de ces vaccins pourraitéventuellement être effectuée en milieu (de type) hospitalierchez les grands allergiques à l’œuf ;

� les vaccins contre la grippe et la fièvre jaune contiennent desquantités faibles de protéines aviaires et, dans la grandemajorité des cas, sont bien tolérés par les allergiques auxprotéines aviaires, y compris par les patients ayant présentédes réactions anaphylactiques à l’ingestion d’œuf. Cepen-dant, les processus de fabrication de ces vaccins peuvent êtreà l’origine d’importantes variations de la teneur des (lots de)vaccins en protéines aviaires, et il est recommandéd’effectuer des TC à visée prédictive avec le lot de vaccinutilisé et de vacciner les patients chez lesquels ces tests sontpositifs selon une méthode d’accoutumance. Si les TC sontnégatifs, les grands allergiques à l’œuf recevront uneinjection du vaccin à dose complète, sous surveillance enmilieu hospitalier ;� des précautions identiques aux précédentes doivent être

prises chez les patients atteints d’allergie immédiate à lagélatine ou à Saccharomyces cerevisiae lorsque ces patientsdoivent recevoir des injections de vaccins susceptibles decontenir ces substances/allergènes. À titre indicatif, desconcentrations plus ou moins importantes de gélatinesont présentes dans les vaccins du type ROR, contre lagrippe, la varicelle, la fièvre jaune et l’encéphalitejaponaise, et des allergènes de S. cerevisiae dans certainsvaccins contre l’hépatite B et dans les vaccins contre lespapilloma virus ;� enfin, mis à part des cas rares (réactions immédiates et/ou

anaphylactiques notamment), la majorité des réactionsprésumées allergiques aux vaccinations ne résulte pasd’une HS allergique/spécifique des (constituants des) vaccinset ne récidive pas lors des injections ultérieures.

4. Produits de contraste

Keller M, Lerch M, Britschgi M, Tâche V, Gerber BO,Lüthi M et al.Processing-dependent and -independent pathways forrecognition of iodinated contrast media by specific humanT cells.Clin Exp Allergy 2010;40:257–68.

Un à 3 % des patients recevant des produits de contrasteiodés présentent des réactions plus ou moins graves liées à uneHSR à ces substances, comme en témoignent, chez bon nombrede ces patients, une positivité des patch-tests réalisés avec lesproduits de contraste, les aspects immuno-histologiques deslésions et des patch-tests, la prolifération des lymphocytes T invitro, après activation par les produits de contraste, et, plusrécemment, la détection, dans le sang des patients, de clones delymphocytes T reconnaissant non seulement le produit decontraste accusé, mais aussi un plus ou moins grand nombred’autres produits de contraste du même groupe ou/et de groupesdifférents.

Les auteurs ont transfecté un récepteur des lymphocytes Thumains, spécifique d’un produit de contraste et isolé à partir declones provenant de patients atteints d’HSR aux produits decontraste, dans des hybridomes T murins, et cultivé leshybridomes ainsi transfectés avec des produits de contraste

Analyse d’articles / Revue française d’allergologie 51 (2011) 706–717 713

divers, dans des conditions expérimentales diverses (enprésence, ou non, de cellules présentatrices d’antigènefonctionnelles ou inactivées, en présence ou en l’absenced’anticorps bloquants anti-HLA, etc.).

Deux mécanismes d’activation des hybridomes ont ainsi étémis en évidence dont le premier, classique, requérant laprésentation des produits de contraste par des cellulesprésentatrices fonctionnelles et dans un contexte de compa-tibilité HLA, et le second (pharmacologique-immunologique[p-i]) où la présentation des produits de contraste est effectuéedirectement, sans « apprétage » préalable par les cellulesprésentatrices d’antigène.

Ces résultats confirment donc la réalité du mécanisme p-i deprésentation des allergènes médicamenteux, qui pourraitexpliquer la survenue de réactions d’HSR médicamenteuselors d’une première exposition aux médicaments et substancesbiologiques, sans sensibilisation préalable. Ils suggèrent aussique ce mécanisme, initialement décrit avec les sulfamides anti-infectieux, certains anti-épileptiques et certains anti-rétrovi-raux, pourrait s’appliquer à tous les médicaments et substancesbiologiques.

Scherer K, Harr T, Bach S, Bircher AJ.The role of iodine in hypersensitivity reactions to radio-contrast media.Clin Exp Allergy 2010;40:468–75.

Les réactions présumées allergiques aux produits decontraste radio-iodés sont classiquement considérées par lamajorité des patients et, parfois, des médecins, comme résultantd’une « allergie à l’iode ».

Des TC (prick-tests, IDR à lecture immédiate et retardée,patch-tests) ont été effectués avec de multiples produits decontraste iodés, la povidone iodée (pricks et patch-tests) et del’iode sous diverses formes, diluée dans de l’alcool ou de lavaseline, chez 19 patients rapportant des réactions présuméesallergiques, de chronologie immédiate (n = 9) ou retardée(n = 10), à un produit de contraste. Enfin, tous les patients ontété soumis à un TPO au Lugol, une solution d’iode (I2) etd’iodure de potassium (KI), que les TC aient été négatifs oupositifs.

Trois des patients rapportant une réaction immédiate(33 %) et les dix patients rapportant des réactions nonimmédiates ont eu des TC positifs, en lecture immédiate ouretardée, à au moins un produit de contraste. Unesensibilisation à un ou plusieurs autres produits iodés a étédétectée chez sept patients (70 %) rapportant une réaction nonimmédiate aux produits de contraste. Enfin, trois patients(15,8 %), dont un ayant des TC négatifs, ont réagi au TPOeffectué avec le Lugol.

Ces résultats, qui restent à confirmer sur un plus grandnombre de patients, suggèrent donc que si, dans la grandemajorité des cas, les réactions d’HS aux produits de contrasteiodés résultent d’une hypersensibilité spécifique de la moléculeelle-même, et non de l’iode, certaines réactions pourraientrésulter d’une authentique HS spécifiquement dirigée contrel’iode.

Caimmi S, Benyahia B, Suau D, Bousquet-Rouanet L,Caimmi D, Bousquet PJ et al.Clinical value of negative skin tests to iodinated contrastmedia.Clin Exp Allergy 2010;40:805–10.

La valeur diagnostique des TC à lecture immédiate auxproduits de contraste est généralement considérée commebonne. Les auteurs ont effectué des prick-tests et des IDR àlecture immédiate avec divers produits de contraste, du mêmegroupe et de groupe distincts, chez 159 patients rapportant desréactions présumées allergiques, essentiellement immédiates, àces substances.

Les TC ont été positifs, pour un ou plusieurs produits decontraste, chez 21 patients (17,5 %). Cent vingt patients ont puêtre contactés une seconde fois, après plusieurs années, et ontrépondu à un questionnaire. Vingt neuf d’entre eux avaient étéréexposés à un produit de contraste iodé, dont deux avaient desTC positifs à un produit de contraste et en avaient reçu un autre,pour lequel les TC avaient initialement été négatifs. Seuls deuxpatients ont rapporté une récidive, dont l’une immédiate et laseconde non immédiate. Les TC, à nouveau effectués chez lepatient rapportant une récidive immédiate, ont été négatifs, et lepatient a parfaitement toléré un TP effectué avec le produit decontraste accusé.

Compte tenu de ces résultats, les auteurs concluent que laVPN des TC à lecture immédiate aux produits de contrasteiodés est excellente (96,6 %) et que, lorsqu’elles surviennent,les réactions observées chez les patients chez lesquels les TCavaient été négatifs sont bénignes à modérément graves.

Galera C, Pur Ozygit L, Demoly P.Anaphylaxie aux produits de contraste gadolinés.Rev Fr Allergol 2010;50:556–62.

Les auteurs ont effectué une revue générale bien documentéeconcernant les réactions anaphylactiques aux produits decontraste gadolinés. Les notions essentielles qui ressortent decette revue sont les suivantes :

� les réactions présumées allergiques aux produits de contrastegadolinés sont plus rares que les réactions aux produits decontraste iodés ;� comme dans les cas de ces derniers, la majorité des réactions

de type allergique semble résulter d’une HS non allergique(effet toxique) du produit de contraste ;� certaines réactions pourraient résulter d’une sensibilisation

occulte antérieure, professionnelle ou non, à l’origine d’uneréaction lors de la première administration du produit decontraste ;� les TC à lecture immédiate (pricks purs et IDR au 1/1000e)

semblent avoir une bonne valeur diagnostique et permettent demettre en évidence, chez certains patients, une réactivité croiséeentre produits de contraste gadolinés de groupes différents(macrocycliques et linéaires, ioniques et non ioniques).

Toutefois, le nombre de cas étudiés est faible (une dizaine),et l’on attend avec impatience des études complémentaires.

Analyse d’articles / Revue française d’allergologie 51 (2011) 706–717714

Hunting AS, Nopp A, Johansson SGO, Andersen F,Wilhelmsen V, Gottormsen AB.Anaphylaxis to patent blue V. I. Clinical aspects.Allergy 2010;65:117–23.

Seuls quelques dizaines de cas de réactions anaphylactiquesau bleu patenté V ont actuellement été convenablementexplorés.

Compte tenu du nombre d’injections réalisées dans leshôpitaux norvégiens, la prévalence des réactions plus ou moinsévocatrices d’une HS non anaphylactique a été de 0,5 % et celledes réactions anaphylactiques de 0,4 %. Comme dans une étudenancéenne publiée récemment, les symptômes sont survenus defaçon différée (10–67 mn après l’injection) et la résolution dessymptômes a été généralement longue (jusqu’à 22 heures),nécessitant souvent de multiples injections d’adrénaline.

Chez neuf patients explorés pour réaction anaphylactique,une importante augmentation de la concentration de la tryptaseplasmatique au moment de la réaction et la positivité des TC àlecture immédiate suggèrent fortement que ces réactionsrésultent d’une HS allergique/spécifique, IgE-médiée.

Johansson SGO, Nopp A, Öman H, Stahl-Skov P, HuntingAS, Guttormsen AB.Anaphylaxis to patent blue V. II. A unique IgE-mediatedreaction.Allergy 2010;65:124–9.

Les auteurs ont effectué des TAB/CD63 au bleu patenté V, etétudié la réactivité des basophiles en fonction de laconcentration de bleu patenté V, chez neuf patients rapportantdes réactions anaphylactiques et ayant des TC à lectureimmédiate à cette substance positifs.

Une activation des basophiles a été observée chezcinq patients. Cette activation a été abolie lorsque l’incubationdes cellules avec le bleu patenté V a été effectuée après unlavage extensif des basophiles, et restaurée lorsque, après celavage, les basophiles ont été pré-incubés avec le sérum despatients eux-mêmes ou d’autres patients allergiques. Lechauffage du sérum à 56 8C, pendant 30 minutes, ou le passagedu sérum sur une colonne d’antiglobulines ont inhibépartiellement ou complètement la capacité du sérum à restaurerl’activabilité des basophiles. Enfin, l’activabilité des basophilesa été significativement diminuée lorsque l’incubation avec lebleu patenté V a été effectuée en présence d’un excès d’IgEmonoclonales.

Ces résultats montrent donc clairement que les réactionsanaphylactiques au bleu patenté V sont IgE-dépendantes. Ilsposent aussi le problème de la « molécule porteuse » à laquellese lie le bleu patenté V, qui reste à identifier. Enfin, ils montrentque, une fois de plus, la sensibilité du TAB est plus faible quecelle des TC à lecture immédiate.

Haque RA, Wagner A, Whisken JA, Nasser SM, Ewan PW.Anaphylaxis to patent blue V: a case series and proposeddiagnostic protocol.Allergy 2010;65:396–400.

Six cas d’anaphylaxie au bleu patenté V, survenus au coursou du décours d’une lymphographie, ont été observés àl’hôpital Addenbrooke (Cambridge, Royaume-Uni) pendant lestrois dernières années. Les TC à lecture immédiate (prick-testsà 25 mg/ml et IDR à 0,25 mg/ml) ont été positifs chez les sixpatients. Ces mêmes tests n’ont été (légèrement) positifs quechez un seul des 12 sujets témoins testés, sans allergie évidenteaux colorants textiles, alimentaires et médicamenteux.

Ces résultats suggèrent que, quand ils sont effectués à desconcentrations appropriées, les TC à lecture immédiate au bleupatenté V ont une excellente sensibilité et une excellentespécificité, et présentent donc une très bonne valeur diagnos-tique.

5. Divers

Johansson SGO, Florvaag E, Öman H, Poulsen LK, MertesPM, Harper NJN et al.National pholcodine consumption and prevalence of IgEsensitization: a multicentre study.Allergy 2010;65:498–502.

La fréquence élevée des anaphylaxies survenant en coursd’anesthésie générale en Norvège a été attribuée à unefréquence élevée des sensibilisations induites par uneconsommation importante des anti-tussifs contenant de lapholcodine.

Les auteurs présentent les résultats d’une étude multi-centrique et multinationale dans laquelle les prévalencesnationales des sensibilisations à la pholcodine, la morphine,le suxaméthonium et la phosphoryl-choline, détectées, par desdosages d’IgE sériques spécifiques, chez les patients atopiquesont interprétées en fonction du niveau de consommation de lapholcodine.

Les résultats de cette étude, ayant porté sur près de2000 patients, confirment l’existence d’une relation positive etsignificative entre le niveau de consommation de la pholcodineet la prévalence des sensibilisations à la pholcodine et à lamorphine. En revanche, aucune relation n’a été objectivée entrela consommation de la pholcodine et la prévalence dessensibilisations aux curares.

La consommation de pholcodine n’explique donc pas à elleseule le risque de réaction peranesthésique, et de nouvellesétudes s’avèrent nécessaires pour tenter d’identifier la/les autre(s) substance(s) qui, dans les environnements nationaux,peuvent être responsables des sensibilisations et des risquesd’allergie aux curares.

Orjales RN, Carballada F, Carballas C, Boquete M.Codeine-induced generalized dermatitis and tolerance toother opioids.Allergy 2009;64:1692.

Les auteurs rapportent le cas d’une patiente ayant présentéun rash érythémateux prurigineux généralisé au second jourd’un traitement par le Bisolvon1, un médicament contenant unantihistaminique et de la codéine.

Analyse d’articles / Revue française d’allergologie 51 (2011) 706–717 715

Un TPO au phosphate de codéine a induit une récidive.Compte tenu du risque élevé de réactivité croisée avec lamorphine, le TP à la morphine n’a pas été effectué, mais les TPeffectués avec d’autres opiacés injectables (Fentanyl1) et noninjectables (Tramadol1) ont été parfaitement tolérés.

Ces résultats montrent qu’il est possible d’être atteint d’uneHS (allergique ou non ?) à certains opiacés tout en tolérant lesautres. Chez les patients rapportant des réactions à un opiacéparticulier, il est donc recommandé de tester les autres opiacésde façon à déterminer si tout ou partie d’entre eux sont tolérés.

Ostrup MS, Mosbech H, Garvey LH.Allergic sensitization to ethylene-oxide in patients withsuspected allergic reactions during surgery and anesthesia.J Investig Allergol Clin Immunol 2010;20:269–70.

La majorité des patients soumis à une anesthésie généralereçoit de l’oxyde d’éthylène, mais la prévalence dessensibilisations et des allergies à ce gaz est inconnue.

Les auteurs ont effectué des dosages des IgE spécifiques del’oxyde d’éthylène, par une méthode artisanale non commer-cialisée, dans le sérum de 201 patients ayant consulté dans unservice danois d’allergo-anesthésie suite à une réactionperanesthésique de type allergique plus ou moins grave.

Ces dosages n’ont été positifs que chez trois patients (1,5 %)qui rapportaient des réactions anaphylactiques graves. Cepen-dant, la pertinence de ces sensibilisations reste incertaine dansla mesure où seuls deux de ces patients avaient préalablementété exposés à l’oxyde d’éthylène et où, chez les trois patients,les bilans allergologiques ont permis d’attribuer la respons-abilité de la réaction à d’autres substances (latex, antibiotiques,produits de remplissage).

Ebo DG, Hagendorens MM, De Knop KJ, Verweij MM,Bridts CH, De Clerck LS et al.Component-resolved diagnosis from latex allergy bymicroarray.Clin Exp Allergy 2010;40:348–58.

La détection d’IgE sériques spécifiques et la positivité desprick-tests au latex reflètent bien l’existence d’une sensibilisa-tion à cette substance biologique, mais n’indiquent pas si cettesensibilisation est pathogène ou non. Le développement desconnaissances concernant les allergènes moléculaires du latexet le développement de microméthodes permettant de dosersimultanément les IgE spécifiques de multiples allergènesmoléculaires pourraient permettre un meilleur diagnostic dessensibilisations pathogènes et non pathogènes au latex.

Les auteurs ont effectué, par la méthode classique(ImmunoCAP1 unitaires) et grâce à une microméthodepermettant le dosage simultané des IgE spécifiques de multiplesallergènes moléculaires (ImmunoCAP1 ISAC), des dosagesdes IgE sériques spécifiques du latex, des allergènesmoléculaires rHev b 1, b 3, b 5, b 6.02 et b 8 (profiline), etde la broméline chez 22 patients manifestement allergiques aulatex, 20 patients sensibilisés au latex, mais tolérant parfaite-ment les expositions à cet allergène, et 36 sujets témoins

tolérant le latex et ayant des TC et un ImmunoCAP1-latexnégatif. Des TAB au latex ont également été effectués chez tousles patients et sujets témoins.

Le TAB a été négatif chez tous les sujets témoins et chez lagrande majorité des sujets porteurs d’une sensibilisation nonpathogène au latex, et a été positif chez 78 % des patientsallergiques au latex. Les dosages des IgE sériques spécifiquesde r Hev b 1 et b 3, mais surtout de rHev b 5 et b 6.02, n’ont étépositifs que chez les patients allergiques au latex, alors que lapositivité isolée des dosages des IgE spécifiques de rHev b 8 aindiqué une sensibilisation non pathogène au latex. Enfin, lesIgE anti-CCDs (ImmunoCAP1-broméline) n’ont été détectéesque chez 8 % des allergiques au latex contre près de 40 % dessujets porteurs d’une sensibilisation non pathogène.

Les auteurs concluent donc que, même si la sensibilité dutest n’atteint pas 100 %, la positivité des spots rHev b 1 et b 3,et, surtout, rHev b 5 et b 6.02 de l’ImmunoCAP-1ISAC est unbon indicateur d’allergie IgE-médiée au latex.

Buyukozturk S, Gelincik A, Özseker F, Çolakoglu B, Dal M.Latex sublingual immunotherapy: can its safety bepredicted?Ann Allergy Asthma Immunol 2010;104:339–42.

L’éviction complète du latex est souvent difficile à réaliserpar les patients des personnels de santé, mais les résultats dequelques rares études ont suggéré que la désensibilisation (DS)au latex, effectuée par voie sous-cutanée (SC) ou sublinguale,s’accompagnait d’une augmentation du seuil de réactivité aulatex et d’une amélioration des scores symptomatique etmédicamenteux des patients du personnel de santé allergiquesau latex.

Douze patients allergiques au latex, ne pouvant pas effectuerune éviction complète du latex pour des raisons profession-nelles, ont été désensibilisés par voie sublinguale au latex(n = 8) ou ont reçu du placebo (n = 4). Le score symptomatiqueet la réactivité à un TP cutané au latex ont été déterminés à l’étatbasal, puis au sixième et au 12e mois de l’étude.

Trois des patients désensibilisés ont été exclus suite à desréactions graves (anaphylaxie, crise d’asthme aiguë grave)pendant la période initiale d’augmentation des doses. Chez lespatients restants, le score symptomatique et la réactivitécutanée ont significativement diminué par rapport à l’état basal,au 12e mois ( p = 0,042 et 0,038 respectivement), et lesdifférences par rapport au groupe placebo ont été significatives( p = 0,035 et 0,013).

Les auteurs suggèrent donc que, malgré un taux élevé deréactions graves, la DS au latex par voie sublinguale pourraitreprésenter une alternative intéressante chez les patients nepouvant pas réaliser une éviction complète du latex.

Kautz O, Schumann H, Degerbeck F, Venemalm M, Jakob T.Severe anaphylaxis to the antiseptic polyhexanide.Allergy 2010;65:1068–70.

Le polyhexanide est un antiseptique d’usage courant,incorporé dans de nombreux produits désinfectants (liquide

Analyse d’articles / Revue française d’allergologie 51 (2011) 706–717716

de nettoyage des lentilles de contact, pansements antiseptiques,cosmétiques, désinfectants des piscines, etc.). Quelques rarescas d’anaphylaxie liés à une exposition à ce produit apparenté àla chlorhexidine ont été rapportés dans la littérature.

Les auteurs rapportent un nouveau cas survenu lors del’utilisation de papier toilette imprégné de polyhexanide, chezune femme qui avait déjà présenté plusieurs réactionsanaphylactiques plus ou moins graves lors de l’applicationcutanée de pansements ou de lotions antiseptiques contenant dupolyhexanide. Depuis, elle avait évité ce type de produits, maisne s’était pas méfiée lors de l’achat du papier toilette.

Les prick-tests au polyhexanide (Lavanid 1/10e = 20 mg/ml)et à la chlorhexidine, ainsi que les ImmunoCAP1-polyhe-xanide (couplage spécial, non commercialisé) et -chlorhex-idine, ont été franchement positifs chez cette patiente, etnégatifs chez cinq sujets témoins qui, apparemment, n’avaientjamais été exposés au polyhexanide. Enfin, in vitro, lesinhibitions réciproques des ImmunoCAP1 ont révélé l’exis-tence d’une allergénicité croisée partielle entre le polyhexanideet la chlorhexidine.

Ces résultats confirment donc l’existence de cas d’allergiesIgE-médiées au polyhexanide, et montrent que cet antiseptique,également appelé polyhexaméthylène-biguanide ou polyami-nopropyl-biguanide, présente une allergénicité croisée avec lachlorhexidine.

Vultaggio A, Matucci A, Nencini S, Pratesi S, Parronchi P,Rossi O et al.Anti-infliximab IgE and non-IgE antibodies and inductionof infusion-related severe anaphylactic reactions.Allergy 2010;65:657–61.

Un certain nombre de cas d’anaphylaxie à l’infliximab, unanticorps chimérique anti-TNF-a utilisé dans le traitement dediverses maladies rhumatismales, ont été rapportés et attribuésà des IgG spécifiques.

Les auteurs ont effectué des TC à lecture immédiate (pricksdu 1/1000e au1/1, et IDR du 1/10 000e au 1/1) et des dosagesdes IgM, IgG et IgE sériques anti-infliximab chez 71 patientstraités par cet anticorps, dont 11 avaient présenté 15 réactionsanaphylactiques plus ou moins graves aux injections d’infli-ximab, ainsi que chez 20 sujets témoins bien portants.

Des TC positifs et des IgE spécifiques ont été observés cheztrois patients qui avaient présenté une réaction anaphylactiqueparticulièrement grave, et des IgM spécifiques ont été détectéesdans le sérum de trois autres patients qui avaient présenté desréactions anaphylactiques moins graves et chez lesquels les TCà lecture immédiate étaient négatifs. Tous les tests ont éténégatifs chez tous les autres patients, ainsi que chez les20 sujets témoins. Lorsqu’ils ont pu être effectués à plusieursreprises, de façon prospective, les résultats des dosages desanticorps anti-infliximab ont montré que ces anticorpsapparaissaient après la deuxième ou troisième injectiond’infliximab, précédant de peu la réaction anaphylactique àl’injection suivante, puis que leur taux diminuait significative-ment en quatre semaines, après l’arrêt du traitement, jusqu’àdevenir pratiquement négatifs.

Ces résultats montrent donc que les réactions anaphylac-tiques à l’infliximab sont, au moins chez certains patients,médiées par des anticorps spécifiques des classes M et E, etsuggèrent fortement que des dosages répétés des anticorps anti-infliximab dans le sérum des patients traités par cette substancebiologique pourraient permettre d’identifier les patients à risqueanaphylactique et, chez ces patients, de prendre des mesuresappropriées (éviction ou injection selon une méthode d’accou-tumance).

Ruano FJ, Garcimartin MI, Vasquez de la Torre M, BlancaM, Canto G.Desensitization of epoetin-a in a confirmed case of acuteexanthematic pustulosis.Allergy 2009;64:1797–8.

La majorité des réactions aux injections d’érythropoiétineévoque une HS non allergique ou une HSI, IgE-médiée.

Les auteurs rapportent le cas d’un patient ayant présenté,lors de la seconde injection d’époiétine-a, un érythèmeprurigineux des avant-bras, rapidement résolutif sous anti-histaminiques. Les injections suivantes d’époiétine-a, puis dedarboépoiétine-a, ont induit un rash maculopapuleux (RMP)généralisé, puis une pustulose exanthématique aiguë généra-lisée (PEAG), histologiquement confirmée. Les TC (patch-testset IDR), effectués avec l’époiétine et la darbopoiétine, ont éténégatifs. Enfin, une quatrième cure d’époiétine, effectuée selonune méthode d’accoutumance, sous couverture antihistamini-que et corticoide, a été parfaitement tolérée et a permis latolérance des injections suivantes.

Ces résultats confirment donc que les méthodes d’accou-tumance, classiquement indiquées chez les patients rapportantdes réactions IgE-médiées, peuvent aussi être efficaces chez lespatients présentant des réactions d’HSR médicamenteuse.

Dueñas-Laita A, Pineda F, Armentia A.Hypersensitivity to generic drugs with soybean oil.N Engl J Med 2009;361:1317–8.

Les auteurs rapportent les cas de deux patientes ayantprésenté des réactions anaphylactiques graves lors de l’inges-tion de gélules d’un générique de l’oméprazole contenant del’huile de soja.

Les prick-tests effectués avec un extrait commercialisé desoja et avec la poudre des gélules diluée dans du sérumphysiologique ont été franchement positifs chez les deuxpatientes, tandis que les prick-tests effectués avec la poudrede gélules d’oméprazole ne contenant pas d’huile de soja ontété négatifs. Il en a été de même chez cinq autres patientsconnus pour être allergiques au soja, tandis que tous les testsont été négatifs chez dix sujets témoins non atopiques. Enfin,un immunoblot réalisé avec le sérum des deux patientes apermis de mettre en évidence la présence d’IgE sériquesréagissant avec le soja, l’huile de soja et deux génériquesd’oméprazole contenant de l’huile de soja, sans réaction, enrevanche, avec la poudre de gélules ne contenant pas d’huilede soja.

Analyse d’articles / Revue française d’allergologie 51 (2011) 706–717 717

Ces résultats montrent donc que l’huile de soja contient desallergènes du soja, et confirment que, même si elles sontglobalement rares, les réactions allergiques aux médicamentspeuvent résulter d’une HS spécifique des additifs présents dansles médicaments, et non d’une HS spécifique de la molécule demédicament actif.

Bernstein DI, Epstein T, Murphy-Berendts K, Liss GM.Surveillance of systemic reactions to subcutaneous immu-notherapy injections: year 1 outcomes of the ACAAI andAAAAI collaborative study.Ann Allergy Asthma Immunol 2010;104:530–5.

Les auteurs se sont proposés de déterminer la prévalenceannuelle des divers stades de gravité des réactions systémiquesà la DS par voie SC en interrogeant par internet, depuis 2008,les allergologues américains qui, comme on le sait, sont(pratiquement) les seuls, aux États-Unis, à effectuer desinjections d’extraits allergéniques, le plus souvent préparés pareux-mêmes.

Durant la première année de l’étude, 806 des 1922 allergo-logues contactés ont répondu. Bien que six réactions fatales aientété rétrospectivement rapportées pendant la période 2001–2007,aucun décès n’a été rapporté en 2008. Pendant cette même année,8500 réactions systémiques ont été répertoriées, ce qui représenteune prévalence de 0,1 % des injections. Les trois quarts desréactions avaient été bénignes (grade 1), et 23 % modérémentgraves (grade 2). Seuls 3 % des injections avaient induit desréactions graves (grades 3 et 4), correspondant donc à uneprévalence de trois pour 100 000 injections.

Ces résultats confirment donc que, si les réactionssystémiques aux injections SC d’extraits allergéniques ne sontpas exceptionnelles, les réactions graves sont très rares.

Calabria CW, Stolfi A, Tankersley MS.The REPEAT Study: recognizing and evaluating periodiclocal reactions in allergen immunotherapy and associatedsystemic reactions.Ann Allergy Asthma Immunol 2011;106:49–53.

Les auteurs ont effectué une étude rétrospective, dans uncentre d’allergologie américain effectuant des injectionsd’extraits allergéniques de façon courante, dans le but dedéterminer les fréquences relatives des réactions localesimportantes (de la taille de la paume de la main) et desréactions systémiques/généralisées, et les possibles relationsentre les deux types de réactions.

Sur les 350 patients inclus dans cette étude, ayant reçu untotal de 9679 injections, 24 (6,7 %) ont rapporté 38 réactionslocales importantes soit (0,4 % des injections) et 46 (12,7 %)ont rapporté 51 réactions systémiques (0,5 % des injections).Le taux de réaction systémique a été de 1,3 pour 100 injectionschez les patients rapportant des réactions locales importantes,et de 0,4 pour 100 injections chez les autres patients. Si lescalculs statistiques montrent que, globalement, le risque deréaction systémique n’est pas plus élevé chez les patientsrapportant des réactions locales importantes que chez lesautres patients, il n’en reste pas moins que, dans cette étude,près de la moitié des patients qui rapportaient des réactionslocales importantes ont présenté une ou plusieurs réactionssytémiques.

Les auteurs se proposent donc de tenter d’étudier de façonapprofondie les caractéristiques de ces patients dans le but dedéterminer les possibles facteurs susceptibles d’être associés àun risque de passage d’une réaction locale à une réactionsystémique.

C. Ponvert

Service de pneumologie et allergologie,département de pédiatrie,

hôpital Necker–Enfants-Malades,université Paris Descartes, 149, rue de Sèvres,

75015 Paris, FranceAdresse e-mail : claude.ponvert@nck.aphp.fr

Recu le 16 mars 2011

Accepte le 16 mars 2011

Disponible sur Internet le 22 avril 2011