recommandations pour le diagnostic et le traitement des dyslipidemies

O B J E C T I F S P R I N C I PA U X P O U R L A P R E V E N T I O N D E S PAT I E N T S AV E C U N E M A L A D I E C A R D I OVA S C U L A I R E O U C H E Z L E S PAT I E N T S A R I S Q U E

• Pas de tabac

• Alimentation équilibrée

• Activité physique

• Body Mass Index < 25 kg/m2

• Pression artérielle < 140/90 mmHg chez la plupart, < 130/80

mmHg chez les diabétiques

• Cholestérol total < 190 mg/dl chez la plupart, < 175 mg/dl chez

les patients plus à risque (diabète)

• LDL < 115 mg/dl chez la plupart, < 100 mg/dl chez les patients

plus à risque (diabète)

• Bon contrôle de la glycémie chez toutes les personnes diabé-

tiques

• Prescription de médicaments prophylactiques chez certains

patients à risque

L E S P O I N T S F O R T S D E S R E C O M M A N DAT I O N S E U R O P E E N E S E T B E L G E S

1. Chez les patients avec une maladie cardiovasculaire établie

2. Chez les patients à risque cardiovasculaire global élevé.

• Promouvoir les change-ments significatifs du style de vie : arrêt du tabac, amélioration de l’alimentation et augmenta-tion de l’activité physique.

• Prescrire des médica-ments hypolipidémiants.

• Considérer la prescrip-tion d’antihyper tenseurs, de bêtabloquants, d’ACE-inhibiteurs.

• Utiliser le système SCORE pour définir le niveau de risque cardiovasculaire.

• Promouvoir des change-ments de style de vie sig-nificatifs.

• Arrêt du tabac.• Alimentation équilibrée et

activité physique.• Considérer éventuellement

la nécessité de traitement hypotenseur, d’hypo-lipidémiants et contrôler le diabète.

Cette brochure a été réalisée avec le soutien de :

Astra ZenecaBristol Myers Squibb

Fournier PharmaMerck Sharp & Dohme

NovartisPfizer

SankyoSanofi-SynthelaboSchering Plough

BELGIAN LIPID CLUB

Editeur responsable: Luc Van Gaal, U.A., Wilrijkstraat 101, 2650 Antwerpen

BELGIAN LIPID CLUB

RECOMMANDATIONSPOUR LE DIAGNOSTIC ET LE TRAITEMENT DES DYSLIPIDEMIES

Guide de poche 4ème édition – 2004


• Pas de tabac











tiques


patients à risque















NovartisPfizer


BELGIAN LIPID CLUB


BELGIAN LIPID CLUB



1

RECOMMANDATIONSPOUR LE DIAGNOSTICET LE TRAITEMENT DES DYSLIPIDEMIES

2

Cette brochure a été écrite par :

J. DUCOBU (CHU Tivoli, ULB et UMH)

en collaboration avec les membres du BLC :

E. BALASSE (ULB)

J-L. BALLIGAND (UCL)

V. BLATON (KUL)

B. BOLAND (UCL)

C. BROHET (UCL)

Y. CARPENTIER (ULB)

J-C. DAUBRESSE (ULg)

G. DE BACKER (RUG)

O. DESCAMPS (Jolimont - UCL)

I. DE LEEUW (UA)

F. FERY (ULB)

F. HELLER (Jolimont - UCL)

C. HERBAUT (ULB)

M. KORNITZER (ULB)

E. MULS (KUL)

R. ROTTIERS (RUG).

A. SCHEEN (ULg)

E. SCHILS (CHU Tivoli)

P. SELVAIS (UCL)

P. VAN CROMBRUGGE (Alost)

L. VAN GAAL (UA)

L. VANHAELST (VUB)

G. VAN SANT (KUL)

B. VELKENIERS (VUB)

Avec l’aide précieuse du secrétariat du CHU Tivoli, La Louvière :Madame M-A. BARTEL et Mademoiselle I. KELLNER.

3

TA B L E DE S M AT I E R E SI. AVANT-PROPOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 7II. INTRODUCTION BIOCHIMIQUE ET BIOLOGIQUE . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 8

a) Métabolisme des lipoprotéines Lipides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 8 Lipoprotéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 8 Voie exogène des chylomicrons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 10 Voie endogène des VLDL vers les LDL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 10 Transport en retour du cholestérol et HDL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 11 b) Mécanismes de l’athérosclérose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 12 c) Définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 14

III. QUELLES ANALYSES LIPIDIQUES FAUT-IL DEMANDER ? . . . . . . . . . p. 16

IV. COMMENT CLASSER LES DYSLIPIDEMIES ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 18

V QUEL EST LE RISQUE ATHEROGENE INDUIT PAR LES DYSLIPIDEMIES ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p.21 VI. POURQUOI BEAUCOUP DE PATIENTS AVEC UN INFARCTUS DU MYOCARDE ONT-ILS UN CHOLESTEROL «NORMAL» ? . . . . . . . p. 22

VII. QUELS SONT LES AUTRES FACTEURS DE RISQUE ? . . . . . . . . . . . . . . p. 23

VIII. EST-CE UTILE DE TRAITER LES DYSLIPIDEMIES ? . . . . . . . . . . . . . . . p. 24

IX. QUELLES STRATEGIES ADOPTER ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 31

X. COMMENT EVALUER LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE D’UN PATIENT ? LES RECOMMANDATIONS EUROPEENNES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 34

XI. QUELS SONT LES OBJECTIFS THERAPEUTIQUES POUR LES DYSLIPIDEMIES ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 38

XII. COMMENT PROMOUVOIR UNE MEILLEURE ALIMENTATION ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 40

XIII. COMMENT LUTTER CONTRE LE TABAGISME ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 45

XIV. COMMENT ENCOURAGER L’EXERCICE PHYSIQUE ? . . . . . . . . . . . . . . . p. 46

XV. QUAND AJOUTER DES MEDICAMENTS HYPOLIPIDEMIANTS ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 47

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XVI. QUELS SONT LES MEDICAMENTS HYPOLIPIDEMIANTS DISPONIBLES EN BELGIQUE ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 48 a) Fibrates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 50 b) Résines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 51 c) Acide nicotinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 51 d) Statines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 52 e) Ezetimibe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 57 f) Associations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 57

XVII. COMMENT LES CHOISIR ? a) Règles générales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 58 b) Règles spécifiques selon le risque cardiovasculaire et le

bilan lipidique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 59 c) Principes de la prescription des médicaments

hypolipidémiants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 60

XVIII. QUE FAIRE CHEZ LES PATIENTS DIABETIQUES ET CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DU SYNDROME X ? . . . . . . . . . . . . . . . p. 61

XIX. SITUATIONS PARTICULIERES QUE FAIRE …. ? a) En cas de HDL bas ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 63 b) En cas de LDL très haut ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 63 c) Chez les femmes ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 63 d) Chez les personnes âgées ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 64 e) Chez les enfants ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 64 f) Dans les pathologies rénales ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 64 g) En cas d’hypertension artérielle ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 65

XX. A QUI AJOUTER DES MEDICAMENTS PROPHYLACTIQUES ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 66

XXI. COMMENT AMELIORER L’OBSERVANCE THERAPEUTIQUE ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 67

XXII. QUELLE EST LA SITUATION BELGE ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 68

XXIII. TABLE DE CONVERSION (MMOL/L – MG/DL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 69

XXIV. ESTIMATION DU BMI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 70

XXV. ADRESSES UTILES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 71

XXVI. REFERENCES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 72

XXVII. POSTFACE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 74

Annexe :

QUELS SONT LES CRITERES DE REMBOURSEMENT EN BELGIQUE ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 75

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L IST E DE S F IG U R E SFigure 1 : Métabolisme des lipoprotéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 10Figure 2 : Evolution de l’athérosclérose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 13Figure 3 : Classification des études d’intervention par les statines en fonction du risque coronarien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p 26Figure 4 : Relation entre la réduction du cholestérol et la réduction des événements coronariens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 54Figure 5 : Relation entre le taux de LDL-cholestérol et l’incidence d’accidents coronariens dans les principales études avec les statines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 55

L IST E S DE S TA B L E AU XTableau 1 : Classification des hyperlipoprotéinémies (Frederickson). . . . . . . . . . . . p. 18Tableau 2 : Classification biologique des dyslipidémies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 19Tableau 3 : Causes des dyslipidémies secondaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 20Tableau 4 : Facteurs de risque principaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 23Tableau 5 : Classification des études d’intervention en fonction du taux de cholestérol total et du niveau de risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 26Tableau 6a : Synthèse des études d’intervention avec les statines . . . . . . . . . . . . . . . . p. 28Tableau 6b : Synthèse des études d’intervention avec les fibrates. . . . . . . . . . . . . . . . . p. 30Tableau 7 : Priorités cliniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 33Tableau 8 : Tableau de risque SCORE (Femmes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 36Tableau 9 : Tableau de risque SCORE (Hommes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 37Tableau 10 : Objectifs des lipides plasmatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 38Tableau 11 : Recommandations européennes pour le traitement des dyslipidémies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 39Tableau 12 : Recommandations nutritionnelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 41Tableau 13 : Le cholestérol sous contrôle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 42Tableau 14 : Principaux médicaments hypolipidémiants disponibles en Belgique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 48Tableau 15 : Synthèse des études d’intervention avec le RRA (réduction du risque absolu) et le NNT (nombre de patients à traiter) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 59Tableau 16 : Identification clinique du syndrome X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 62Tableau 17 : Distribution du cholestérol total en Belgique en % (BIRNH) . . . . . . . . . . p. 68Tableau 18 : Population à risque en Belgique en fonction du risque d’événements cardiovasculaires majeurs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 68Tableau 19 : Tables de Framingham (Hommes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 76Tableau 20 : Tables de Framingham (Femmes). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 77

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I . AVA N T- P R O P OSCette quatrième édition du guide de poche du Belgian Lipid Club s’inspire des trois premi-ères éditions de 1991, 1994 et 1999. Elle a été modifiée en fonction des recommanda-tions proposées en 2003 par l’European Society of Cardiology, l’European Atherosclerosis Society, l’European Society of Hypertension, l’European Society of General Practice and Family Medicine, l’European Heart Network, l’International Society of Behavioural Medicine, l’European Association for the Study of Diabetes, l’International Diabetes Federation Europe. Ces différentes sociétés ont créé la troisième Task Force qui a proposé la seconde révision des recommandations européennes en 2003. Basées sur les statistiques nationales, elles insistent sur l’évaluation du risque global pour prévenir un évènement cardiovasculaire mortel.

Ce guide de poche a pour but d’aider le praticien, généraliste ou spécialiste, dans le diag-nostic et le traitement des dyslipidémies* et dans la prise en charge de la prévention des maladies cardiovasculaires. Il ne vise qu’à donner des repères et des recommandations simples dans ce domaine complexe sans cesse évolutif. Il ne peut en aucun cas être con-sidéré comme un traité exhaustif sur les hyperlipidémies et l’athérosclérose.

Les nouveaux critères belges de remboursement des hypolipidémiants ont enfin été publiés. Ces critères inspirés des résultats d’études récentes (EBM), dépendent de l’évaluation du risque global et non plus d’un chiffre arbitraire de cholestérol.

Les dépenses liées au traitement des dyslipidémies apparaissent dérisoires par rapport à l’amélioration de la qualité de vie des patients et à la diminution des coûts médicaux entraînés par la réduction de complications des maladies cardio-vasculaires.

J. DUCOBU F. HELLER L. VAN GAAL (CHU Tivoli – La Louvière) (CH. Jolimont Lobbes) (Universiteit Antwerp)

* Le terme dyslipidémie est préféré au terme d’hyperlipidémie car il recouvre à la fois les hyperlipi-démies (hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie) et les autres perturbations quantitatives ou qualitatives des lipides.

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I I . I N T R ODU C T IO N B IO C H I M IQU E E T B IOL O G IQU E

a) Métabolisme des lipoprotéines

Lipides :

Le cholestérol et les triglycérides sont les lipides les plus souvent mesurés en pratique clinique. Quoique structurellement très différents, les lipides sont insolubles dans l’eau, mais solubles dans les solvants non polaires.Le cholestérol provient de l’alimentation et de la synthèse endogène. Le cholestérol, libre ou estérifié avec un acide gras, joue un rôle physiologique majeur puisqu’il est un composant des membranes cellulaires et un précurseur des hormones stéroïdiennes et des sels biliaires. La synthèse de cholestérol est complexe. Une étape essentielle et limitante survient très précocement au stade où le 3-hydroxy-3 méthyglutaryl-CoA (HMG-CoA) est converti en acide mévalonique. L’enzyme responsable, l’HMG-CoA réductase, est inhibée par le taux intracellulaire de cholestérol libre grâce à l’activation de récep-teurs nucléaires appelés Sterol Response Element Binding Proteins (SREBP).

Les triglycérides constituent la réserve principale énergétique de l’or ganisme. Au moment où les acides gras des triglycérides stockés dans les adipocytes sont néces-saires pour les besoins de l’organisme, ils sont libérés des triglycérides par une enzyme, la lipase hormonosensible (HSL) sous forme d’acides gras libres, appelés aussi Non Esterified Fatty Acids (NEFA) ou Free Fatty Acids (FFA). La lipase hormonosensible est inhibée par l’insuline et stimulée par l’adrénaline.

Les phospholipides sont des lipides similaires aux triglycérides portant sur 1 des 3 carbones, un groupe phosphaté plus ou moins complexe, chargé électriquement. Ceci crée dans ces molécules une polarité avec un pôle hydrophile et un pôle hydrophobe. Les phospholipides jouent donc un rôle important dans la structure et le fonctionnement des membranes cellulaires.

Lipoprotéines :

Les lipoprotéines sont des complexes macromoléculaires de lipides (cholestérol, choles-térol estérifié, triglycérides et phospholipides) et de protéines. Les protéines des lipo-protéines (appelées apolipoprotéines ou Apo) sont des protéines de structure qui non seulement contiennent des sites de liaison aux récepteurs, mais qui assurent également la régulation de certaines activités enzymatiques. Les lipoprotéines renferment aussi des enzymes et des vitamines liposolubles. Leur structure est celle d’une sphère constituée

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d’un noyau hydrophobe (cholestérol estérifié et triglycérides) et d’une enve loppe hydro-phile (apoprotéines, cholestérol libre et phospholipides).

Les lipoprotéines peuvent être séparées par diverses méthodes : ultracentrifugation, électrophorèse étudiant la migration dans un champ électrique, filtration à travers un tamis moléculaire, précipitation sélective ou chromatographie d’affinité.

Les lipoprotéines peuvent donc être classées en fonction de leur densité, de leur compo-sition, de leur profil d’apolipoprotéines, de leurs caractéristiques métaboliques ou de leur signification biologique.

Cinq classes de lipoprotéines sont isolées par la technique de l’ultra-centrifugation : les chylomicrons surnagent, puis viennent les VLDL (Very Low Density Lipoproteins), les IDL (Intermediate Density Lipoproteins), les LDL (Low Density Lipoproteins) et enfin les HDL (High Density Lipoproteins).

La composition relative en cholestérol et en triglycérides varie suivant le type de lipopro-téines. Les VLDL transportent surtout les triglycérides, tandis que les LDL sont essentiel-lement composées de cholestérol.

Chaque famille de lipoprotéines est également caractérisée par une composition spéci-fique en apoprotéines : - Chylomicrons : Apo B-48, Apo C, Apo E.

- VLDL : Apo B-100, Apo C, Apo E. - LDL : Apo B-100. - HDL : Apo A.

Les LDL se dispersent en particules de taille et de densité différentes allant de petites particules denses, riches en cholestérol appelées «small, dense LDL», jusqu’à des parti-cules plus grandes et plus légères. Les «small, dense LDL» sont plus athérogènes car elles sont plus facilement oxydables et pénètrent plus aisément dans l’espace sous-endothélial des parois vasculaires. Ces LDL petites et denses sont souvent élevées chez les patients diabétiques (surtout de type 2) et chez ceux qui ont une hypertriglycéridémie associée à un taux bas de HDL. Les particules de VLDL et de HDL présentent aussi une hétérogénéité importante résultant des diverses étapes de leur métabolisme.

Il existe des échanges dynamiques incessants entre les diverses lipoprotéines. On dis-tingue classiquement 2 voies dans la synthèse des lipoprotéines : la voie exogène et la voie endogène (voir figure 1).

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Figure 1 : Métabolisme des lipoprotéines

Voie exogène des chylomicrons :

Les triglycérides et les phospholipides alimentaires sont digérés par les lipases pan-créatiques puis absorbés par l’intestin sous forme d’acides gras et de monoglycérides. Les triglycérides sont ensuite resynthétisés par les entérocytes et assemblés avec du choles-térol, des vitamines liposolubles et avec l’Apo B-48. Ainsi se forment les chylomicrons.Les triglycérides des chylomicrons subissent l’hydrolyse enzymatique par une autre lipase, la lipoprotéine lipase (LPL). Une fois réduits en particules résiduelles appelées remnants, les chylomicrons sont captés avidement par le foie grâce à des récepteurs spécifiques, appelés Apo B, E récepteurs, et aussi grâce à d’autres récepteurs appelés LDL Receptor Related Proteins ou LRP.

Voie endogène des VLDL vers les LDL :

Le foie synthétise les VLDL riches en triglycérides mais aussi en cholestérol estérifié. Ces VLDL sont considérées comme étant les précurseurs des LDL. Dans les capillaires des tissus adipeux et musculaires, les triglycérides des VLDL sont hydrolysés, comme ceux des chylomicrons, par la lipoprotéine lipase. Les produits de cette réaction, les IDL, sont appauvris en triglycérides et proportionnel-lement enrichis en cholestérol. Par l’action de la LPL et de la lipase hépatique, les IDL perdent les molécules de triglycérides résiduelles. Dès lors, les nouvelles particules sont

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constituées presque exclusivement de cholestérol estérifié : il s’agit des LDL qui provien-nent donc essentiellement du catabolisme intravasculaire des VLDL. Elles assurent la majorité du transport du cholestérol plasmatique vers la périphérie.

La captation des LDL s’effectue de deux manières :

a) 75 % des LDL sont reconnues par les récepteurs B, E ou récepteurs de Brown et Goldstein. Après la reconnaissance des particules de LDL, le complexe ligand-récepteur est endocyté, la vésicule d’endocytose fusionne avec les lysosomes où l’apoprotéine B-100 est dégradée en acides aminés tandis que le cholestérol esté-rifié est hydrolysé en acides gras et en cholestérol libre. L’enrichissement des cel-lules en cholestérol libre inhibe l’activité de l’enzyme HMG-CoA réductase et réduit aussi l’expression des récepteurs LDL à la surface. Ce double mécanisme évite l’accumulation excessive de cholestérol libre dans la cellule. Au contraire, quand le pool de cholestérol intracellulaire est diminué, les cellules peuvent accroître leur production de LDL récepteurs. Les mutations de ce récepteur conduisent à l’hypercholestérolémie familiale.

b) 25 % des LDL peuvent aussi être captées par les récepteurs appelés récepteurs scavengers, lorsque les LDL ont été modifiées par oxydation ou par glycosylation. La captation des LDL modifiées par les récepteurs scavengers, présents en abon-dance sur les macrophages n’entraîne pas de réduction de l’expression de ces récep-teurs à la surface des macrophages. Dès lors, l’accumulation de cholestérol dans les macrophages de la paroi vasculaire provoque leur transformation en cellules spumeuses (foam cells) qui jouent un rôle essentiel dans les premières étapes de l’athérogénèse. En dehors des LDL natives et des LDL modifiées, existe aussi la lipoprotéine(a) qui est une sorte de LDL modifiée où la molécule de l’Apo B-100 est liée par des ponts disulfures à une molécule d’Apo(a), qui présente une homologie importante avec le plasminogène.

Transport en retour du cholestérol et HDL :

A l’inverse des LDL, les HDL évacuent l’excès de cholestérol des dépôts périphériques vers le foie. Leur noyau est composé surtout de cholestérol estérifié, recouvert d’une surface de phospholipides, d’Apo A1 et d’Apo A2.

Les HDL sont avant tout synthétisées par le foie et par l’intestin mais une fraction impor-tante est formée dans l’espace vasculaire à partir de l’excédent du matériel de surface des chylomicrons et des VLDL, produit par l’action de la lipoprotéine lipase.

Ceci explique qu’il existe souvent une relation inverse entre un taux élevé de triglycérides (peu de lipolyse) et un taux bas de HDL et vice versa.Le rôle athéro-protecteur des HDL s’explique par deux fonctions essentielles : le trans-

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port inverse de cholestérol et une activité anti-oxydative et anti-inflamma-toire.

• Le transport inverse de cholestérol permet le retrait de cholestérol des tissus périphériques (des parois vasculaires) pour être transporté vers le foie. L’effet du HDL est non seulement de diminuer la formation, mais aussi de réduire la taille et l’instabilité des plaques athéroscléreuses. Les particules de HDL naissantes se lient aux cellules des parois vasculaires par l’intermédiaire du récepteur ABC (ATP Binding Cassette). Dans les macrophages de la paroi, le cholestérol se trouve sous forme estérifiée. La première étape de son transport en retour implique donc son hydrolyse sous forme libre, puis la traversée de la membrane cellulaire grâce au récepteur ABC et sa prise en charge par les particules de HDL naissantes. Rapidement, par l’intermédiaire de la LCAT (Lecithin Cholesterol Acyl Tranferase), le cholestérol est à nouveau estérifié et stocké dans le noyau hydro-phobe du HDL. Celui-ci retourne alors vers le foie où il décharge son cholestérol grâce à sa liaison au récepteur du HDL appelé SRB1 ou Scavenger Recepteur B1. L’expression de ces divers gènes est modulée par des récepteurs nucléaires, ubiquitaires, appelés Peroxysome Proliferator Activated Receptors (PPARS) qui jouent le rôle de «détecteurs de lipides» («lipid sensors»). Cette forme de récupération directe par les cellules hépatiques représente 20 % du retour inverse du cholestérol. Le reste du transport emprunte une voie plus complexe impliquant la CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) qui joue un rôle de navette (shuttle), échangeant le cholestérol du HDL contre les triglycérides provenant des lipo-protéines riches en triglycérides telles que les VLDL et les chylomicrons. Le cholestérol retourne ensuite vers le foie ou est capté par les tissus périphériques. L’action combi-née de la LCAT et de la CETP transforme les petites HDL-3 en HDL-2 plus grosses et enrichies en triglycérides. Au niveau du foie, la lipase hépatique hydrolyse les triglycé-rides de ces HDL-2 qui sont reconverties en HDL-3 et le cycle peut recommencer.

• Le deuxième mécanisme expliquant l’effet anti-athérogène du HDL fait intervenir ses actions anti-oxydantes et anti-inflammatoires. Le HDL peut protéger le LDL de l’oxydation par diverses enzymes dont la paraoxonase. De plus, l’expression des molécules d’adhésion cellulaire est réduite grâce aux phospholipides contenus dans le HDL.

b) Mécanismes de l’athérosclérose

De nombreux arguments épidémiologiques, cliniques et biochimiques indiquent que l’hypercholestérolémie, le tabagisme et l’hypertension artérielle sont les facteurs de risques majeurs de l’athérosclérose. Un taux excessif de LDL-C peut être suffisant (cf. hypercholestérolémie fami-

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liale) pour développer une maladie athéroscléreuse mais n’est pas nécessaire. «Néanmoins, il n’y a pas d’athérome sans cholestérol».Les lésions les plus précoces qui donnent naissance à l’athérosclérose sont les «fatty streaks» ou stries lipidiques. Celles-ci sont observées fréquemment dans l’aorte d’enfants ou d’adolescents décédés brutalement d’accident. Ces stries lipidiques sont constituées de macrophages, chargés de graisse. Le facteur initial de la formation des stries lipidiques est le passage de quantités accrues de LDL à travers l’endothélium des artères. Ceci survient fréquemment aux endroits de turbulence, quand le LDL est élevé et quand l’endothélium est abîmé par l’hypertension, le tabagisme ou la glycosylation. Il existe une lente progression des dépôts athéroscléreux au cours des décennies depuis les fatty streaks jusqu’à l’accident vasculaire aigu.Les étapes cellulaires et biochimiques de l’athérogenèse sont complexes (figure 2). Les cellules endothéliales produisent les protéines d’adhésion qui attirent les monocytes de la circulation pour les faire entrer dans l’espace sous-endothélial. Au fur et à mesure de leur recrutement, ces cellules expriment des récepteurs spéci-fiques appelés récepteurs scavengers. Ceux-ci constituent donc la porte d’entrée des LDL oxydées. Les propriétés néfastes des LDL oxydées sont nombreuses : 1. cyto-toxicité vis-à-vis des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses,2. diminution du NO (oxyde d’azote), substance vasodilatatrice produite par l’endothélium,3. recrutement des monocytes,4. immobilisation des monocytes,5. formation des cellules spumeuses.

Figure 2 : Evolution de l’athérosclérose

La peroxydation lipidique qui a lieu dans l’espace sous-endothélial mais peut-être égale-ment dans la circulation, passe par une série de phases dont certaines sont réversibles en

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raison de la présence de vitamines antioxydantes (vitamine E, vitamine C, carotène) dans les lipoprotéines. Au fur et à mesure de la consommation de ces substances, les proces-sus d’auto-oxydation peuvent s’emballer.Le collagène élaboré par les fibroblastes et les cellules musculaires lisses recouvre, dans la paroi, les foam cells chargées de cholestérol. Ceci conduit à la formation d’un noyau de cholestérol bordé par une cape fibreuse, situé de manière excentrique dans l’artère. La solidité de la cape fibreuse dépend, d’une part, de la synthèse de collagène et d’autre part de son catabolisme.Chez un même patient, des lésions instables peuvent être retrouvées en même temps que des lésions stables. Si l’angiographie coronaire permet de visualiser la lumière des vaisseaux et d’estimer le débit d’aval, l’échographie intravasculaire (IVUS), la sonde étant placée à l’intérieur du vaisseau, permet un examen plus détaillé de la structure de la paroi. Il faut savoir que les lésions qui entraînent des sténoses serrées sont souvent moins dangereuses car elles s’ulcèrent moins aisément que les sténoses plus modestes mais qui comprennent des plaques vulnérables.Après la rupture de la plaque, le noyau lipidique entre en contact avec les plaquettes, ce qui stimule la formation du thrombus et la survenue de l’infarctus.Le traitement hypocholestérolémiant par statines et par fibrates réduit le contenu lipi-dique de la plaque, diminue le recrutement des lymphocytes T, abaisse les cytokines et les métalloprotéinases, ce qui rend les plaques plus riches en collagène et donc moins ulcérables et sujettes à la rupture. Tout ceci confirme que l’athérosclérose est une maladie inflammatoire où le LDL- cholestérol joue le rôle crucial mais qui s’amplifie par les médiateurs de l’inflammation.

c) Définitions

• Chylomicrons : lipoprotéines d’origine digestive, transportant les triglycérides et le cholestérol alimentaire.

• VLDL (Very Low Density Lipoproteins) : lipoprotéines d’origine hépatique, trans-portant les triglycérides d’origine hépatique qui se transforment en LDL (Low Density Lipoproteins).

• IDL (Intermediate Density Lipoproteins) : forme de transition des VLDL vers les LDL.

• LDL (Low Density Lipoproteins) : riches en cholestérol, transportent le cholesté-rol du foie vers les tissus périphériques.

• S,d LDL (Small, dense LDL) : LDL petites et denses plus aisément oxydables.

• OxLDL : forme oxydée des LDL qui est captée par les récepteurs scavengers des macrophages.

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• HDL (High Density Lipoproteins) : riches en cholestérol, jouent un rôle essentiel dans le transport inverse du cholestérol, vers le foie.

• Lipoprotéine(a) (Lp(a)) : LDL liée à apo(a) par des ponts disulfures, constitue un facteur de risque indépendant.

• HMG-CoA réductase : enzyme-clé dans la synthèse du cholestérol, elle transforme l’hydroxyméthylglutaryl CoA en acide mévalonique : site d’action principal des statines.

• PPARS (Peroxisome Proliferator Activated Receptors) : récepteurs nucléaires modulant l’expression de divers gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et des hydrates de carbone. Ils peuvent être activés physiologiquement par les acides gras ou les prostaglandines et pharmacologiquement par les thiazolidinediones pour les PPARS gamma et par les fibrates pour les PPARS alpha.

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I I I . QU E L L E S A N A LYSE S L I P I DIQU E S FAU T- I L DE M A N DE R ?

1. Le dosage du cholestérol total, des triglycérides et du HDL-cholestérol constitue l’examen de base dans un bilan lipidique.

2 Le LDL-cholestérol peut être dosé ou calculé par la méthode de Friedewald.

LDL-cholestérol = cholestérol total – HDL-cholestérol –TG/5

– Elle n’est pas applicable si les triglycérides (TG) sont supérieurs à 400 mg/dl.– En présence d’un taux élevé de Lp(a) (> 60 mg/dl), il faut appliquer la formule de

Friedewald modifiée (LDL-C = cholestérol total – HDL-C – TG /5 – 0,3 Lp(a))

3. Le non-HDL cholestérol comprend le cholestérol dans les LDL, les IDL et les VLDL. Calculé en soustrayant simplement le HDL-cholestérol du cholestérol total, il mesure les lipoprotéines athérogènes du plasma. Il devrait idéalement se situer en dessous de 150 mg/dl.

4. Il est raisonnable en raison de la variabilité biologique et analytique de demander au moins deux mesures en standardisant la technique des prélèvements sanguins.

En effet, une série de facteurs peut influencer les dosages : – les variations physiologiques : nycthémérales, saisonnières, liées à l’âge, au cycle

menstruel et à la grossesse ; – les variations liées à l’environnement : alimentation, obésité, activité physique,

tabac, alcool ; – les variations cliniques : interférences pharmacologiques ou événements aigus

(comme un infarctus du myocarde, une infection ou une inflammation).

Dès lors, les meilleures conditions de prélèvements sont réalisées après une période d’alimentation stable. Il faut respecter 12 h de jeûne pour les triglycérides, toutefois le jeûne n’est pas nécessaire pour le dosage du cholestérol ou de HDL.

Il faut respecter un délai de deux à trois mois après un événement clinique comme un infarctus du myocarde ou une pneumonie car le cholestérol total peut être abaissé pendant cette période. Néanmoins, plusieurs études ont bien montré que trop de patients avec un infarctus étaient traités trop tard ou pas du tout traités alors qu’il y a de bons arguments pour commencer le traitement hypolipidémiant dès les premiers jours de l’infarctus du myocarde.

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5. Les dosages des nouveaux paramètres peu-vent être intéressants pour l’évaluation du risque mais doivent encore être validés ; parmi ceux-ci, la CRP ultrasensible (hs-CRP), la lipoprotéine(a), l’homocystéine, les LDL petites et denses, l’apoprotéine B et l’apoprotéine A, sont parmi les plus prometteurs.

6. Le diagnostic d’hypercholestérolémie familiale peut être suspecté sur base d’un cholestérol au-dessus de 300 mg/dl (7,5 mmol/l) chez un adulte, associé éven-tuellement à des signes cliniques spécifiques (xanthomes tendineux, xanthélasmas). Chez un enfant, un LDL supérieur à 135 mg/dl devrait faire suspecter une hyper-cholestérolémie familiale. Le diagnostic définitif ne peut être posé que par des tech-niques de biologie moléculaire qui mettent en évidence la mutation responsable.

7. Le screening familial est conseillé chez les personnes proches de patients atteints de maladie coronaire prématurée (homme en dessous de 55 ans ou femme en dessous de 65 ans) ou de patients avec une hypercholestérolémie familiale. Ils doivent subir un bilan lipidique et la recherche des facteurs de risque cardiovasculaire est à effec-tuer.

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I V. C O M M E N T C L A SSE R L E S DYSL I P I DE M I E S ?

La plupart des dyslipidémies rencontrées en pratique clinique résultent de la combinaison d’une prédisposition génétique aggravée par des facteurs de risques (obésité, diabète, éthylisme, …). La classification de l’OMS, appelée aussi classification de Frederickson est une classifica-tion phénotypique (tableau 1). Elle ne préjuge pas de mécanismes biochimiques sous-jacents. Bien que simple, elle n’est plus utilisée.

Tableau 1

Classification des hyperlipoprotéinémies (Frederickson)

Type Elévation des lipoprotéines Elévation des lipides

I Chylomicrons Triglycérides et cholestérol

IIa LDL Cholestérol

IIb VLDL et LDL Cholestérol et triglycérides

III b-VLDL Triglycérides et cholestérol

IV VLDL Triglycérides

V Chylomicrons et VLDL Triglycérides et cholestérol

Les hyperlipidémies peuvent être classées en trois groupes : hypercholestérolémie isolée, hypertriglycéridémie isolée et hyperlipidémie mixte avec augmentation conjointe du cholestérol et des triglycérides (tableau 2). Cette classification est arbitraire, car il est plus important de définir le taux à partir duquel le risque d’athérosclérose augmente, mais elle a le mérite d’être pratique et facile à employer.

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Tableau 2

Classification biologique des hyperlipidémies

Cholestérol total

LDL-cholestérol

Triglycérides

Hypercholestérolémie isolée> 190 mg/dl(5 mmol/l)

> 115 mg/dl(3 mmol/l)

< 150 mg/dl(1,7 mmol/l)

Hyperlipidémie mixte > 190 mg/dl > 115 mg/dl > 150 mg/dl

Hypertriglycéridémie isolée < 190 mg/dl < 115 mg/dl > 150 mg/dl

La classification des hyperlipidémies mélange les hyperlipidémies primaires et les hyper-lipidémies secondaires.Les hyperlipidémies primaires sont essentiellement génétiques : elles comprennent l’hypercholestérolémie familiale liée à une anomalie du récepteur des LDL ou du site de liaison de l’apolipoprotéine B (anciennement appelée «Familial Defective Apolipoprotein B» ou FDB). Il existe également des formes très rares d’hypertriglycéridémies géné-tiques associées (hyperbetalipoprotéinémie) ou non (hyperchylomicronémie) à une hyper cholestérolémie. Enfin, la grande proportion des hypercholestérolémies ou hyper-triglycéridémies suspectes d’être héritées sont plutôt le fait de formes polygéniques (dues à une accumulation chez un même individu de variations géniques favorisant l’élévation de la concentration des LDL et/ou des VLDL), souvent très sensibles aux conditions de l’environnement (nutrition, poids, insulinorésistance, …) : hyperlipémie combinée fami liale, syndrome X, … Une de ces variations géniques fréquentes et sou-vent rapportées est le polymorphisme apoE4 du gène de l’apoprotéine E, responsable de légères élévations du LDL-cholestérol et d’une susceptibilité plus grande aux maladies cardiovasculaires.

A côté de celles-ci, les hyperlipidémies (ou dyslipidémies) secondaires asso-ciées à une autre maladie sont nombreuses. Les causes les plus fréquentes sont reprises dans le tableau 3.

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Tableau 3

Il est évident qu’en cas d’hyperlipidémie secondaire, il faudra d’abord corriger la cause initiale de l’hyperlipidémie avant de traiter celle-ci.

Causes des dyslipidémies secondaires

MALADIES ENDOCRINIENNES Diabète Hypothyroïdie Acromégalie Hypogonadisme masculin

MALADIES RENALES Insuffisance rénale chronique Syndrome néphrotique Greffe rénale

MALADIES HEPATIQUES ET PANCREATIQUES Cholostase Maladies hépato-cellulaires Pancréatite aiguë

EXCES D’IMMUNOGLOBULINES Myélome multiple Macroglobulinémie Lupus érythémateux

GROSSESSE (surtout au 3ème trimestre)

TROUBLES DE LA NUTRITION Obésité Ethylisme Anorexie mentale et boulimie Lipodystrophie (HIV)

DIVERS Porphyrie aiguë intermittente Infections sévères à Gram négatif

MEDICAMENTS Bêtabloquants Thiazides Stéroïdes Contraceptifs oraux Androgènes et stéroïdes anabolisants Dérivés de l’acide rétinoïque Psychotropes atypiques (clozapine) Ciclosporine Antiprotéases HIV…

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V. QU E L E ST L E R IS QU E AT H E R O G E N E I N DU I T PA R L E S DYSL I P I DE M I E S ?

a) La liaison entre le cholestérol total et le risque cardiovasculaire a été démontré dans de nombreuses études (Framingham, Multiple Risk Factor Intervention Trial, etc.).

De manière simple, on peut dire que le risque double lorsque le cholestérol total passe de 200 à 250 mg/dl et qu’il quadruple lorsqu’il passe de 250 à 300 mg/dl.

b) Un taux élevé de HDL-C est un marqueur de protection de l’athérosclérose mais les

mécanismes de cette protection ne sont pas complètement éclaircis. La relation inverse entre le HDL- cholestérol et la maladie coronarienne a été con-

firmée dans de nombreuses études et notamment en Belgique par l’étude BIRNH.

c) Les études épidémiologiques associent les triglycérides et les maladies coronaires, mais certaines analyses multivariées considèrent les triglycérides comme une vari-able confondante en raison de la relation inverse entre les taux de triglycérides et de HDL. Cependant, l’étude PROCAM et l’étude de STOCKHOLM ont montré une relation directe entre l’hypertriglycéridémie et l’incidence de coronaropathies, surtout si le HDL-cholestérol est bas ou si le rapport cholestérol/HDL est supérieur à 5. L’effet des triglycérides élevés est spécialement évident quand les patients ont un taux élevé de LDL et sont particulièrement prédictifs chez les femmes et chez les diabétiques.

Par ailleurs, la conjonction de triglycérides élevés (> 150 mg/dl) et d’un HDL bas évoque la présence de LDL petites et denses. Cette association s’accompagne souvent d’une dimi-nution de la tolérance au glucose et d’hypertension artérielle chez des patients présentant une obésité à prédominance abdominale. Elle constitue le syndrome plurimétabo-lique ou syndrome X. Ce syndrome a comme dénominateur commun une insulinoré-sistance avec un hyperinsulinisme compensatoire. C’est probablement la perturbation métabolique, athérogène la plus fréquemment rencontrée (voir page 62).

Néanmoins, c’est le LDL-cholestérol qui est le facteur causal de l’athé ro–sclé-rose puisqu’il s’accumule dans la paroi artérielle. C’est lui qui doit être combattu en priorité.

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V I . P OU R QUOI B E AU C OU P DE PAT I E N TS AV E C U N I N FA R C T US DU M YO C A R DE O N T- I L S U N C H OL E ST E R OL « N O R M A L » ?

Ce paradoxe apparent peut s’expliquer de plusieurs manières :

a) Il faut entendre le terme «normal» comme définissant le taux par rapport à la popula-tion générale et non comme un taux garantissant l’innocuité.

b) L’infarctus aigu et tout syndrome inflammatoire diminuent le cholestérol pendant 8 à

12 semaines, d’où la nécessité de contrôler les lipides à distance de l’épisode aigu.

c) Les modifications du LDL (oxydation, glycosylation) ne sont pas aisément mesurées.

d) La dyslipidémie caractérisée par des triglycérides élevés, un HDL bas, des LDL petites et denses est fréquente, très athérogène n’est pas assez souvent prise en considéra-tion. Elle peut s’accompagner souvent d’un taux normal de cholestérol total.

e) D’autres facteurs athérogènes comme la Lp(a) ou l’homocystéine ou la CRP peuvent également expliquer ce paradoxe apparent de l’infarctus du myocarde avec un choles-térol dit «normal».

f) L’endothélium soumis à l’agression des facteurs de risque (HTA, tabagisme, diabète, âge, ….) devient plus perméable aux effets du LDL qui s’accumule dans la paroi.

L’ensemble des paramètres lipidiques et des autres facteurs de risque: hypertension, tabagisme, diabète, obésité, doit être intégré pour mieux préciser le risque du patient et le traiter de manière plus efficace. La valeur isolée du cholestérol n’a pas de sens, sauf dans l’hypercholestérolémie familiale. . Il faut non pas s’occuper des lipides, mais du risque dans sa globalité.Les recommandations européennes proposent un tableau des facteurs de risque dont le but est de montrer comment la pression artérielle, le tabagisme, le choles-térol total ou le rapport cholestérol/HDL, l’âge et le sexe interagissent.

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V I I . QU E L S S O N T L E S AU T R E S FAC T E U R S DE R IS QU E ?

L’athérosclérose est provoquée par l’accumulation de cholestérol dans la paroi artérielle. Les autres facteurs de risque favorisent l’action athérogène de l’hypercholestérolémie. Le risque est multiplié en cas de cumul de plusieurs facteurs de risque et est influencé par la sévérité de ceux-ci. Ils se répartissent en facteurs de risque modifiables et non modifiables (tableau 4). Le patient sera pris en charge dans sa globalité, en corrigeant l’ensemble des facteurs de risque modifiables.

Tableau 4

Facteurs de risque principauxModifiables Non modifiables

Style de vie Caractéristiques

• Tabagisme• Alimentation

déséquilibrée, trop calorique, riche en graisses saturées et en cholestérol

• Sédentarité

• Age (H > 45, F > 55)• Sexe****• Antécédents personnels coronaires ou vasculaires• Antécédents familiaux coronaires ou vasculaires (chez les H < 55 et chez les F < 65 ans)

• Cholestérol (LDL) élevé• HDL bas (< 40 mg/dl)• Triglycérides élevés (> 150 mg/dl)• HTA* (systol. > 140 mmHg et/ou diastol. > 90 mmHg)• Obésité** (surtout viscérale)• Diabète***• Divers: hs-CRP, Lp(a), Homocystéine

* HTA : Il n’y a pas de valeur seuil à partir de laquelle le risque augmente nettement.** Obésité : Le poids est défini par l’indice de masse corporelle ou BMI = Poids (kg) / [taille (m)]2. (v. page 70) BMI < 25 : normal. BMI entre 25 et 29,9 : surpoids. BMI ≥ 30 : obésité. L’obésité viscérale ou abdominale s’accompagne d’un risque cardiovasculaire plus

élevé et elle est définie par le périmètre ombilical mesuré horizontalement à un niveau situé entre la dernière côte et l’os iliaque ( > 102 cm chez l’homme et > 88 cm chez la femme).

*** Diabète : Le patient diabétique (diabète de type 2 et diabète de type 1 avec microalbuminurie) est d’emblée à haut risque (~ prévention secondaire).

**** Sexe : La femme préménopausée est protégée par son statut hormonal, tandis qu’après la ménopause, elle rejoint, sans le rejoindre, le niveau de risque de l’homme. De plus, l’impact cardiovasculaire du traitement hormonal de la ménopause est controversé (étude WHI) et le traitement substitutif n’est plus indiqué pour prévenir les maladies cardiovasculaires.

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V I I I . E ST- C E U T I L E DE T R A I T E R L E S DYSL I P I DE M I E S ?

Trois types d’études analysent les effets des traitements pharmacologiques des dyslipidémies :

1) Les études biologiques qui observent l’impact des médicaments sur les valeurs lipidiques. Il faut faire la distinction entre les marqueurs de maladie («surrogate markers») et les marqueurs d’efficacité. Un bon marqueur de maladie peut ne pas être un bon marqueur d’efficacité. Par exemple le rapport cholestérol total/HDL est considéré dans la plupart des études comme le meilleur marqueur de risque cardio-vasculaire mais il n’a jamais été démontré que c’est un bon marqueur d’efficacité dans les traitements hypolipidémiants.

Il faut qu’un marqueur biologique s’inscrive de manière cohérente dans la logique biologique définie par les études de population, par les modèles animaux et par la physiopathologie. Les modifications du marqueur doivent prédire de manière indépendante le changement du risque clinique et doivent être reproductibles et standardisées. Par ailleurs, l’efficacité d’un traitement hypolipidémiant sur un bon marqueur d’efficacité pourrait se révéler inefficace cliniquement s’il entraîne des effets secondaires et pire, une augmentation de la mortalité non cardiovasculaire.

2) Les études angiographiques qui analysent la progression ou la régression de l’athérosclérose.

L’angiographie coronaire n’est pas une bonne technique d’évaluation de l’efficacité clinique des médicaments. Cette constatation, curieuse a priori, est expliquée par le fait que la plaque d’athérome, au fur et à mesure de son développement, s’accompagne d’une dilatation de l’artère et ne commence à rétrécir la lumière que lorsque le vo lume de la plaque occupe environ 40 % de l’espace sous-endothélial. L’angiographie sous-estime donc l’importance du volume de la plaque. D’autres techniques mor-phologiques sont en cours d’évaluation comme la mesure échographique de l’IMT (Internal Media Thickness) des carotides, les Ultrasons Intravasculaires (IVUS), la recherche de calcifications par CT scanner et la résonance magnétique nucléaire mais ces techniques font partie de protocoles de recherche et doivent encore être évaluées en clinique.

3) Les études cliniques de morbidité et de mortalité qui mesurent la capacité pour une molécule de réduire l’infarctus et l’AVC. La mortalité par affection cardio-vasculaire et la mortalité totale sont évidemment les plus pertinentes.

Ces études doivent respecter une méthodologie rigoureuse : les essais cliniques doi-vent être contrôlés et randomisés, utiliser des critères primaires comme les taux de morbidité et de mortalité. Elles constituent les preuves qui doivent fonder les choix thérapeutiques en médecine, autrement dit l’evidence-based medicine.

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La maladie athéroscléreuse est une maladie de système qui affecte les artères irri-guant le coeur, le cerveau, les membres inférieurs et l’aorte. Il est donc important de parler du risque cardiovasculaire global plutôt qu’uniquement de la maladie coronaire.

Dans l’analyse des effets thérapeutiques des hypolipidémiants, la réduction des évé-

nements survenant chez les patients traités comparés aux patients témoins, peut être évaluée par divers paramètres. Le pourcentage de réduction donne une dif-férence relative ou relative risk reduction : RRR. C’est l’expression d’une effi-cacité significative sur le plan biologique et la preuve d’une efficacité thérapeutique. Cependant, l’impact d’un tel paramètre peut avoir une signification différente suivant le nombre d’événements cliniques survenant dans le groupe contrôle. Par conséquent, le calcul de la réduction du risque absolu ou absolute risk reduction (ARR) a beaucoup plus de signification clinique puisqu’il prend en compte à la fois l’efficacité du traitement et la prévalence de la maladie.

Pour cette raison, l’ARR est utilisée comme un paramètre majeur dans l’Evidence Based Medicine. L’expression plus concrète encore de l’ARR est le «number needed to treat» ou NNT qui est obtenu en divisant 100 par l’ARR. Il évalue le nombre de patients qui nécessitent un traitement particulier pour éviter un évé-nement clinique pendant la période d’observation de l’étude. Néanmoins, il faut souligner que le NNT dépend non seulement de l’efficacité de la thérapeutique (directement proportionnel), mais aussi du risque absolu dans la population cible (inversement proportionnel), ce qui peut rendre hasardeux la comparaison de NNT entre diverses études (comparaison indirecte).

L’efficacité d’un médicament hypolipidémiant doit aussi s’évaluer sur le plan macro-économique et il est important d’évaluer ce que l’on appelle le rapport coût – efficacité. Les résultats peuvent être exprimés en termes de mortalité ou de mor-bidité ou de qualité de vie (YOLS : Years of Life Saved ou la QALY : Quality-Adjusted Life-Years). Le coût est calculé en coûts directs (frais liés à l’achat du médicament, au suivi, aux procédures diagnostiques ou thérapeutiques occasionnées ou épargnées) et en coûts indirects (perte de travail et de productivité).

Des essais d’intervention thérapeutique ont confirmé l’efficacité des traite-ments hypolipidémiants, tant en prévention primaire, c’est-à-dire chez les patients exempts de symptômes d’une maladie cardiovasculaire, qu’en prévention secon-daire, c’est-à-dire chez les patients ayant déjà présenté des manifestations de pathol-ogie vasculaire.

D’une certaine manière, cette distinction est arbitraire puisque d’une part, les premiers stades de l’athérosclérose commencent très tôt et mettent des dizaines d’années avant d’atteindre le seuil des manifestations cliniques et d’autre part, le risque cardiovasculaire peut aussi être élevé chez des patients encore asymptoma-tiques que chez des patients en post-infarctus.

De nombreuses études, surtout avec des statines, ont été réalisées chez des patients avec un cholestérol «élevé» (~ 260 mg/dl) et chez des patients avec un cholestérol dit

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«normal» (~ 210 mg/dl) et qui avaient un risque global, soit élevé, soit bas, soit inter-médiaire.

Le tableau 5 reprend quelques-unes de ces études.

Tableau 5

Classification des études d’intervention en fonctiondu taux de cholestérol total et du niveau de risque

Risque basRisque

intermédiaireRisque élevé

Cholestérol total «augmenté» (~ 260 mg/dl)

LRC (cholestyramine)HELSINKI (gemfibrozil)

WOS (pravastatine)

4S (simvastatine)

Cholestérol total «normal»(~ 210 mg/dl)

AFCAPS / TexCAPS (lovastatine)

ASCOT (atorvastatine)

HPS (simvastatine)CARE (pravastatine)LIPID (pravastatine)VA-HIT (gemfibrozil)

L’étude HPS (Heart Protection Study) est à la fois une étude de prévention primaire et une étude de prévention secondaire avec des taux de cholestérol soit bas, soit normaux, soit un peu élevés.

Figure 3

Classification des études d’intervention

par les statines en fonction du risque coronarien

Augmentation du risquecoronarien absolu

Maladie coronaire/taux de cholestérol élevé

Maladie coronaire/taux de cholestérol moyen à élevé

Maladie coronaire ou risque élevé/taux de cholestérol moyen

Maladie coronaire/taux de cholestérol moyen

Pas d’infarctus du myocarde/taux de cholestérol élevé

Pas d’infarctus du myocarde. HTA/taux de cholestérol moyen

Pas de maladie coronaire/taux de cholestérol moyen

4S

LIPID

HPS

CARE

WOSCOPS

ASCOT

AFCAPS/TexCAPS

27

Les analyses complémentaires de l’étude WOS et de l’étude CARE ont montré que pour un même taux de cholestérol, les patients sous pravastatine couraient moins de risques que ceux sous placebo. De même, en fonction des équations de Framingham, le risque car-diovasculaire observé chez les patients sous placebo était équivalent au risque théorique prédit alors qu’il est plus bas que le risque calculé chez les patients sous pravastatine. Ceci suggère que d’autres mécanismes que l’abaissement du cholestérol sont responsa-bles de l’effet de la pravastatine.De plus, plusieurs études angiographiques avec des statines (MAAS, LCAS), avec de l’acide nicotinique (CLAS et FATS) et une étude avec le bezafibrate (BECAIT) ont com-paré des coronarographies avant et après traitement. La régression anatomique obtenue par le traitement paraît toujours modeste sous réserve d’une évaluation non optimale par coronarographie (cfr. p.24) en comparaison du bénéfice clinique important et précoce.Ces deux types d’observation convergent pour suggérer que les hypolipidémiants ont des effets extra-lipidiques pléiotropes, qui modifient les propriétés des cellules de la paroi artérielle. Ceci explique la rapidité et la puissance de leur action.

Le tableau 6a compare les données de base et les résultats de sept grandes études avec les statines : AFCPAS/TEXCAPS, WOSCOPS, ASCOT, CARE, LIPID, HPS et 4S. Dans cette dernière étude, comme dans l’étude ASCOT, l’effet sur les événements clin-iques est favorable, quel que soit le taux de départ de cholestérol.

28

Synthèse des études d’intervention avec les statines

Prévention primaire

AFCAPS/TexCAPS


WOSCOPS

Préventionprimaire

ASCOT-LLA

Prévention secondaire

CARE


LIPID

Prévention primaire et

secondaire HPS


4S

n 6 605 6 595 10,305 4 159 9 01420 536

(40-80 ans)4 444

Traitement Lova 20-40 mg/j. Prava 40 mg/j Atorva 10 mg/j Prava 40 mg/j Prava 40 mg/jSimva 40 mg/j + vit E,

C et carotèneSimva 20-40 mg/j

Follow up 5,2 ans 4,9 ans 3,3 ans 5,0 ans 6,0 ans 5 ans 5,4 ans

Histoire d’I.M. 0% 0% 0% 100%IM 64 %

Angor 36 %65% 62%

Cholestérol basal 221 mg/dl 272 mg/dl 213 mg/dl 209 mg/dl 220 mg/dl 226 mg/dl* 213-309 mg/dl

HDL basal < 50 mg/dl 44 mg/dl 50 mg/dl 39 mg/dl 36 mg/dl 41 mg/dl 46 mg/dl

Fumeurs 20% 44% 33% 16% 14% 26%

HTA 22% 15% 100% 45% 41% 26%

Diabète 2% 1% 24% 14% 29% 5%

Pontages préalables 0% 0% 0% 55% 30% 24% 8%

Résultats

%VARIATON

Total cholestérol -18,40% -20% -24% -20% -18% - 27 % -25%

LDL cholestérol -25% -26% -34% -25% -25% - 30 % -34%

Infarctus mortels et non mortels

-24% -31% -36% -24% -29% -24% -34%

Procédures de revascularisation

-33% -37% -21% -26% -24% -24% -37%

Mortalité totale NS - 22 % (NS) NS - 9 % (NS) NS -13% -30%

NNT 80 40 70 30 30 18 11

AFCAPS/TexCAPS : Air force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study * 20 % < 193 mg/dl

WOSCOPS : West of Scotland Coronary Prevention Study 38 % entre 193 et 232 mg/dl

ASCOT-LLA : Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm 42 % > 232 mg/dl

CARE : Cholesterol and Recurrent Events

LIPID : Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease

HPS : Heart Protection Study

4S : Scandinavian Simvastatin Survival Study

Tableau 6a

29

Synthèse des études d’intervention avec les statines


AFCAPS/TexCAPS


WOSCOPS

Préventionprimaire

ASCOT-LLA


CARE


LIPID

Prévention primaire et

secondaire HPS


4S

n 6 605 6 595 10,305 4 159 9 01420 536

(40-80 ans)4 444

Traitement Lova 20-40 mg/j. Prava 40 mg/j Atorva 10 mg/j Prava 40 mg/j Prava 40 mg/jSimva 40 mg/j + vit E,

C et carotèneSimva 20-40 mg/j

Follow up 5,2 ans 4,9 ans 3,3 ans 5,0 ans 6,0 ans 5 ans 5,4 ans

Histoire d’I.M. 0% 0% 0% 100%IM 64 %

Angor 36 %65% 62%

Cholestérol basal 221 mg/dl 272 mg/dl 213 mg/dl 209 mg/dl 220 mg/dl 226 mg/dl* 213-309 mg/dl

HDL basal < 50 mg/dl 44 mg/dl 50 mg/dl 39 mg/dl 36 mg/dl 41 mg/dl 46 mg/dl

Fumeurs 20% 44% 33% 16% 14% 26%

HTA 22% 15% 100% 45% 41% 26%

Diabète 2% 1% 24% 14% 29% 5%

Pontages préalables 0% 0% 0% 55% 30% 24% 8%

Résultats

%VARIATON

Total cholestérol -18,40% -20% -24% -20% -18% - 27 % -25%

LDL cholestérol -25% -26% -34% -25% -25% - 30 % -34%

Infarctus mortels et non mortels

-24% -31% -36% -24% -29% -24% -34%

Procédures de revascularisation

-33% -37% -21% -26% -24% -24% -37%

Mortalité totale NS - 22 % (NS) NS - 9 % (NS) NS -13% -30%

NNT 80 40 70 30 30 18 11

AFCAPS/TexCAPS : Air force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study * 20 % < 193 mg/dl

WOSCOPS : West of Scotland Coronary Prevention Study 38 % entre 193 et 232 mg/dl

ASCOT-LLA : Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm 42 % > 232 mg/dl

CARE : Cholesterol and Recurrent Events

LIPID : Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease

HPS : Heart Protection Study

4S : Scandinavian Simvastatin Survival Study

30

Le tableau 6b réunit les principales données des études réalisées avec les fibrates.

Tableau 6b

Synthèse des études d’intervention avec les fibrates


HHS


BIP


VA-HIT

n 4 081 3 122 2 531

TraitementGemfibrozil

1 200 mg/jourBezafibrate 400 mg/jour

Gemfibrozil 1 200 mg/jour

Follow up 5 ans 6,2 ans 5,1 ans

Histoire de coronaropathie

0 100% 100%

Cholestérol basal 289 mg/l 180 – 250 mg/dl 177 mg/dl

LDL 240 mg/dl < 180 mg/dl 111 mg/dl

HDL 42 mg/dl < 45 mg/dl 32 mg/dl

TG 175 mg/dl < 300 mg/dl 161 mg/dl

Fumeurs 36% - 21%

Diabète 2% - 25%

Pontages préalables

0% 22% -

Résultats

%VARIATION

Cholestérol -11% -4% -4%

LDL -10% -5% 0%

HDL 11% 18% 6%

TG -43% -21% -31%

Objectifs primaires

(IM mortels et non mortels)

- 34 % (p < 0,02) - 78 % (p < 0,005)[dans sous groupe

avec HDL < 40 mg/dl]

- 9 % (NS)- 40 % (p = 0,02)

N.B. : - 40% (p = 0,02)dans sous-groupe avec

TG > 200 mg/dl (analyse POST HOC)

- 24 % (p = 0,05)

Mortalité NS NS - 11 % (NS)

NNT 80 > 100 23

HHS : Helsinki Heart StudyBIP : Bezafibrate Infarction PreventionVA-HIT : Veterans Affairs HDL Intervention Trial

31

I X . QU E L L E S ST R AT E G I E S A D O P T E R ?Trois stratégies de prévention sont à envisager, qui ne s’excluent pas mais qui sont com-plémentaires :

1. La stratégie de population implique le contrôle, au sein de la population entière, des facteurs liés au mode de vie et à l’environnement augmentant le risque cardiovas-culaire. Cette stratégie s’appuie sur la reconnaissance du fait que, dans les popula-tions occidentales à fort taux de maladies cardiovasculaires, la majorité des individus est exposée à de multiples facteurs de risque.

2. La prévention primaire implique l’identification des individus à risque élevé et conseille des actions visant à abaisser le niveau des facteurs de risque auxquels ils sont exposés. Le dépistage de l’hyperlipidémie est recommandé chez les patients présentant une histoire familiale de maladie coronarienne ou d’hyperlipidémie, des xanthomes, des xanthélasmas, un arc cornéen (spécialement avant l’âge de 40 ans) ou d’autres facteurs de risque (hypertension artérielle, tabagisme, diabète, obésité, ...).

3. La prévention secondaire combat l’évolution de l’insuffisance coronarienne déjà établie et des autres complications de l’athérosclérose. Les patients qui ont déjà montré les signes d’une pathologie vasculaire ont fourni la preuve qu’ils étaient sen-sibles aux effets délétères de l’hyperlipidémie et des autres facteurs de risque. Ils doivent être traités avec beaucoup de vigueur car le bénéfice cardiovasculaire de la prévention secondaire a été confirmé dans toutes les études.

Il est clair que cette distinction entre prévention primaire et secondaire est dépassée. C’est le niveau de risque cardiovasculaire global qui importe. Un patient qui n’a pas encore fait d’accident vasculaire mais qui cumule plusieurs facteurs de risques est aussi à risque qu’un patient qui a présenté un infarctus ou un AVC.

Chez les patients coronariens, plusieurs études (EUROASPIRE en Europe, LIPIWATCH et OCAPI en Belgique) ont montré que la prise en charge des facteurs de risques est insuffisante.

Alors que les praticiens sont, par tradition, formés à la pratique des soins individuels, curatifs de la prévention secondaire, leur rôle est tout aussi crucial dans la stratégie de population et dans la prévention primaire. Les praticiens peuvent exercer une influence positive sur la promotion de la santé, par le biais de la communication avec les patients et leur entourage. Les médecins ont un rôle majeur à jouer en suscitant une prise de conscience du public et en modifiant les attitudes et le comportement en matière de santé publique.

32

Les nouvelles recommandations européennes insistent sur le rôle des change-ments de style de vie, sur la prise en charge globale des facteurs de risque cardiovas-culaire principaux et sur l’utilisation de médicaments prophylactiques dans la préven-tion de la maladie cardiovasculaire clinique. Ces recommandations insistent pour que l’implémentation se fasse dans chaque nation européenne.

Les nouvelles recommandations de 2003 diffèrent des précédentes par plusieurs aspects importants :

1. Le passage de la prévention de la maladie coronaire à la maladie cardio-vasculaire.

L’étiologie de l’infarctus du myocarde, de l’accident vasculaire cérébral et de la mala-die périphérique est semblable. En effet, de récentes études ont montré que diverses formes de traitement préviennent non seulement les accidents coronaires mais aussi l’accident vasculaire cérébral ischémique et la maladie artérielle périphérique. Les décisions sur la prévention peuvent être guidées par l’estimation du risque de souffrir d’un événement vasculaire mais pas uniquement d’un événement coronarien.

2. L’évaluation du risque utilise le modèle SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) et les tables de risque qui peuvent être aisément adaptées à chaque situation nationale en tenant compte de l’hétérogénéité des maladies cardio-vasculaires à travers les populations européennes.

3. Le risque est maintenant défini en termes de la probabilité absolue à 10 ans de développer un événement cardiovasculaire fatal. Si la prévention d’événements non mortels demeure une priorité importante, il a semblé judicieux d’utiliser la mortalité des maladies cardiovasculaires comme objectif principal.

4. La limite pour le haut risque basée sur les événements cardiovasculaires mortels est maintenant définie comme supérieure ou égale à 5 % à 10 ans ou extrapolé à 60 ans. Cette limite sera suffisante pour identifier ceux qui sont aussi à haut risque d’événements non mortels.

5. Une des caractéristiques des recommandations est d’insister sur les priorités clin-iques (tableau 7).

33

Tableau 7

Priorités cliniques

Faire profiter en premier lieu des efforts de prévention les patients à haut risque !

Patients avec maladie cardiovasculaire établie Coronaropathie Maladie artérielle périphérique Maladie athéroscléreuse cérébro-vasculaire

Sujets asymptomatiques à haut risque en raison de Facteurs de risque multiples Facteur de risque unique mais à un niveau significativement élevé

(Cholestérol total > 320 mg/dl ; LDL > 240 mg/dl ; TA > 180/110 mm de Hg). Diabète de type 2. Diabète de type 1 avec microalbuminurie

Proches parents de Patients ayant développé précocement une maladie cardiovasculaire Sujets asymptomatiques mais à risque particulièrement élevé

34

X . C O M M E N T E VA LU E R L E R IS QU E C A R DIOVA S C U L A I R E D ’ U N PAT I E N T ? L E S R E C OM M A N DAT IO NS E U R O P E N N E S

Les Sociétés Européennes ont proposé un tableau d’évaluation qui permet d’estimer en

fonction de 5 paramètres le niveau de risque. Ce tableau est surtout utile en prévention

primaire. En prévention secondaire, il n’est pas nécessaire de calculer le risque cardio-

vasculaire puisque le patient est de toute façon à haut risque.

Chez la majorité des patients asymptomatiques, apparemment en bon état de santé, les

mesures préventives doivent être basées sur le niveau de risque cardiovasculaire global.

Le nouveau modèle de l’estimation du risque est basé sur le système SCORE. Il est basé

sur 12 études européennes, analysant chez 250.000 individus, 3 millions de «personnes-

années» d’observation et près de 7000 événements cardiovasculaires mortels. Même si

ces données sont établies à partir de données disparates, le nouveau système reflète la

situation européenne et non plus américaine. En utilisant le modèle SCORE, des tables

de risque peuvent être fournies pour tous les pays européens qui ont des statistiques de

mortalité nationales fiables. La table SCORE vient d’être adaptée à la Belgique en se basant

sur les études BIRNH, MONICA et BELSTRESS.

Il existe une forme électronique de tables de risques SCORE (appelée le HEART

SCORE ) qui est un système de management interactif destiné à fournir aux médecins et

aux patients des informations sur la manière dont le risque peut être estimé et réduit par

des interventions sur le style de vie ou par des interventions médicamenteuses (plus de

détails sur www.escardio.org/prevention).

En utilisant SCORE ou HEARTSCORE, le risque cardiovasculaire total peut être projeté

à l’âge de 60 ans. Ceci peut être important pour guider des adultes jeunes, à l’âge de 20

ou 30 ans et qui ont un risque absolu bas mais déjà un profil qui pourrait être dangereux

quand ils seront plus âgés.

Par ailleurs, les médecins devraient utiliser le risque cardiovasculaire total pour informer

leurs patients de l’impact des actions préventives (conseils nutritionnels, activité phy-

sique, prescription de médicaments).

En bref, ces décisions ne devraient plus être basées sur le niveau arbitraire

d’un seul facteur de risque mais, au contraire, sur l’évaluation clinique

globale.

35

Instructions sur l’utilisation de la table de risque (tableaux 8 et 9) et pages de couverture:

• Pour estimer le risque global à 10 ans d’une personne de développer un accident cardiovasculaire mortel, il faut trouver la table correspondante pour le sexe, le tabagisme et l’âge, puis trouver la cellule qui est la plus proche de la tension artérielle systolique du patient en mmHg et du cholestérol total en mg/dl. Le site www.cardiocenter.be aide à calculer le risque cardiovasculaire d’un patient.

• La performance des tables basées sur le cholestérol ou sur le rapport cholestérol/HDL, est très semblable. Il n’y a pas d’indication ferme de la supério-rité d’une table par rapport à l’autre. La concordance était de l’ordre de 0,99 aussi bien pour les pays classés à haut risque que pour les pays à bas risque, de sorte que les résultats sont quasiment interchangeables.

• L’effet de l’exposition pendant toute la vie à des facteurs de risque peut être observé en suivant la table vers le haut. Ceci peut être utile pour conseiller des patients jeunes qui présentent déjà un profil de risque dangereux.

• Pour définir le risque relatif d’une personne, il faut comparer sa catégorie de risque avec celle d’une personne non fumeuse, du même âge et du même sexe avec une pression artérielle < 140/90 mmHg et un cholestérol total < 190 mg/dl.

• La table peut être également utilisée pour donner des indications de l’effet de changements d’une catégorie à l’autre, par exemple quand un patient arrête de fumer ou réduit d’autres facteurs de risque.

• Il n’y a pas de tables distinctes pour les patients diabétiques car les études sur lesquelles SCORE est basé ne comprenaient pas clairement le diagnostic de diabète.

Puisque les relations entre les facteurs de risque et les maladies cardiovasculaires sont pratiquement parallèles chez les diabétiques et les non diabétiques, mais à un niveau supérieur, les tables de SCORE peuvent être utilisées chez les diabétiques en sachant que le risque sera 2 fois supérieur chez l’homme diabétique et 4 fois supérieur chez la femme diabétique, comparé à celui donné par les tables.

Le risque cardiovasculaire total peut être supérieur à celui indiqué dans la table :

- quand la personne approche de la catégorie d’âge suivante ;

- chez les patients asymptomatiques avec des évidences précliniques d’athéro sclérose (ultrasons,

CT scan) ;

- chez des patients avec une histoire familiale de maladie cardiovasculaire précoce;

- chez des patients présentant une intolérance au glucose ou avec des taux de HDL bas, des trigly-

cérides élevés et surtout en cas de syndrome pluri-métabolique ou syndrome X .

- chez des patients avec des taux élevés de hs-CRP, de fibrinogène, d’homocystéine ou de Lp(a).

- chez des patients obèses et sédentaires.

36

Tableau 8

Tableau de risque SCORE adapté à la Belgique (Femmes)

Ref.: “G. De Backer, D. De Bacquer, Univ. de Gand, communication personnelle”©

Tables d’évaluation du risque cardiovasculaire fatal à 10 ans.

51 81 22 72

01 31 61 02

7 9 11 41

5 6 8 01

82 43 14 84

02 52 03 63

51 81 22 72

01 31 61 91

01 21 51 81

7 8 11 31

5 6 7 9

3 4 5 6

91 32 82 43

31 71 02 52

9 21 51 81

7 8 01 31

6 8 01 21

4 5 7 8

3 4 5 6

2 3 3 4

21 51 91 32

9 11 31 71

6 8 9 21

4 5 7 8

4 5 6 8

3 3 4 5

2 2 3 4

1 2 2 3

8 01 21 51

6 7 9 11

4 5 6 8

3 3 4 5

2 3 4 5

2 2 3 3

1 1 2 2

1 1 1 2

5 6 8 01

3 4 5 7

2 3 4 5

2 2 2 3

1 1 1 2

1 1 1 1

0 1 1 1

0 0 0 1

2 2 3 4

1 2 2 2

1 1 1 2

1 1 1 1

8 01 31 61

6 7 9 11

4 5 6 8

3 3 4 5

61 02 42 03

21 41 81 22

8 01 31 51

6 7 9 11

5 6 8 9

3 4 5 7

2 3 4 5

2 2 3 3

01 21 51 81

7 8 01 31

5 6 7 9

3 4 5 6

3 4 4 6

2 2 3 4

1 2 2 3

1 1 1 2

6 7 9 11

4 5 6 8

3 3 4 5

2 2 3 4

2 2 3 3

1 1 2 2

1 1 1 2

1 1 1 1

3 4 5 7

2 3 4 5

2 2 3 3

1 1 2 2

1 1 2 2

1 1 1 1

0 1 1 1

0 0 1 1

2 2 3 4

1 2 2 3

1 1 2 2

1 1 1 1

0 0 1 1

0 0 0 0

0 0 0 0

0 0 0 0

1 1 1 1

1 1 1 1

0 0 1 1

0 0 0 0

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ %01 %9-5 %4-2 %2 <

< 571 ≥ 571 ≥ 522 ≥ 572 < 571 ≥ 571 ≥ 522 ≥ 572 < 571 ≥ 571 ≥ 522 ≥ 572 < 571 ≥ 571 ≥ 522 ≥ 572

≥ %01 %9-5 %4-2 %2 <

51 81 22 72

01 31 61 02

7 9 11 41

5 6 8 01

82 43 14 84

02 52 03 63

51 81 22 72

01 31 61 91

01 21 51 81

7 8 11 31

5 6 7 9

3 4 5 6

91 32 82 43

31 71 02 52

9 21 51 81

7 8 01 31

6 8 01 21

4 5 7 8

3 4 5 6

2 3 3 4

21 51 91 32

9 11 31 71

6 8 9 21

4 5 7 8

4 5 6 8

3 3 4 5

2 2 3 4

1 2 2 3

8 01 21 51

6 7 9 11

4 5 6 8

3 3 4 5

2 3 4 5

2 2 3 3

1 1 2 2

1 1 1 2

5 6 8 01

3 4 5 7

2 3 4 5

2 2 2 3

1 1 1 2

1 1 1 1

0 1 1 1

0 0 0 1

2 2 3 4

1 2 2 2

1 1 1 2

1 1 1 1

8 01 31 61

6 7 9 11

4 5 6 8

3 3 4 5

61 02 42 03

21 41 81 22

8 01 31 51

6 7 9 11

5 6 8 9

3 4 5 7

2 3 4 5

2 2 3 3

01 21 51 81

7 8 01 31

5 6 7 9

3 4 5 6

3 4 4 6

2 2 3 4

1 2 2 3

1 1 1 2

6 7 9 11

4 5 6 8

3 3 4 5

2 2 3 4

2 2 3 3

1 1 2 2

1 1 1 2

1 1 1 1

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2 2 3 3

1 1 2 2

1 1 2 2

1 1 1 1

0 1 1 1

0 0 1 1

2 2 3 4

1 2 2 3

1 1 2 2

1 1 1 1

0 0 1 1

0 0 0 0

0 0 0 0

0 0 0 0

1 1 1 1

1 1 1 1

0 0 1 1

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F semmoHsemmesesuemuf noN F sesuemu sruemuf noN F sruemu

)ld/gm( latot lorétselohC

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(mm

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sna 86

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85 sna

75 sna

35 sna

25 sna

sna 54

sna 54

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

≥ 031

< 031

≥ 071

≥ 051

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37

Tableau 9

Tableau de risque SCORE adapté à la Belgique (Hommes)

Ref.: “G. De Backer, D. De Bacquer, Univ. de Gand, communication personnelle”©

Tables d’évaluation du risque cardiovasculaire fatal à 10 ans.

51 81 22 72

01 31 61 02

7 9 11 41

5 6 8 01

82 43 14 84

02 52 03 63

51 81 22 72

01 31 61 91

01 21 51 81

7 8 11 31

5 6 7 9

3 4 5 6

91 32 82 43

31 71 02 52

9 21 51 81

7 8 01 31

6 8 01 21

4 5 7 8

3 4 5 6

2 3 3 4

21 51 91 32

9 11 31 71

6 8 9 21

4 5 7 8

4 5 6 8

3 3 4 5

2 2 3 4

1 2 2 3

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6 7 9 11

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5 6 8 01

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6 7 9 11

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6 7 9 11

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6 7 9 11

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01 31 61 02

7 9 11 41

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82 43 14 84

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X I . QU E L S S O N T L E S OB J E C T I F S T H E R A P E U T IQU E S P OU R L E S DYSL I P I DE M I E S ?

Les objectifs lipidiques dépendent de la situation du risque (tableau 10).

Tableau 10

Objectifs des lipides plasmatiques

Général :

Cholestérol < 190 mg/dl (5 mmol/l) LDL < 115 mg/dl (3 mmol/l)

Diabétiques (diabète de type 2 et diabète de type 1 avec micro-albuminurie) et patients avec maladie cardiovasculaire :

Cholestérol total < 175 mg/dl (4,5 mmol/l) LDL < 100 mg/dl (2,5 mmol/l)

HDL et triglycérides : pas d’objectifs spécifiques. Marqueur d’un risque plus élevé si :

HDL < 40 mg/dl chez l’homme (1 mmol/l) ou < 46 mg/dl chez la femme (1,2 mmol/l)

Triglycérides > 150 mg/dl (1,7 mmol/l)

Patients asymptomatiques avec haut risque multifactoriel :

Si les valeurs de cholestérol total et de LDL avant traitement sont proches de 190 et de 115 mg/dl, le but est d’avoir : • Cholestérol < 175 mg/dl et • LDL < 100 mg/dl.

39

Tableau 11

Les recommandations européennes pour le traitement des dyslipidémies

Risque total < 5 %

Cholestérol total ≥ 190 mg/dl.Conseils d’hygiène de vie pour réduire le cholestérol total en des-sous de 190 mg/dl et le LDL en des-sous de 115 mg/dl.Follow up à un intervalle de mini-mum de 5 ans.

Risque total > 5 %

Cholestérol total ≥ 190 mg/dl.Conseils d’hygiène de vie pour réduire le cholestérol total en des-sous de 190 mg/dl et le LDL en des-sous de 115 mg/dl.Follow up à un intervalle de mini-mum de 5 ans.

Cholestérol total < 190 mg/dl ou LDL < 115 mg/dl : maintenir les conseils d’hygiène de vie et fol-low up annuel.Si le risque total reste > 5% , envisager un traitement médicamenteux pour abaisser le cholestérol total en dessous de 175 mg/dl et le LDL en dessous de 100 mg/dl.

Cholestérol total ≥ 190 mg/dl ou LDL ≥ 115 mg/dl : maintenir les conseils de style de vie et com-mencer un traitement médica-menteux.

Estimer le risque cardiovasculaire total en utilisant la table SCORE. Utiliser le cholestérol total ou le rapport cholestérol total/HDL pour estimer le risque.

Ces objectifs peuvent paraître irréalistes, voire utopiques, mais doivent constituer des buts vers lesquels il faut tendre si nous voulons réduire «l’épidémie des maladies cardio-vasculaires» que connaît notre pays à l’instar des autres pays occidentaux. Il est crucial de les atteindre en prévention secondaire pour éviter la récidive des événements coronar-iens et en prévention primaire chez les sujets à haut risque.

40

X I I . C O M M E N T P R O M OU VOI R U N E M E I L L E U R E A L I M E N TAT IO N ?

Ces conseils sont basés sur les RECOMMANDATIONS du Conseil National de la Nutrition.

Davantage qu’un régime, il faut surtout proposer au patient un nouvel équilibre alimen-taire s’orientant vers une alimentation de type “méditerranéen” : plus de fruits, plus de légumes, plus de poissons, plus d’huile d’olive et de colza, plus de pain complet, de fécu-lents, moins de viandes et de graisses animales et de sucreries (tableaux 12 et 13).

Dans un premier temps, il est très utile de pratiquer un relevé précis des habitudes ali-mentaires du patient et de lui proposer des conseils spécifiques en vue de corriger son comportement nutritionnel antérieur. En particulier, il faut l’interroger sur sa consomma-tion de beurre, de sauces, de pâtisseries, de lait entier, de fromages gras, de viandes, de charcuteries et d’œufs. A chaque visite, un bilan d’évaluation sera pratiqué. Si les objectifs lipidiques souhaités ne sont pas atteints, la compliance du patient sera testée et stimulée.Ces conseils ne doivent pas négliger les aspects culinaires. Le rôle des diététiciens est primordial dans cette démarche. L’utilisation d’un carnet où le patient note tous ses repas et collations (7 D record : agenda calorique) est à encourager.

La consommation légère d’alcool (2 verres par jour) s’accompagne d’une réduction de l’incidence des maladies cardiovasculaires. Cependant, ces résultats provenant d’études épidémiologiques et non d’études d’intervention, doivent être envisagés avec prudence. De plus, la suppression totale de l’alcool accompagnée d’une réduction des sucres sim-ples, y compris les sodas, peut entraîner, dans les délais rapides, une quasi-normalisation de certaines hypertriglycéridémies.

Ces recommandations risquent de bouleverser des traditions personnelles, familiales, culturelles ancrées depuis l’enfance ; c’est dire qu’elles vont souvent se heurter à une grande résistance. Ceci souligne l’importance du médecin généraliste qui est le mieux placé pour connaître le patient dans son environnement quotidien.

41

Tableau 12

Recommandations nutritionnelles

4 axes doivent être soulignés

1. Diminuer les apports caloriques pour obtenir un poids correct, tout en gardant une alimentation variée et équilibrée (cf. la pyramide alimentaire).

2. Réduire la part des graisses à 30 – 35 % du total calorique avec : • Graisses saturées : 10 % (maximum) • Graisses polyinsaturées : 3 à 7 % • Graisses monoinsaturées : 10 à 15 % et ne pas dépasser 300 mg de cholestérol par jour.

3. Accroître la part des hydrates de carbone au-delà de 50 % du total calorique, en privilégiant les hydrates de carbone complexes. Les protéines constitue-ront 10 à 15 % de l’alimentation.

4. Modérer la consommation d’alcool et de sel.

42

Tableau 13

Le cholestérol sous contrôle

Eléments essentiels du régime

• Consommer moins de graisses : limiter la quantité de graisses saturées dans l’alimentation.

• Consommer des graisses de bonne qualité : augmenter la part des acides gras insatu-rés dans l’alimentation.

• Limiter la consommation des produits riches en cholestérol dans l’alimentation.

• Consommer davantage d’aliments riches en fibres.• Utiliser le sel avec modération.• Etre attentif à son poids.

LégumesTous les légumes frais, les légumes en boîte et les légumes surgelés peuvent être consommés à volonté. Si les légu–mes sont consommés cuits, une cuisson à l’eau ou à la vapeur sera privilégiée.

FruitsLes fruits frais sont toujours permis à condition de ne pas y ajouter de sucre. Les fruits constituent un dessert de choix. Si le fruit le permet, mangez-le de préférence avec la peau (fibres !).

BoissonsLimiter la consommation de boissons alcoolisées, limonades, boissons rafraî-chissantes.L’eau, le thé, le café, le lait écrémé et les tisanes (sans sucre !) peuvent être consommés sans restriction.

Céréales et pâtesLes aliments riches en polysaccharides sont recommandés.Quelques exemples :Pain gris et complet, pommes de terre, pâtes alimentaires naturelles, riz com-plet, gruau d’avoine, cornflakes et légu-mineuses.

Lait et fromagesConsommer du lait écrémé.Le fromage est permis si son pourcent-age de matières grasses ne dépasse pas 25 gr/ 100 gr.

GraissesLimiter la quantité de GRAISSES SATUREES :• Remplacer les produits laitiers entiers

(lait entier, fromage au lait entier) par des produits laitiers maigres (lait écrémé, fromage maigre)

• Remplacer les viandes et charcuteries par des viandes maigres.

• N’utiliser qu’une fine couche de minar-ine ou de margarine de régime sur la tartine.

• Utiliser au maximum 1 cuillère à soupe (à ras) de matières grasses pour la préparation d’un repas chaud : éviter le beurre, la graisse de coco, l’huile de palme, l’huile de noyau de palme, les margarines végétales solides, les graisses de cuisson.

• Remplacer la graisse à frire par une huile végétale (friture maximum 1x / 14 jours !).

Augmenter la part des GRAISSES NON SATUREES:Utiliser davantage d’huiles végétales :• huile de tournesol ou d’olive, huile

de maïs, de colza, de pépin de raisin, d’arachide ou de noix.

• margarines à base de phytostérols.

43

PotagesRecommandé :Bouillon maigre, cubes de bouillon dégraissés, potages de légumes frais ou congelés.A éviter :Bouillon gras, potages à la crème, potages liés ou soupe en boîte.

ViandesSe limiter à 100 gr de viande maigre lors d’un repas chaud.Remplacer 1 à 2 x/semaine la viande par du poisson, les poissons gras sont per-mis.Remplacer la viande éventuellement par des produits à base de soya tels que tofu ou par des légumineuses ou du quorn ; éventuellement, la viande peut être rem-placée dans une certaine mesure par des noix

PoissonsIl est fortement recommandé de rem-placer la viande par du poisson 2 x/semaine. Même le poisson gras est autorisé.

GlucidesDiminuer la consommation de glucides tels que sucre, sucreries, bonbons, pâtis-series, glace, miel, confitures, sorbets, fruits séchés, …

Desserts / en-casEn règle générale, il est conseillé de limiter la consommation de pâtisseries, sucreries, confitures et glace. Pour les desserts et les en-cas, opter de préfé-rences pour un fruit.Il n’est pas nécessaire de renoncer au chocolat en tant que tel. Il n’a aucun effet sur le taux de cholestérol, sauf lorsqu’il contient des graisses butyriques (ex. pralines).Sont recommandés : Gâteaux secs, pâtisseries préparées à base d’huiles autorisées ou de margarine allégée.Tarte aux fruits, à base de pâte levée.

Les aliments riches en cholestérol doivent être limités ! (ex. : œufs, viande d’organes, caviar, …)

44

Supplémentations :

Outre le régime alimentaire de base, il a été suggéré que des compléments alimentaires étaient susceptibles d’influencer favorablement le profil lipidique.

• Esters de stérols ou de stanols (Benecol*, Becel Proactive*) :

Les esters de stérols ou de stanols d’origine végétale réduisent l’absorption de cholestérol jusqu’à 65 %, augmentent l’élimination de cholestérol dans les fèces et stimulent la synthèse de cholestérol. Il en résulte une diminution du taux de choles-térol total de 10 % et du cholestérol LDL de 15 % environ, pour une consommation d’esters de stanols sous forme de margarine de 2 à 3 gr par jour. Cet effet est égale-ment observé chez les patients traités par un médicament hypocholestérolé miant de type statine.

• Acides gras omega-3 :

Les acides gras de la série omega-3 diminuent les TG mais n’ont qu’une influence modeste sur les autres lipides. Leur effet favorable sur la protection cardiovasculaire, démontré dans des études privilégiant la consommation d’huiles de poisson, pas-serait plutôt par l’activité anti-agrégante plaquettaire, l’amélioration de la fonction endothéliale, la diminution du risque d’arythmies cardiaques ou la réduction de la viscosité sanguine.

Une préparation médicamenteuse à base d’acides gras omega-3 (Omacor®) a été introduite en Belgique.

• Anti-oxydants : L’intérêt éventuel des anti-oxydants a été suspecté sur la base d’études épidémi-

ologiques. En effet, les effets bénéfiques du régime méditerranéen ont été attribués, entre autres facteurs, à une consommation importante d’aliments à capacité anti-oxydante (fruits et légumes frais). Il a dès lors été proposé de supplémenter l’alimentation par des complexes anti-oxydants à base de bêta-carotène, de vitamine E, de vitamine C. A ce jour, les différentes études contrôlées publiées n’ont pas montré de réduction significative du risque cardiovasculaire chez les sujets recevant de telles préparations. Récemment, l’étude SUVIMAX a testé chez 13.000 personnes suivies pendant 8 ans, les effets d’un apport supplémentaire de vitamines et de miné-raux antioxydants (vitamine E, vitamine C, bêtacarotène, zinc, sélénium). Le risque de cancer et la mortalité globale ont été réduits chez l’homme mais pas chez la femme. Cependant, le risque cardiovasculaire n’a pas été modifié.

Enfin, il faut souligner que les mesures diététiques, si elles sont importantes, sont généralement insuffisantes chez le patient à haut risque qui doit alors bénéficier d’une intervention médicamenteuse plus efficace pour atteindre les niveaux de recomman-dation proposés.

45

X I I I . C O M M E N T L U T T E R C O N T R E L E TA B AG ISM E ?

Tous les fumeurs devraient être encouragés à arrêter de manière permanente toutes les formes de tabac. De nombreuses stratégies ont été proposées et peuvent être résumées de la manière suivante :

1. Demander à chaque visite si le patient fume.

2. Déterminer son degré de dépendance et son souhait d’arrêter le tabagisme.

3. Conseiller fortement l’abstinence tabagique.

4. Proposer une stratégie d’arrêt du tabac comprenant une thérapie comportementale, des traitements de remplacement à la nicotine ou des interventions pharmacologiques.

5. Prévoir des visites de follow up pour confirmer le sevrage tabagique.

La FARES joue un rôle important en Belgique pour aider les médecins dans cette lutte quotidienne.

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X I V. C O M M E N T E N C OU R AG E R L’ E X E R C IC E P H YSIQU E ?

Un exercice physique régulier fait partie intégrante d’un mode de vie sain et limite les divers facteurs de risque coronarien. Les Recommandations Européennes suggèrent au moins 30 à 45 minutes d’activités physiques par jour (4 à 5 fois par semaine) en visant un rythme cardiaque aux alentours de 60 à 75 % du rythme maximal.

Pour que le patient s’y conforme jusqu’à la fin de sa vie, il est nécessaire que ce pro-gramme soit plaisant, pratique, et qu’il soit adapté aux besoins de chaque individu.

Quelques exemples :

marche marche et course alternées jogging natation cyclisme ski de fond

La marche à bons pas est une activité bénéfique, en particulier pour la catégorie des sujets non soumis à surveillance. Elle convient aux personnes âgées et aux coronariens auparavant sédentaires. La plupart des sujets à faible risque peuvent se livrer à un exer-cice non surveillé, après avoir reçu les instructions appropriées. L’intensité de l’exercice sera mesurée en fonction de la réponse de la fréquence cardiaque (sauf modification de celle-ci par des médicaments comme les bêtabloquants) et du degré d’effort apprécié subjectivement. Une règle simple est la suivante : le rythme cardiaque ne devrait pas dépasser 180 – âge / minute pendant l’effort.

Avant d’entamer le programme, il est recommandé de procéder à un ECG d’effort pour certains sujets afin de déterminer le niveau d’activité envisageable sans effets indésira-bles. Ceci s’avère indispensable pour les sujets sédentaires, âgés de plus de 35 ans, pour les patients présentant une coronaropathie avérée, pour les sujets ayant des antécédents familiaux de coronaropathie précoce et pour les patients à haut risque global de cardiopa-thie.

47

X V. QUA N D A JOU T E R DE S M E DIC A M E N TS H Y P OL IPIDE MI A N TS ?

• En prévention primaire : Si malgré les efforts répétés et réels visant à modifier les habitudes alimentaires, le

risque global reste > 5 % et que le cholestérol total reste > 190 mg/dl ou le LDL reste > 115 mg/dl, la prescription de médicaments peut être envisagée après 3 à 6 mois d’observation (voir tableau 11).

De même, si le risque global est > à 5 % mais que le cholestérol total est < 190 mg/dl ou que le LDL est < 115 mg/dl, il faut viser par les médicaments un cholestérol total < 175 mg/dl et un LDL < 100 mg/dl.

Cette décision ne sera pas prise à la légère : elle doit tenir compte de l’âge du patient, de la coexistence d’autres pathologies et du bénéfice escompté tenant compte des effets secondaires possibles des médicaments. La décision d’embarquer les patients hyperlipidémiques dans un traitement médicamenteux ad vitam doit être posée avec circonspection. Elle sera discutée avec le patient en soulignant que les médicaments ne sont qu’un traitement supplémentaire qui s’ajoute aux conseils diététiques.

• En prévention secondaire, en cas de diabète ou en cas d’hyperlipidémie génétique, la prescription de médicaments hypolipidémiants doit probablement être plus rapide, sans pour autant négliger les conseils d’hygiène de vie et de nutrition.

Les buts thérapeutiques sont plus bas : cholestérol total < 175 mg/dl et LDL < 100 mg/dl.

Il n’y a pas de but thérapeutique spécifique pour le HDL et les triglycérides mais

ceux-ci peuvent servir de guide pour le choix du traitement. Si le HDL est < 40 mg/dl et les triglycérides > 150 mg/dl avec un taux de cholestérol pas très élevé, les fibrates sont probablement un choix préférable aux statines.

Chez certains patients, les buts ne seront pas atteints avec un traitement maximal,

même avec des combinaisons. Néanmoins, les patients bénéficient quand même du traitement, proportionnellement à l’abaissement du cholestérol.

48

X V I . QU E LS SON T L E S M E DIC A M E N TS H Y P OL IPIDE MI A N TS DISP ON IBL E S E N BE L GIQU E ?

Le tableau 14 résume les principales caractéristiques des médicaments disponibles en Belgique.

Tableau 14

Principaux médicaments hypolipidémiants disponibles en belgique

DOSE INDIC. EFFETS SECOND. CONTRE INDICATIONS

FIBRATES

• Fénofibrate

• Bézafibrate

• Ciprofibrate

LipanthylR 200 à 267 mg/jour• capsules de 67 mg 200 mg 267 mg

CedurR 400- 600 mg/jour• comprimés de 200 mg

EulitopR 400 mg/jour• comprimés de 400 mg

HyperlipenR 100 mg/jour• capsule de 100 mg

IIa, IIbIII, IV, V

• nausées (rare)• pyrosis (rare)• rash cutané (rare) • élévation des

transaminases (au début et transitoire)

• lithiases biliaires (rare)

• myolyse (très rare)• potentialisation des antivit.K

• insuffisance rénale sévère• maladie hépatique sévère

RESINES

• Cholestyramine

• Colestipol

QuestranR

4 à 24 g/jour• sachets de 4 g

ColestidR

5 à 30 g/jour• sachets de 5 g

IIa, IIb, III

• constipation• ballonnement• nausées• malabsorption

d’autres médicaments• hypertriglycéridémie

• triglycérides élevés

ACIDE NICOTINIQUE ET DERIVES

• Acide nicotinique

• Acipimox

Préparation magistrale : 250 mg à 6 g/jour.

OlbetamR 250-750 mg/jour• comprimés de 250 mg

IIa, IIb, IIIIV, V

• flush / prurit• douleurs abdominales• goutte*• hyperglycémie*

* moins fréquent avec

l’Acipimox

• maladie hépatique sévère

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DOSE INDIC. EFFETS SECOND. CONTRE INDICATIONS

STATINES

• Simvastatine

• Pravastatine

• Fluvastatine

• Atorvastatine

• Rosuvastatine

ZocorR

10 à 40 mg/jour• comprimés de 5 mg

20 mg 40 mg

PravasineR

10 à 40 mg/jour• comprimés de 20 mg

40 mg

LescolR

40 à 80 mg/jour• gélules de 40 mg• comprimé exel de

80 mg

LipitorR 10 à 80 mg/jour• comprimés de 10 mg

20 mg 40 mg 80 mg

CrestorR

10 à 40 mg• comprimés de 10 mg

20 mg 40 mg

IIaIIb

• nausées (rare)• élévation des

transaminases et des CPK (rare)

• myolyse (très rare) notamment si prise concomi-tante de fibrates, de ciclosporine, d’acide nicotinique, de macrolides ou d’antimycosiques azolés

• insomnie (très rare)• protéinurie (très

rare)

• maladie hépatique sévère

EZETIMIBE

• Ezetimibe EzetrolR

• comprimés de 10 mg IIaIIb

GENERIQUES

• Génériques • Simvastatine : - Docsimvasta - Merck-simvastatine - Simvastaphar - Simvastatine BC - Simvastatine bexal - Simvastatine-

Ratiopharm• Pravastatine :• Praréduct• Fénofibrate : - Fénogal - Docfénofi - Fénofibraphar - Fénofibrate EG - Fénofitop - Merck-fénofibrate

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a) Fibrates :

L’effet biologique des fibrates est de réduire les triglycérides d’environ 30 à 50 %, d’augmenter le HDL de 10 à 40 % et de diminuer les LDL de 15 à 30 %. Les fibrates sont indiqués dans les dyslipidémies avec hypertriglycéridémie, c’est-à-dire dans le type IIb, le type III, le type IV et le type V.

Leurs mécanismes d’action sont multiples : augmenter l’activité de la lipoprotéine lipase (LPL), enzyme-clé du catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides et diminuer la synthèse des triglycérides et donc des VLDL. D’autres effets sont rapportés, liés aux modifications du métabolisme des VLDL et en particulier l’augmentation de la taille des LDL et la diminution de leur densité, ce qui est particulièrement intéressant étant donné le caractère athérogène de ces particules petites et denses. Les fibrates interviennent également dans les phénomènes de coagulation en diminuant le fibrinogène et le PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor).

Le site biochimique de l’impact des fibrates a été découvert. Ces médicaments agis-sent sur les PPAR a, récepteurs nucléaires qui modulent l’expression de différents gènes :• Ils activent le gène de la LPL (d’où diminution des triglycérides et augmentation du

HDL), les gènes de l’apo AI, apoprotéine du HDL et les gènes des enzymes de la b oxyda-tion, ce qui diminue les acides gras libres nécessaires à la synthèse des triglycérides.

• Enfin, ils réduisent la transcription du gène de l’apoprotéine CIII, inhibiteur de la LPL et renforcent ainsi l’effet de la lipoprotéine lipase.

De plus, le fénofibrate pourrait aussi jouer un rôle dans l’inflammation de la paroi arté-rielle en inhibant, par interaction avec les PPAR a des cellules musculaires lisses et des macrophages, la production de diverses cytokines et de prostaglandines. Les fibrates pourraient, comme les statines, avoir des effets intéressants sur la progression de la plaque en plus des effets normolipémiants.

La tolérance des fibrates est bonne. Seul le clofibrate, dans l’étude de l’OMS, avait entraîné une morbidité biliodigestive importante, mais il n’est quasiment plus utilisé. Avec les autres fibrates, une augmentation des transaminases est parfois observée : elle peut être tolérée jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale. Le risque de lithiase biliaire est accru à long terme. La myolyse est exceptionnelle sauf avec le gemfibrozil. De plus, les fibrates peuvent potentialiser l’effet des anticoagulants coumariniques et des anti-diabétiques oraux.

L’efficacité des fibrates (tableau 6b) a été confirmée dans l’étude d’Helsinki en préven-tion primaire avec le gemfibrozil qui a montré une réduction de 34 % des événements coro nariens (particulièrement importante chez les patients avec hypertriglycéridémie) sans effet sur la mortalité totale. L’étude de prévention secondaire VA-HIT avec le gemfi-brozil a également montré un effet (- 24 %) sur la mortalité cardiovasculaire. Cette étude de prévention secondaire s’adressait particulièrement aux patients avec un HDL bas.

51

De même, l’étude de prévention secondaire BIP avec le bézafibrate n’a montré d’effets cli-niques intéressants que dans le groupe des patients avec triglycérides élevés et HDL bas.

En conclusion : seul un fibrate disponible en Belgique, le bézafibrate a un effet prouvé en prévention secondaire lorsque les triglycérides sont supérieurs à 200 mg/dl. Le gemfi-brozil, qui n’est pas disponible, a un effet démontré en prévention primaire et en préven-tion secondaire surtout chez les diabétiques et en cas d’hypertriglycéridémie avec HDL bas. Les études sont en cours avec le fénofibrate, en particulier l’étude FIELD chez les diabétiques. Les fibrates ont une place chez les individus à haut risque avec diabète, HDL bas, triglycé-rides élevés et chez les patients qui présentent une intolérance aux statines.

b) Résines :

Les effets des résines entraînent une réduction du LDL de 15 à 20 % et une petite au gmentation du HDL de 3 à 5 %. Par contre, elles induisent une accroisement des TG de 5 à 20 % par stimulation de la production des VLDL.

Le mécanisme d’action des résines est de se lier aux sels biliaires dans l’intestin et de former un complexe insoluble excrété par l’organisme plutôt que réabsorbé par le tube digestif, ce qui entraîne la diminution du cholestérol dans le foie et stimule ainsi la formation des récepteurs LDL.

L’indication principale des résines, soit prescrites seules, soit en association avec les fibrates ou les statines, est l’élévation du LDL-C. Des réductions de LDL-C allant jusque 50 % ont été décrites, proportionnelles à la dose absorbée.

La tolérance des résines est mauvaise : elles entraînent des difficultés à l’ingestion, des nausées, un ballonnement abdominal et parfois de la constipation. Par contre, à doses élevées, elles peuvent favoriser une stéatorrhée. De plus, les résines peuvent provoquer une malabsorption des vitamines liposolubles A, D, E, K et retarder l’absorption de cer-tains médicaments. Les résines entraînent également une diminution de la biodisponibi-lité des statines, ce qui nécessite leur prise à différents moments de la journée. L’efficacité clinique des résines a été apportée par l’étude de prévention primaire LRCCPPT (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial), dans laquelle la cholestyramine a entraîné une réduction de 20 % des infarctus myocardiques non mortels, mais sans effet sur la mortalité totale. Chez les patients qui avaient une baisse de LDL de plus de 25 %, le risque cardiovasculaire était réduit de 60 %.

c) Acide nicotinique :

Les effets de l’acide nicotinique sont très spectaculaires, puisqu’il diminue les trigly-cérides de 25 à 50 %, le LDL-cholestérol de 20 à 30% et augmente le HDL de 15 à 35 %. Il

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diminue également la lipoprotéine(a). C’est, avec les oestrogènes, le seul médicament qui a cet effet. L’acide nicotinique est donc un excellent hypolipidémiant qui pourrait être utile dans quasiment tous les types d’hyperlipidémies.

Le mécanisme d’action est la réduction de la production des VLDL dans le foie avec une réduction de la production des IDL et des LDL. L’action anti-lipolytique de l’acide nicotinique dans le tissu adipeux entraînant une réduction des acides gras libres arrivant au foie et donc une réduction de synthèse des triglycérides et des VLDL, n’explique pas entièrement le mode d’action de ce médicament.

La tolérance à l’acide nicotinique est malheureusement très mauvaise. 50 % des patients abandonnent ce traitement en raison d’effets indésirables, consistant principalement en rougeurs de la peau avec prurit. Ces effets cutanés sont surtout présents en début de traitement et peuvent être atténués si la posologie est accrue progressivement ou avec la prise d’aspirine ou d’anti-inflammatoires. De plus, l’acide nicotinique peut entraîner des douleurs abdominales et des nausées. Il augmente l’acide urique (allant parfois jusqu’à des crises de goutte), peut être hépatotoxique et accroît également l’insulinorésistance, d’où l’augmentation de la glycémie chez le diabétique non insulino-dépendant. L’acide nic-otinique, lorsqu’il peut être utilisé, le sera sous forme magistrale avec une posologie de 250 mg, 2 à 3 fois par jour, augmentée progressivement jusqu’à des doses de 3 à 6 gr/jour. De nouvelles formes galéniques mieux tolérées sont en préparation. L’efficacité de l’acide nicotinique a été suggérée dans le Coronary Drug Project et dans l’étude FATS.

L’Acipimox (Olbetam*) est un dérivé de l’acide nicotinique. Il réduit les triglycé-rides, le CT, le LDL et augmente le HDL, mais dans des proportions moindres que l’acide nicotinique et n’a pas d’effets sur la Lp(a). Par contre, sa tolérance est meilleure. Le flush est moins présent, les troubles digestifs sont rares, il n’y a pas d’hyperuricémie, ni d’hyperglycémie. La compliance pose donc moins de problèmes.L’indication est princi-palement l’hypertriglycéridémie et l’hyperlipidémie combinée.

d) Statines :

Les effets des statines sont remarquables avec une réduction du LDL-C de 20 à 60 %, des triglycérides de 10 à 45 % et une augmentation du HDL-C de 5 à 15 %.

Le mécanisme d’action est l’inhibition compétitive de l’HMG CoA-reductase, enzyme-clé de la synthèse du cholestérol, qui entraîne par feed-back négatif, une augmentation de l’expression des récepteurs LDL, d’où une stimulation du catabolisme du LDL et des IDL. La réduction moyenne du LDL cholestérol est différente selon les statines avec des réponses individuelles variables.

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La puissance hypocholestérolémiante de différentes statines n’est pas équivalente, mg pour mg. Au vu de l’ensemble des études disponibles, il apparaît que les équivalences suivantes peuvent être proposées : 10 mg de rosuvastatine = 20 mg d’atorvastatine = 40 mg de simvastatine = 40 à 80 mg de pravastatine = 80 mg de fluvastatine. La rosuvastatine nouvellement introduite semble être la statine la plus puissante.Aux doses donnant un effet hypocholestérolémiant identique, l’action hypotriglycéridé-miante est comparable pour les différentes statines.L’inhibition de l’HMG CoA-réductase par les statines entraîne une réduction de l’acide mévalonique et de divers métabolites (isoprénoïdes) qui favorisent la prolifération cellu-laire et la synthèse de médiateurs inflammatoires. Comme souligné plus haut, les statines agissent sur les cellules de la paroi artérielle : elles restaurent la physiologie des cel-lules endothéliales, source de l’oxyde nitrique (NO) vasodilatateur, réduisent les cellules inflammatoires de la plaque, renforcent la cape fibreuse qui recouvre le noyau lipidique, modifient les cellules musculaires lisses et atténuent les phénomènes thrombotiques, etc. Toutes ces actions concourent à diminuer la formation de la plaque ou à la stabiliser en l’empêchant de se fissurer et d’entraîner la cascade thrombotique. Les différentes statines n’ont pas les mêmes effets sur les divers composants du processus athérosclé-reux dans la paroi artérielle, mais savoir si ces différences ont des conséquences pour les choix thérapeutiques ne peut être établi que par des études cliniques comparatives directes.

Les statines peuvent être distinguées entre elles par leurs propriétés pharmacociné-tiques, en particulier, leur hydrosolubilité ou leur liposolubilité et la voie de métabolisa-tion hépatique.

La pravastatine et la rosuvastatine sont hydrophiles. Elles sont moins soumises aux inter-actions avec les médicaments interférant avec le cytochrome P450 et ce, contrairement aux autres statines liposolubles.Par contre, la simvastatine et l’atorvastatine sont métabolisées par le CYP 3A4 de telle sorte que leurs taux plasmatiques peuvent être accrus ainsi que leurs effets indésirables lors d’une co-administration avec un puissant inhibiteur du CYP 3A4 comme les antimyco-tiques, les macrolides, les antiprotéases, le jus de pamplemousse. La fluvastatine quant à elle est métabolisée par le CYP 2C9.L’atorvastatine et la rosuvastatine exercent une inhibition importante prolongée de l’HMG-CoA réductase qui, dose pour dose, explique leur action hypocholestérolémiante plus puissante.

Parmi les effets indésirables, on note l’élévation du taux de CPK et, plus exceptionnel-lement, une rhabdomyolyse. Cet effet secondaire grave a surtout été décrit lorsque les statines sont associées à certains médicaments comme les fibrates et en particulier le gemfibrozil, la ciclosporine et l’acide nicotinique.

La cérivastatine (Lipobay ou Cholstat) a été retirée du marché en 2001 en raison d’un risque accru de rhabdomyolyse par comparaison aux autres statines, en particulier lor-

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sque le médicament était prescrit à forte dose et en association avec le gemfibrozil.En pratique, si le patient développe des myalgies, un dosage de CPK doit être pratiqué. Si le taux de CPK dépasse 3 fois la limite supérieure de la normale, la prudence incite à contrôler étroitement le patient par des dosages plus fréquents.Si les CPK atteignent 10 fois la normale, la statine doit être stoppée.

Quelques autres effets indésirables ont été observés : élévation légère et transitoire des transaminases hépatiques, éruptions cutanées, plaintes digestives, nausées et vomisse-ments. Les statines sont contre-indiquées chez la femme enceinte ou allaitant. En principe, elles ne sont pas recommandées chez l’enfant et l’adolescent. Il faut cependant signaler que l’on dispose de données rassurantes et qu’une prescription peut être envisagée avec sécu-rité, mais doit être pesée en fonction de la sévérité du contexte clinique et biologique, en particulier chez les enfants descendant de patients avec une hypercholestérolémie de type IIa, ayant présenté une coronaropathie précoce. L’efficacité clinique des statines a été très étudiée (tableau 6 a). • Sept grandes études ont été réalisées avec la lovastatine, la pravastatine, la simvas-

tatine et l’atorvastatine, en prévention primaire (WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS, ASCOT) et en prévention secondaire (4S, CARE, LIPID et HPS). Elles ont démontré une dimi-nution significative de l’incidence des événements coronariens avec une réduction du risque relatif de 25 à 40 %, une réduction absolue du risque de 1,2 à 9,7 % et un NTT de 11 à 80 (voir tableau 15)

• Il existe une relation linéaire entre la réduction du cholestérol et la réduction du risque cardiovasculaire (figure 4).

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Figure 4 : Relation entre la réduction du cholestérol et la réduction des événements coronariens.

Il faut noter que toutes les méthodes qui réduisent le cholestérol soit par statines (LIPID, CARE, AFCAPS, WOS, 4S), soit par résines (LRC), soit par chirurgie (POSCH) se placent exactement sur la ligne de régressionPar contre, les études par fibrates (HIT et HHS) qui réduisent les événements coronar-iens sans modifier le cholestérol mais en augmentant le HDL sont en dehors de cette droite.

• De même, la figure 5 montre les relations entre le taux de LDL et les accidents coro-nariens dans les diverses études soit en prévention primaire ou secondaire, chez les patients sous statines (S) ou sous placebo (P).

Figure 5: Relation entre le taux de LDL-cholestérol et l’incidence d’accidents coronariens dans les principales études avec les statines.

• En ce qui concerne les événements cérébro-vasculaires, une diminution significative des AVC a été notée dans les études de prévention secondaire (4S, CARE, LIPID et HPS) avec une réduction du risque relatif de 20 à 30 %, une réduction du risque absolu de 0,8 à 1,6 % un NNT de 63 à 125. Les études sur les maladies des artères périphér-iques sont inexistantes.

• La mortalité totale est diminuée par les statines en prévention secondaire, en particu-lier dans 4S et dans HPS.

• L’efficacité clinique des statines est liée à la diminution du LDL et au risque cardiovas-

Prévention avec

Prévention sans

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culaire basal. L’effet bénéfique de la réduction du cholestérol est majoré par la suppres-sion des facteurs de risque concomitants (hypertension artérielle, tabagisme, obésité).

• Le bénéfice cardiovasculaire est indépendant du sexe, de l’âge, du tabagisme, du dia-bète, de l’hypertension artérielle et du taux de base des lipides. Néanmoins, exprimé en NNT, l’impact clinique est plus important pour les hommes que pour les femmes, pour les fumeurs que pour les non-fumeurs, pour les hypertendus que pour les non-hypertendus, pour les diabétiques que pour les non-diabétiques.

• L’effet clinique peut être rapidement observé (quelques semaines à quelques mois).

• Il est possible que plus le LDL diminue, plus on gagne sur le plan clinique. Pour tenter de confirmer cela, une étude avec la simvastatine (SEARCH) et une étude avec l’atorvastatine (TNT) vont comparer les effets d’un abaissement très important du LDL qui devrait descendre en dessous de 80 mg/dl par rapport à un abaissement plus modeste mais les résultats ne sont pas encore connus. - Récemment, l’étude AVERT (Atorvastatine Versus Revascularisation Treatment) a mon-

tré qu’un traitement drastique par l’atorvastatine abaissant le LDL en dessous de 80 mg/dl entraînait moins d’événements cardiovasculaires qu’un traitement par angio-plastie suivi des mesures habituelles.

- L’étude REVERSAL a comparé l’effet de l’atorvastatine 80 mg/j et de la pravastatine 40 mg/j sur la progression de l’athérosclérose coronarienne mesurée par IVUS. Le traitement par l’atorvastatine (LDL à la fin = 79 mg/dl) a empêché la progression de l’athérosclérose mieux que dans l’autre groupe (LDL à la fin = 110 mg/dl) et a réduit la CRP de 36,4 % vs 5,2 % (P < 0,0001).

- Enfin, dans l’étude PROVE-IT, le traitement intensif par atorvastatine (80 mg/jour) par rapport au traitement standard par pravastatine (40mg/jour) a réduit l’objectif primaire (décès, infarctus myocarde, angor instable) de 16% (p=0,005) après un syn-drome coronarien aigu. Le LDL était abaissé à 62 mg/dl dans le groupe intensif par rapport à 95 mg/dl dans le groupe standard (p < 0,001).

• Deux autres études méritent d’être signalées :

- L’étude ASCOT a testé l’efficacité d’un traitement par atorvastatine chez des patients hypertendus. Cette étude a dû être arrêtée prématurément dans le bras atorvastatine. En effet, les patients hypertendus avec un cholestérol inférieur à 250 mg/dl, qui avaient reçu l’atorvastatine, ont présenté moins d’accidents cardiaques ou cérébraux que le groupe placebo (- 36 %).

- L’étude LIPS a étudié l’effet de la fluvastatine chez des patients ayant subi une angio-plastie coronaire. Le médicament a réduit de 22% la survenue d’un nouvel événement coronarien.

• Dans l’hypercholestérolémie familiale, il n’y a pas, pour des raisons éthiques, d’étude

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prospective sur l’efficacité clinique d’un médicament hypolipidémiant par rapport à un placebo.

e) Ezetimibe

L’ezetimibe est un inhibiteur puissant et spécifique de l’absorption intestinale de choles-térol alimentaire et biliaire. Il n’affecte pas l’absorption des triglycérides, des acides biliaires et de vitamines liposolubles. L’ezetimibe, rapidement absorbé, est conjugé à un glucuronide et se localise à la surface des entérocytes. Il inhibe à cet endroit un transpor-teur spécifique du cholestérol (NPC1L1 pour Niemann PickC1Like1 protein), différent des récepteurs ABC A1, ABC G5 et ABC G8. Sa demi-vie est de 24 heures, ce qui permet une prise unique quotidienne. Sa concentration augmente en cas d’insuffisance hépatique. Le mode d’action de l’ezetimibe est tout à fait différent de celui des résines, des phytosté-rols, des statines et des fibrates. L’ezetimibe (10 mg par jour) abaisse le cholestérol d’environ 15%, le LDL cholestérol d’environ 20%, les triglycérides d’environ 8% et augmente le HDL d’environ 3%. En com-binaison avec les statines, l’ezetimibe entraîne une réduction supplémentaire du choles-térol plasmatique équivalente à l’effet maximal de la statine utilisée. Ceci permet de réduire le risque de toxicité musculaire de statines utilisées à hautes doses.Le profil d’effets secondaires n’est pas différent de celui du placebo dans les études et, en particulier, il n’y a pas d’effet sur les vitamines liposolubles. Il n’y a pas non plus d’interaction médicamenteuse, en particulier avec le cytochrome 3A4. Cependant, l’effet de l’ezetimibe sur les événements cardiovasculaires n’a pas encore été évalué dans une étude à long terme.

f) Associations : En raison de la complémentarité de leurs mécanismes d’action, la combinaison de résines et de statines a un effet synergique sur l’abaissement du cholestérol. Cette association peut être utile dans les cas d’hypercholestérolémie familiale, hétérozygote, imparfaitement contrôlés par une monothérapie par statines dont la posologie a déjà été augmentée jusqu’au maximum recommandé.L’association d’une statine avec un fibrate reste délicate en raison d’un risque accru de rhabdomyolyse. Il faut cependant noter que cette association a des effets synergiques et est potentiellement intéressante, en particulier chez les patients avec une hyperli-pidémie combinée. Elle doit être réservée à des situations exceptionnelles et prescrite par des médecins experts dans ce domaine. Comme dit plus haut, l’association d’ezetimibe et de statine semble particulièrement efficace, en particulier dans les hypercholestérolémies sévères.

Cependant, aucune étude à grande échelle sur les objectifs de morbi-mortalité (hard

58

endpoints) n’est disponible, bien que des études à petite échelle montrent des réductions importantes, parfois significatives, des événements cardiovasculaires. Les données sur la sécurité à long terme de ces combinaisons sur un grand nombre de patients font défaut. X V I I . C O M M E N T L E S C H OISI R ?

Il faut d’abord souligner que la plupart des études comparant directement 2 molécules sont des études utilisant des critères d’évaluation biologique et qu’il y a peu d’études angiographiques ou cliniques qui comparent, sur un long terme, 2 classes de médicaments ou 2 molécules différentes. Seules l’étude REVERSAL et l’étude PROVE-IT ont comparé l’atorvastatine et la pravastatine, respectivement par la méthode de l’IVUS et par l’analyse des événements cliniques.

a. Règles générales

Le choix d’un médicament hypolipidémiant, comme celui de n’importe quel autre médica-ment, doit tenir compte de quatre éléments principaux : l’efficacité du médicament, sa sécurité, sa tolérance et son coût.

• En ce qui concerne l’efficacité biologique (lipidique), tous les médicaments hypolip-idémiants (résines, fibrates et statines) abaissent le cholestérol d’au moins 15 à 20 %. Néanmoins, les statines et les résines sont surtout des médicaments hypocholesté-rolémiants tandis que les fibrates sont surtout des médicaments hypotriglycéridémi-ants. L’efficacité en termes d’objectifs de morbi-mortalité a été discutée dans le chapi-tre XVI concernant les différents types de médicaments.

• Dans le domaine de la sécurité, les résines utilisées depuis longtemps jouissent d’une réputation favorable. La sécurité à long terme des fibrates (à l’exception du clofibrate) et des statines semble établie vu le très long recul d’observation. En ce qui concerne les statines plus récentes, la surveillance de la toxicité à long terme doit rester vigilante.

• La tolérance aux statines, aux fibrates et à l’ezetimibe est satisfaisante tandis que les résines sont moins bien acceptées en raison de leurs effets digestifs. Les effets se condaires induits par l’acide nicotinique rendent son utilisation très délicate.

• Enfin, le coût des médicaments doit aussi intervenir dans le choix d’un traitement chronique. Les analyses pharmaco-économiques montrent que la prescription d’hypolipidémiants en prévention secondaire ou en prévention primaire chez des patients à risque, est comparable, en termes financiers, avec d’autres mesures préven-tives déjà bien acceptées comme le traitement de l’hypertension, la prescription de bêtabloquants après un infarctus ou la vaccination contre l’hépatite B. Plus il y a de facteurs de risque, plus le traitement hypolipidémiant est économiquement justifié, mesuré par exemple en nombre d’individus à traiter (NNT) pour épargner un accident vasculaire ou évalué en années de vie sauvées. Le tableau 15 illustre clairement cet aspect économique de la prévention.

59

Tableau 15

Synthèse des études d’intervention avec le RAA (réduction du risque absolu) et le NNT (nombre de patients à traiter)

Hypolipidémiant

(étude)

Réduction du risque absolu à 5 ans (%) (RRA)

initial ➩ final (delta)

Nombre de patients à traiter (NNT) (pour éviter un évé-

nement CV) sur 5 ans

Cholestyramine(LRC : primaire)

7.0 5,7 (-1,3) 78

Gemfibrozil(HHS : primaire)

3.9 2,7 (-1,2) 80

Atorvastatine(ASCOT : primaire)

3 1,6 (- 1,4 %) 70

Lovastatine (AFCAPS : primaire)

4,1 2,9 (- 1,2 %) 80

Pravastatine(WOSCOPS : primaire)

9.3 6,8 (-2,5) 40

Pravastatine(CARE : secondaire)

13.2 10,1 (-3,1) 30

Gemfibrozil (VA-HIT : secondaire)

21,7 17,3 (-4,4) 23

Simvastatine(HPS : secondaire)

25,5 19,9 (-5,6) 18

Simvastatine(4S : secondaire)

27.3 17,6 (-9,7) 11

b. Règles spécifiques selon le risque cardiovasculaire et le bilan lipidique

Elles s’inscrivent dans la stratégie thérapeutique établie en fonction de l’estimation du risque cardiovasculaire et du bilan lipidique.

• En cas d’hypercholestérolémie isolée et après un infarctus : les statines sont certainement le premier choix.

• En cas d’hypercholestérolémie très importante qui nécessite des doses très élevées de statines, la combinaison de statines et d’ezetimibe permet d’obtenir un effet hypo cholestérolémiant efficace avec un risque de toxicité musculaire très modéré.

• En cas d’hypertriglycéridémie isolée : plutôt les fibrates, éventuellement l’acide nicotinique.

60

• En cas d’hyperlipidémie combinée : les statines, les fibrates, l’association résine + fibrate, éventuellement l’association statine + fibrate qui doit être réservée à des cas plus exceptionnels.

N.B. : Les patients répondent de manière individuelle à chaque type de molécule et à chaque classe de médicament hypolipidémiant. Cette réponse dépend principalement du respect de la posologie et des conseils nutritionnels par le patient mais aussi de polymor-phismes génétiques qui commencent seulement à être étudiés.

c. Principes de la prescription des médicaments hypolipi-démiants :

La prescription d’un médicament hypolipidémiant repose sur quelques règles générales élémentaires :

1. Les buts du traitement sont avant tout de réduire le risque de morbidité et de morta-lité cardiovasculaires du patient, plus exceptionnellement d’éviter la survenue d’une pancréatite aiguë (en cas d’hypertriglycéridémie majeure).

2. Les mesures hygiéno-diététiques appropriées doivent être prescrites tout au long du traitement pharmacologique.

3. La décision de prescrire un médicament doit se faire après une confirmation de l’hy-perlipidémie et une évaluation approfondie du risque global de l’individu considéré.

4. Le choix d’un médicament dépendra surtout du type et de la sévérité de l’hyperlipidémie, mais aussi des caractéristiques du patient, du coût journalier du traitement et des effets indésirables éventuels.

5. Les objectifs thérapeutiques dépendront du niveau de risque du patient, en veillant à obtenir des valeurs du LDL-cholestérol aussi basses que possible chez les patients coronariens avérés ou présentant d’autres stigmates de maladie vasculaire ou avec un risque élevé.

6. La non-atteinte des objectifs thérapeutiques doit amener à renforcer les mesures dié-tétiques, à vérifier l’observance thérapeutique, à augmenter la posologie du médica-ment, à changer de classe pharmacologique et/ou à proposer une association médica-menteuse, selon les cas.

7. Les analyses pharmaco-économiques révèlent que le rendement de la stratégie thé-rapeutique proposée sera d’autant plus élevé que la molécule utilisée est peu coû-teuse, qu’elle est efficace (non seulement sur les paramètres lipidiques mais surtout sur la protection cardiovasculaire) et que le risque initial du sujet à traiter est élevé (en raison de l’importance de l’hyperlipidémie de départ, du profil de risque associé et/ou de l’existence d’une maladie athéromateuse déjà démontrée).

61

X V I I I . QU E FA I R E C H E Z L E S PAT I E N TS DI A B E T IQU E S E T C H E Z L E S PAT I E N TS AT T E I N TS DU S Y N D R O M E X ?

Le diabète :

Il a été démontré que la progression vers le diabète peut être prévenue ou ralentie par les interventions sur le style de vie chez les individus avec une intolérance au glucose. Chez les patients avec un diabète de type 1 et de type 2, il y a de nombreuses preuves à partir d’essais randomisés (DCCT et UKPDS), que le contrôle métabolique correct prévient les complications microvasculaires. Dans l’étude UKPDS, la metformine a diminué aussi la morbi-mortalité cardiovasculaire.

Dans le diabète de type 1, le contrôle du glucose requiert une thérapeutique insulinique appropriée et un soutien nutritionnel.

Dans le diabète de type 2, un soutien diététique, la réduction du poids et l’augmentation de l’exercice physique doivent être les premiers objectifs du traitement. Mais si ces mesures ne suffisent pas à contrôler l’hyperglycémie, les traitements antidiabétiques oraux ou l’insuline seront ajoutés.

Le risque cardiovasculaire est quatre fois supérieur à celui des non-diabétiques. Les patients diabétiques doivent être considérés comme étant d’emblée en prévention secondaire.

Les études avec les statines (CARE, 4S, HPS) ont montré l’efficacité des statines chez les diabétiques en prévention secondaire, tandis que l’étude CARDS avec l’atorvastatine a montré l’efficacité de cette statine en prévention primaire. Cependant, la dyslipidémie fréquemment observée (augmentation des triglycérides, dimi-nution du HDL, augmentation des LDL denses) constitue une bonne indication pour les fibrates. En particulier, la réduction des LDL denses est souhaitable chez les diabétiques qui sont soumis à un stress oxydatif important. Les résultats de l’étude FIELD, étudiant l’effet du fénofibrate chez les diabétiques sur l’incidence des maladies cardiovasculaires, sont attendus en 2005.L’acide nicotinique est contre-indiqué chez les diabétiques. Enfin, il faut souligner qu’un bon contrôle glycémique réduit souvent de manière spectacu-laire l’hypertriglycéridémie.

62

Le syndrome pluri-métabolique ou syndrome X :

Beaucoup de patients ont une association de facteurs de risque appelée syndrome plurimétabolique ou syndrome X. Ses critères de diagnostic sont repris dans le tableau 16. Le diagnostic est posé quand trois ou plus des points suivants sont présents.

Tableau 16

Identification clinique du syndrome X

Obésité abdominaleHommeFemme

Triglycérides

HDLHomme Femme

Pression artérielle

Glycémie

Périmètre ombilical> 102 cm> 88 cm

> 150 mg/dl

< 40 mg/dl< 50 mg/dl

> 130/85 mmHg

> 110 mg/dl

Le traitement du syndrome métabolique a deux objectifs : réduire les causes sous-jacentes et traiter les facteurs de risque lipidiques et non-lipidiques. Ceci implique le con-trôle du poids et en particulier de l’excès pondéral intra-abdominal. Accroître l’activité physique est important pour augmenter l’insulinosensibilité et la fonction cardiovascu-laire.Pour le traitement de l’élévation des triglycérides et l’abaissement du HDL souvent observés, les fibrates sont particulièrement appropriés.

{

{

63

X I X . S I T UAT IO NS PA R T IC U L I E R E S

a) Que faire en cas de HDL bas ?

Un HDL bas défini par un taux inférieur à 40 mg/dl, peut avoir plusieurs causes, souvent associé à l’insulinorésistance, à l’élévation des triglycérides, à l’excès de poids, à l’obésité, à l’inactivité physique et au diabète de type 2. D’autres causes sont le tabagisme, un apport élevé en hydrates de carbone et certains médicaments comme les bêtabloquants, les stéroïdes anabolisants et les agents proges-tatifs.Peu de médicaments augmentent de manière significative le HDL, à l’exception des fibrates et de l’acide nicotinique. Ces médicaments ne peuvent être ajoutés que lorsque la lutte contre les autres facteurs de risque est particulièrement soutenue.

b) Que faire en cas de LDL très haut ?

Les patients avec un très haut taux de LDL (> 200 mg/dl) et de cholestérol total (> 300 mg/dl) ont souvent des formes génétiques d’hypercholestérolémie, soit une hyper-cholestérolémie familiale monogénique, soit une hypercholestérolémie par un défaut d’apo B ou une hypercholestérolémie polygénique.Ces patients vont nécessiter l’association de statines et de résines pour arriver à l’abaissement souhaité du LDL. Dans certains cas, il faut parfois pratiquer une LDLphérèse (extraction extracorporelle des LDL). La combinaison de l’ezetimibe avec les statines est prometteuse.

c) Chez les femmes ?

Après la ménopause, l’incidence de maladies cardiovasculaires augmente chez la femme comme chez l’homme avec un décalage de 10 ans mais elle n’atteint jamais la même inci-dence. Chez la femme, la première manifestation de coronaropathie est plus l’angor que l’infarctus, mais le premier infarctus est souvent fatal. Les effets observés chez l’homme dans les études d’intervention sont de même ampleur chez la femme. En dépit de l’hypothèse que la différence de sexe dans le risque cardiovasculaire reflète un effet protecteur des œstrogènes chez la femme, diverses études de prévention pri-maire et secondaire ont mis en doute l’intérêt de l’hormonothérapie de remplacement pour réduire le risque coronarien chez les femmes post-ménopausées. Il faut cependant souligner que les études (WHI, HERS) ont été réalisées avec des oestrogènes conjug-ués équins et l’acétate de médroxyprogestérone, guère utilisés en Belgique. Par ail-

64

leurs, le traitement hormonal garde son intérêt dans la prévention de l’ostéoporose et des symptômes de privation oestrogénique (bouffées de chaleur, sècheresse des muqueuses, …)

En prévention secondaire, la prescription des médicaments hypolipidémiants suit les mêmes règles que chez l’homme. La grossesse et l’allaitement contre-indiquent la prise de tous les médicaments hypolipidémiants sauf les résines.

d) Chez les personnes âgées ?

La plupart des événements coronariens et des morts par accidents cardiovasculaires sur-viennent chez les personnes âgées (> 75 ans). .Un taux élevé de LDL et un taux abaissé de HDL continuent à garder un pouvoir prédicteur chez les personnes âgées. L’étude 4S, l’étude CARE, l’étude HPS ont montré une baisse de mortalité cardiovasculaire aussi bien chez les patients après 65 ans que chez ceux avant 65 ans. L’étude PROSPER avec la pravastatine a étudié spécifiquement chez 5.804 patients âgés de plus de 72 ans, l’effet de la pravastatine sur la prévention de l’infarctus du myocarde fatal et non fatal et de l’accident vasculaire cérébral. Les résultats de la pravastatine ont entraîné une diminution de l’infarctus fatal et non fatal de l’ordre de 15%. Il importe néanmoins, pour chaque patient âgé, de peser les bénéfices potentiels du traitement par rapport aux effets secondaires possibles et de tenir compte plus de l’âge physiologique que de l’âge civil.

e) Chez les enfants ?

L’accent doit être placé sur l’éducation alimentaire, la promotion de l’exercice physique et la lutte contre le tabagisme (y compris contre le tabagisme passif). En cas d’hypercholestérolémie familiale, un traitement médicamenteux peut être instauré après 12 ans (pas avant) si l’un des parents a développé une maladie cardiovasculaire avant 30 ans. Si des médicaments doivent être prescrits, les résines, souvent mieux tolérées que chez l’adulte, sont les armes habituelles en utilisant des doses adaptées. Une attention particu-lière sera accordée aux carences éventuelles en vitamines liposolubles, en fer et en acide folique. La place des statines n’est pas précisée chez les enfants mais plusieurs études ont montré leur efficacité biologique et leur bonne tolérance.

f) Dans les pathologies rénales ?

Le pronostic cardiovasculaire grave des patients atteints de pathologie rénale est en par-

65

tie dû aux perturbations lipidiques observées (dans l’insuffisance rénale et notamment la dialyse : augmentation des triglycérides et diminution du HDL, lors des greffes : augmenta-tion du cholestérol et des triglycérides, dans le syndrome néphrotique : augmentation du cholestérol). Les fibrates et les statines peuvent être utilisés en adaptant les doses vu le risque accru de myolyse et surtout en présence de ciclosporine. La pravastatine a des effets favorables sur la tolérance de la greffe par ses effets pléiotropes immunitaires. Il n’y a pas actuellement d’étude de prévention cardiovasculaire chez les urémiques avec les hypolipidémiants.

g) En cas d’hypertension artérielle ?

Chez les patients avec une maladie cardiovasculaire établie, l’objectif tensionnel est une valeur en dessous de 140/90 mmHg et chez les patients diabétiques, de 130/80 mmHg. Le choix des hypotenseurs dépendra de la maladie cardiovasculaire sous-jacente, des maladies concomitantes, de la présence ou de l’absence des autres facteurs de risque cardiovasculaire.Chez les patients asymptomatiques, la décision de commencer un traitement dépend non seulement du niveau de la pression artérielle, mais aussi de l’évaluation du risque cardio-vasculaire global.Comme signalé plus haut (p. 56), l’atorvastatine dans l’étude ASCOT, a montré son effi-cacité préventive chez des patients hypertendus avec un cholestérol < 250 mg/dl.

66

X X . A QU I A JOU T E R DE S M E DIC A M E N TS P R O P H Y L AC T IQU E S ?

En plus des médicaments nécessaires pour le traitement de l’hypertension artérielle, de l’hyperlipidémie et du diabète, les médicaments suivants peuvent être envisagés dans la prévention de maladies cardiovasculaires en pratique clinique :

• L’aspirine ou les agents anti-agrégants plaquettaires chez la plupart des patients avec une maladie cardiovasculaire établie.

Chez les patients asymptomatiques à haut risque, il y a des arguments pour penser qu’une dose basse (100 mg/jour) d’aspirine peut réduire le risque cardiovasculaire, notamment chez les patients diabétiques, chez les patients avec une hypertension artérielle bien contrôlée et chez les hommes à haut risque multifactoriel.

• Les bêtabloquants chez les patients avec un infarctus du myocarde ou avec une dys-fonction ventriculaire gauche.

• Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les sartans chez les patients avec une dysfonction ventriculaire gauche, une hypertension artérielle ou une microalbuminu-rie.

• Les anticoagulants chez les patients avec une coronaropathie qui sont à haut risque d’événements thromboemboliques.

67

X X I . C O M M E N T A M E L IO R E R L’ OB SE R VA N C E T H E R A P E U T IQU E ?

Souvent, les changements de style de vie ne sont pas couronnés de succès. Plusieurs fac-teurs ont été identifiés et expliquent cet échec. Certains touchent directement le patient, d’autres le praticien ou le système de soins de santé.Ces facteurs incluent notamment un niveau économique et social bas, la dépression, l’isolement social, le stress et le chômage, qui font que les gens négligent leur santé.

Ces patients doivent justement bénéficier d’une attention supplémentaire et de conseils intensifiés. La connaissance du médecin, sa compréhension et son empathie peuvent atténuer les barrières psychologiques et faciliter les changements dans le style de vie.

Diverses stratégies ont été imaginées pour améliorer l’efficacité des conseils de com-portement et notamment :

– développer une alliance thérapeutique avec le patient,– s’assurer que le patient comprend la relation entre le style de vie et la maladie,– aider à vaincre les résistances aux changements du style de vie,– continuer à impliquer le patient dans l’identification des facteurs de risque à modifier,– proposer un plan précis des modifications de style de vie,– utiliser des stratégies pour renforcer la capacité des patients à changer,– monitoriser le progrès dans les changements du style de vie à travers les contacts de

follow up,– impliquer d’autres membres du système de santé quand c’est possible,utiliser SCORE

et HEARTSCORE pour montrer aux patients les bénéfices du changement de style de vie.

68

X X I I . QU E L L E E ST L A S I T UAT IO N B E L G E ?Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de morbidité et de morta-lité dans les pays occidentaux et en particulier en Belgique.Les données épidémiologiques belges issues des études BIRNH (Belgian Interuniversity Research on Nutrition and Health) (1991-1994) et MONICA (Multinational Monitoring of Trends and Determinate of Cardiovascular Disease) (1985-1992), décrivent la distribu-tion du cholestérol en Belgique : 40 % de la population belge présentent un cholestérol total supérieur à 240 mg/dl et 70 % un cholestérol total supérieur à 210 mg/dl (tableau 17).

Tableau 17

Distribution du cholestérol total en Belgique en % (BIRNH)

< 210 mg/dl 210-239 mg/dl 240-269 mg/dl ≥ 270 mg/dl

Homme*(n = 5677)

30,7 27,4 21,9 20,0

Femme*(n = 4995)

31,1 26,2 18,7 24,0

* 25-74 ans

Les populations à risque déduites de l’étude BIRNH sont schématiquement reprises sur le tableau 18.

– Hypercholestérolémie familiale : environ 20 000 personnes.– Population en prévention secondaire : environ 280 000 personnes.– Population en prévention primaire : le nombre dépend de la frontière choisie

pour définir le niveau de risque. Les nombres présentés ici devraient être revus à la baisse car une partie de la population pourrait être comptabilisée en prévention sec-ondaire.

Tableau 18

Population à risque en Belgique en fonction du risqued’événements cardiovasculaires majeurs

Age Population Risque d’événements CV majeurs

≥ 15 % à 10 ans ≥ 20 % - 10 ans ≥ 30 % - 10 ans

35 -84 ans 5 485 543 1 739 963 974 763 353 714

69

X X I I I . TA B L E DE C O N V E R SIO N M M OL E / L – MG / DL

Triglycérides Cholestérol

mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl

70

X X I V. E ST I M AT IO N DU B M I

POIDS TAILLE (KG) (CM)

INDEX DE MASSECORPORELLE

{KG/M)2}

OBESE

SURCHARGE PONDERALE

ACCEPTABLE

OBESE

SURCHARGEPONDERALE

ACCEPTABLE

Pour utiliser ce monogramme, placer une latte entre le poids corporel en Kg (sans vêtements) et la taille en cm (sans chaussures). L’index de masse corpo-relle est lu sur l’échelle du milieu et est exprimé en unité métrique.

(D’après G. BRAY, Intem. J. of Obesity, 1978)

71

X X V. A D R E SSE S U T I L E S

• BELGIAN LIPID CLUB

Prof. F. HELLER C.H. Jolimont-Lobbes Site de Jolimont Tél. : 064/233896 e-mail : [email protected]

Prof. Dr L. VAN GAAL Prof. J. DUCOBU Diabetology UA Médecine Interne Wilrijkstraat 10 CHU Tivoli 2650 ANTWERPEN 7100 LA LOUVIERE Tél. : 03/8213266 Tél.: 064/276111 e-mail : [email protected] e-mail : [email protected]

• ANALYSE GENETIQUE DE L’HYPERCHOLESTEROLEMIE

Prof. Dr L. VAN GAAL Dr O. DESCAMPS 2650 ANTWERPEN 7100 HAINE-SAINT-PAUL Tél. : 03/8213266 Tél. : 064/234214 e-mail : [email protected] e-mail : [email protected]

• ASSOCIATION BELGE DU DIABETE (A.B.D.) Place Homère Goossens 1 Tél. : 02/374.31.95 1160 BRUXELLES e-mail : [email protected]

• VLAAMSE DIABETES VERENIGING (VDV) Ottergemsesteenweg 456 Tél. : 09/220.05.20. 9000 GENT e-mail : [email protected]

• LIGUE CARDIOLOGIQUE BELGE Rue des Champs-Elysées 43 Tél. : 02/649.85.37. 1050 BRUXELLES e-mail : [email protected]

• INAMI Site : www.inami.fgov.be/care

• EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY Site : www.escardio.org

72

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74

X X V I I . P OST FAC ECes recommandations du Belgian Lipid Club constituent une stratégie globale destinée non seulement à identifier les patients à risque mais également à fournir des conseils pour la population générale. Leur application clinique doit être facilitée par leur simpli-cité. Néanmoins, il est important de se souvenir que ces recommandations ne sont pas définitives. Au fur et à mesure de notre meilleure compréhension de la physiopathologie de l’athérosclérose, l’évaluation clinique individuelle des patients va également évoluer. Les stratégies du futur devront probablement inclure des critères plus sophistiqués pour détecter de manière précise les personnes à risque : la CRP, la Lp(a), l’oxydation des LDL, les LDL petites et denses, l’homocystéine, ….

De plus, les techniques d’imagerie permettront également de détecter les patients por-teurs de plaques vulnérables. Actuellement, elles sont suspectées chez les patients qui ont déjà une maladie coronaire ou chez les patients qui ont des facteurs de risque. Il faudra, dans l’avenir, le faire avec des méthodes plus précises comme les ultrasons intra-vasculaires, le scanner ultrarapide et la résonance magnétique nucléaire. L’avantage de ces méthodes sera de dépasser la distinction artificielle entre la prévention primaire et la prévention secondaire et de traiter le plus énergiquement possible le patient véritable-ment à risque.

Ainsi seulement, l’épidémie de maladies vasculaires que connaît notre pays comme les autres pays occidentaux, pourra être combattue efficacement.

75

ANNEXE

QUELS SONT LES CRITERES DE REMBOURSEMENT EN BELGIQUE ?

Depuis le 1er décembre 2003, les nouveaux critères de remboursement des hypolipidémi-ants sont entrés en vigueur en Belgique. Ces critères, davantage inspirés par l’Evidence Based Medecine, ont l’avantage de supprimer la limite arbitraire de 250 mg/dl. Ils insistent sur l’appréciation du risque global, soit chez les patients présen tant déjà des signes de maladies cardiovasculaires, soit un risque cardiovasculaire supérieur à 20% à 10 ans, basé sur les tables américaines de Framingham et sur les Recommandations Européennes de 1998 (pages 76 et 77).Cependant, il est dommage qu’ils ne s’inspirent pas des recommandations européennes de 2003, ni des tableaux SCORE. Il est probable que ces critères belges de rem-boursement changeront au cours des prochains mois (adoption du tableau SCORE belge, remboursement à posteriori…).

L’actualisation des critères belgespeut être trouvée sur le site de l’INAMI :

www.inami.fgov.be

76

NON-fUMEUR fUMEURS

Sans diabète Avec diabète

180–160–140–120–

Age70

Pre

ssio

n ar

térie

lle s

ysto

lique

(mm

Hg)

HOMMESRisque de maladie coronarienne

–180–160–140–120

NON-fUMEUR fUMEURS

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

180–160–140–120–

Age60

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age50

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age40

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age30

–180–160–140–120

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

180–160–140–120–

Age70

Pre

ssio

n ar

térie

lle s

ysto

lique

(mm

Hg)

–180–160–140–120

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

180–160–140–120–

Age60

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age50

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age40

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age30

–180–160–140–120

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

Cholestérol Cholestérol

Très élevéElevé

ModéréLégerfaible

plus de 40%20-40%10-20%5-10%moins de 5%

Niveau de risque


Tableau 19 : Table de Framingham

77

NON-fUMEUR fUMEURS

Sans diabète Avec diabète

180–160–140–120–

Age70

Pre

ssio

n ar

térie

lle s

ysto

lique

(mm

Hg)

fEMMESRisque de maladie coronarienne

–180–160–140–120

NON-fUMEUR fUMEURS

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

180–160–140–120–

Age60

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age50

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age40

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age30

–180–160–140–120

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

180–160–140–120–

Age70

Pre

ssio

n ar

térie

lle s

ysto

lique

(mm

Hg)

–180–160–140–120

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

180–160–140–120–

Age60

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age50

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age40

–180–160–140–120

180–160–140–120–

Age30

–180–160–140–120

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l

150 200 250 300

4 5 6 7 8

mg/dl

mmol/l


Très élevéElevé

ModéréLégerfaible

plus de 40%20-40%10-20%5-10%moins de 5%

Niveau de risque


Tableau 20 : Table de Framingham

N O T E S


• Pas de tabac











tiques


patients à risque















NovartisPfizer


BELGIAN LIPID CLUB


BELGIAN LIPID CLUB




• Pas de tabac











tiques


patients à risque















NovartisPfizer


BELGIAN LIPID CLUB


BELGIAN LIPID CLUB



Documents

recommandations pour le diagnostic et le traitement des dyslipidemies