Antoine Andremont Faculté de médecine Université Paris-Diderot (France)

antoine.andremont@bch.aphp.fr Déclaration d’intérêts : CS DaVolterra (LIR)

Résistances bactériennes chez l’animal et dans l’environnement : quel impact

sur la santé humaine ?

1

Un vaste sujet en pleine exploration

Un domaine plein de

controverses.

Une vue personnelle d’une situation très évolutive…

3

D’une vision médicale de

la résistance

bactérienne

4

D’une vision médicale de

la résistance

bactérienne

à une vision plus globale et

environnementale

« Classical » natural history of bacterial infections

Contamination of the patient

Sickness and

disease

Dissemination of pathogens

Dissemination of pathogens

Dissemination of pathogens

5 Human or animal populations and the environment

« New » natural history of bacterial infections

Contamination of the patient

Sickness and

disease

Dissemination of pathogens

Dissemination of pathogens

Dissemination of pathogens

Colonisation of commensal

flora

6

Iceberg’s tip

Human or animal populations and the environment

« New » natural history of bacterial infections

Contamination of the patient

Sickness and

disease

Dissemination of pathogens

Dissemination of pathogens

Dissemination of pathogens

Colonisation of commensal

flora

7

Iceberg’s tip

Human or animal populations and the environment

« New » natural history of bacterial infections

Contamination of the patient

Sickness and

disease

Dissemination of pathogens

Dissemination of pathogens

Dissemination of pathogens

Colonisation of commensal

flora

8

Iceberg’s tip

Human or animal populations and the environment

Qu’est-ce qu’on connait de

cette contamination ?

A simple demonstration by Denis Corpet : eat sterile

food and get rid of resistance!

Total Tet R0

2

4

6

8

Log

CFU

/g

Corpet D. et al. Vet. Microbiol. 1993, 35: 199 (Corpet D. et al. NEJM. 1988, 318: 1207)

A tribute to Stuart Levy

Demonstrated in 1976 that, after feeding chicken with tetracycline, resistance was

disseminating from chicken to chicken and from chicken to men.

Levy SB et al., Nature & NEJM 1976

Commensal flora Resistance genes zoonotic pathogens

Commensal flora

The ONE HEALTH concept : humans and animals are alike

Environment

Food chain

Vet Hazard

AMR should be viewed as a global ecological problem with commensal flora as the turntable of the

system Human Hazard

18 cas viande de bœufs Un élevage avec

ATB++ 11 hospitalisés

1 DC

Identité des

souches

…demonstrates that AMR organisms of animal origin cause

serious human illness and emphasizes the need for more prudent use of

antimicrobials in both human beings and

animals.

Pourquoi ne nous en sommes-nous pas plus préoccupé ?

• Parque ce les antibiotiques étaient largement disponibles et actifs

• Qu’ils ont la réputation de faire grossir les animaux

• La préoccupation actuelle vient de 1. Absence de nouveaux antibiotiques (ressource

limitée 2. La surconsommation massive et continue

• Qui aboutit aux bactéries MDR ou XDR

Quelles sont les quantités globales utilisées ? (estimations!)

• France – Humain :500-700 tonnes/an – Animaux 1000-1200 tonnes

• China uses 4X antibiotics for veterinary use than in the USA. Much of it ends up in manure – an estimated 700 million tons annually- from China alone.

• Des ng/l dans le rivières (élevages, hôpitaux, usines) mais des volumes gigantesques !!

• Pas dans les listes des substances “surveillées”

http://msutoday.msu.edu/news/2013/unchecked-antibiotic-use-in-animals-may-affect-global-human-health

Résis-tance E. coli USA

Humans Animals

Tadesse DA et al. EID 2012

Comparaison de la multirésistance chez les souches humaines et animales de E. coli ‘50-’02

Tadesse DA et al. EID 2012

Les arguments épidémiologiques de l’impact sur les bactéries humaines

sont forts

L’ Australie, un pays sans fluoroquinolones chez les animaux

FQ have been used in people for over 30 years FQ are banned in food production animals. FQ resistance in both community and

healthcare E. coli are low (∼5%) In France ~10-15% This is despite the overall use of antibiotics

per capita being relatively high in Australia

Vieira AR et al. . Food Path Dis 2011 Aidara A et al. JIPH 2013

Un deuxième exemple en Hollande

Relation inverse dans les consommations Homme-animaux

Consommation des antibiotiques en ville Europe – 2002

ESAC Goossens et al., Lancet 2005

Terrain idéal pour étudier les relations entre ESBL élevages

et humains ! Résultats en cours…

Qu’est-ce que la caractérisation génétique peut

nous apporter ?

ESBL Types in E. coli from A, chickens; B, sheep; C, cattle; D, pigs; E, humans .

Geser N, et al. BMC Vet. Res. 2011

Comparison of ESBL E. coli from chicken and humans, The Netherlands, 2011

Chicken Human, rectal Human, Blood

Overdevest I, et al. EID 2011

Genetic relatedness between human and poultry ESBL E. coli,

Netherlands 2011

(Leverstein-van Hall MA et al. 2011)

Several scenarios may present themselves in the genetic transport that occurs as bacteria migrate from animal to human environments.

Marshall B M , Levy S B Clin. Microbiol. Rev. 2011;24:718-733

Several scenarios may present themselves in the genetic transport that occurs as bacteria migrate from animal to human environments.

Marshall B M , Levy S B Clin. Microbiol. Rev. 2011;24:718-733

Parce que les transferts peuvent ne pas être directs, des réarrangements génétiques peuvent survenir.

La démonstration du transfert basée sur la similarité est difficile.

Les résultats négatifs sont non-conclusifs

MLST relatedness of ESBL E. coli of various origins, The Netherlands 2011

Overdevest I, et al. EID 2011

Le début du millénaire semble avoir été la période critique

La dynamique de la consommation animale : UK

June 17, 2011

ESBL burden of diseases Paris (France) Bichat university hospital

Years

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

1

Inci

denc

e/10

0 ad

mis

sion

BLSEburden of diseases Paris (France) Bichat university hospital

Hygiene programs in hospitals

Years

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

1

Inci

denc

e/10

0 ad

mis

sion

This iscommunity-born(in part food-related)

BLSEburden of diseases Paris (France) Bichat university hospital

Hygiene programs in hospitals

This was hospital-born Years

35

Evolution of ESBL carriage rates in the community worldwide

36

Evolution of ESBL carriage rates in the community

37

Evolution of ESBL carriage rates in the community

Gap between EU and

the « South »

Introduction generics 3GK

Opportunities (1) Modelisation number of human ESBL carriers 2010

38

Antibiotic Resistance ( Credit F. Baquero)

40

Gap between EU and

the « South »

Introduction generics 3GK Et chez les animaux ?

ESBL E. coli prevalence rates in animals (HO, PL et al. JAC 2011) (Geser N, et al. BMC Vet. Res. 2011)

Animal % positive Switerland Hong-Kong

Pigs 25 63.6 Cattle 13 32.9

Chicken 63 58.5 Moutons 8.6 -

Cats - 13.3 Dogs - 14.7

Rodents - 4.2

• The prevalence increased from 62.5% in 2007 to 93.3% in 2010 (p=0.005).

Antibiothérapie et excrétion de BLSE, porcs

Da volterra, Confidential

The post-treatment period

Densities of ESBL carriage in food-chain animals, UK

Horton RA et al. AEM 2011

Densities of ESBL carriage in food-chain animals, UK

Horton RA et al. AEM 2011

Densities of ESBL carriage in food-chain animals, UK

Horton RA et al. AEM 2011

Au total Le role de la densité de colonisation des animaux dans le dissémination se

pose. Comme à l’hôpital pour

les patients !

Les produits bio sont-ils différents en termes de résistance bactérienne ?

Comparison of ESBL contamination in organic and conventional retail chicken meat (Cohen Stuart J et al. IJFM 2012)

Comparison of ESBL contamination in organic and conventional retail chicken meat (Cohen Stuart J et al. IJFM 2012)

Et les fruits et légumes ?

% rate

Panel A

020406080

100Ampicillin

Cefotaxime

Ceftazidime

Kanamycin

Gentamicin

Spectinomycin

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

Tetracycline

Chloramphenicol % rate

Panel B

020406080

100Ampicillin

Cefotaxime

Cefazidime

Kanamycin

Gentamicin

Spectinomycin

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

Tetracycline

Chloramphenicol

log CFU/g log CFU/g

Panel C

012345

Ampicillin

Cefotaxime

Ceftazidime

Kanamycin

Gentamicin

Spectinomycin

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

Tetracycline

Chloramphenicol

Panel D

012345

Ampicillin

Cefotaxime

Ceftazidime

Kanamycin

Gentamicin

Spectinomycin

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

Tetracycline

Chloramphenicol

% rate

Panel A

020406080

100Ampicillin

Cefotaxime

Ceftazidime

Kanamycin

Gentamicin

Spectinomycin

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

Tetracycline

Chloramphenicol % rate

Panel B

020406080

100Ampicillin

Cefotaxime

Cefazidime

Kanamycin

Gentamicin

Spectinomycin

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

Tetracycline

Chloramphenicol% rate

Panel A

020406080

100Ampicillin

Cefotaxime

Ceftazidime

Kanamycin

Gentamicin

Spectinomycin

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

Tetracycline

Chloramphenicol % rate

Panel B

020406080

100Ampicillin

Cefotaxime

Cefazidime

Kanamycin

Gentamicin

Spectinomycin

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

Tetracycline

Chloramphenicol

log CFU/g log CFU/g

Panel C

012345

Ampicillin

Cefotaxime

Ceftazidime

Kanamycin

Gentamicin

Spectinomycin

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

Tetracycline

Chloramphenicol

Panel D

012345

Ampicillin

Cefotaxime

Ceftazidime

Kanamycin

Gentamicin

Spectinomycin

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

Tetracycline

Chloramphenicollog CFU/g log CFU/g

Panel C

012345

Ampicillin

Cefotaxime

Ceftazidime

Kanamycin

Gentamicin

Spectinomycin

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

Tetracycline

Chloramphenicol

Panel D

012345

Ampicillin

Cefotaxime

Ceftazidime

Kanamycin

Gentamicin

Spectinomycin

Nalidixic acid

Ciprofloxacin

Tetracycline

Chloramphenicol

Ruimy R. et al. AEM, 2009

Prevalence of resistance

Densities of resistant bacteria

Resistant Gram negative bacteria in the ten fruits and vegetables most eaten raw in France

No difference between organic or non organic

51

Mes conclusions à ce jour

– La résistance des bactéries aux antibiotiques ne peut plus être vue comme un problème uniquement médical.

– Les antibiotiques sont un ressource limitée. – Leur sur-utilisation a un réel impact

écologique – Il faut envisager le problème en termes de

développement durable

Un problème politique ?

August 12, 2011

March 11, 2013

Ministère de la santé 3 axes, 21 actions

Ministère de l’agriculture 5 axes, 40 mesures

ANSM, 2013

ANSM, 2012

Les antibiotiques sont d’abord fait pour soigner les

patients infectés.

Les autres usages, aussi importants qu’ils soient économiquement, ne sont

que secondaires et doivent être repensés.