Risques thrombotiques des produits dérivés sanguins

Revue de la littérature

-8ième symposium du NTHC- - 29/03/2018 -

Adeline WANNEZ

Laboratoire d’hématologie, CHU UCL Namur

Département de Pharmacie, UNamur

Promoteur: Prof. François MULLIER (Université catholique de Louvain, CHU UCL Namur) Co-Promoteur: Prof. Jean-Michel DOGNE (UNamur)

Les produits dérivés sanguins

1 https://www.efs.sante.fr/activite/les-produits-sanguins-labiles; https://www.afmps.be/sites/default/files/rapport_annuel_2015_fr.pdf; Burnouf T. Hématologie, 2008; KCE Report 120b https://kce.fgov.be/sites/default/files/atoms/files/d20091027358.pdf

Les produits sanguins labiles Les médicaments dérivés du sang

• Collectés dans les établissements de transfusion sanguine

• Durée de vie limitée • Attention à la compatibilité • Hémovigilance

En chiffres:

• 282.245 donneurs • 615.405 dons

Pour l’année 2015 (AFMPS)

Les produits dérivés sanguins

1 https://www.efs.sante.fr/activite/les-produits-sanguins-labiles; https://www.afmps.be/sites/default/files/rapport_annuel_2015_fr.pdf; Burnouf T. Hématologie, 2008; KCE Report 120b https://kce.fgov.be/sites/default/files/atoms/files/d20091027358.pdf

Les produits sanguins labiles Les médicaments dérivés du sang

• Collectés dans les établissements de transfusion sanguine

• Durée de vie limitée • Attention à la compatibilité • Hémovigilance

• Préparés en industrie (plasma ou synthèse)

• Stable dans le temps • En pharmacie • Pharmacovigilance

En chiffres:

• 282.245 donneurs • 615.405 dons

Pour l’année 2015 (AFMPS)

• + de 30 protéines utilisées dans des centaines d’indications

• 172.349 L de plasma fournis pour fractionnement en dérivés plasmatiques stables

(pour l’année 2015 AFMPS)

2 https://www.efs.sante.fr/activite/les-produits-sanguins-labiles

Les principaux produits sanguins labiles Les concentrés de globules rouges (CGR) Préparation: à partir de sang total Conservation: entre +2° et +4°C jusqu’à 42 jours Indications: les anémies d’origine médicale, chirurgicale ou obstétricale

Les concentrés de plaquettes (CP)

Préparation: 1. par aphérèse (1 donneur) les concentrés de plaquettes d'aphérèse

2. suite à un don de sang (plusieurs donneurs) mélange de concentrés plaquettaires standards Conservation: à 20°C 5 jours sous agitation

Indications: en cas ou en prévention d’hémorragies chez les patients thrombopéniques

Le plasma frais congelé (PFC)

Préparation: 1. par aphérèse 2. suite à un don de sang Type de produits: 1. le plasma viro-atténué 2. le plasma sécurisé par quarantaine Conservation: à une température inférieure ou égale à -25°C durant maximum un an après la date de prélèvement Indications: risque d’hémorragies massives, CIVD, certains déficits en facteurs de coagulation rares…

Thrombose et produits dérivés sanguins

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Risques thrombotiques

Les produits sanguins labiles CGR Altère viscosité Conservation Augmenter stress oxydatif et des médiateurs pro-inflammatoires Diminution de la concentration en oxyde nitrique dans les CGR Production de vésicules extracellulaires

CP Augmentation de la concentration en sCD40L et en vésicules extracellulaires

Refaai et al., Thromb Res., 2011

PFC Pas de réel mécanisme décrit

Concentrés de globules rouges et risque thrombotique

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Auteurs Date Revue Type d’étude Design Observations

Ghazi et al. 2015 Thromb Res Etude rétrospective sur 1,070 patients

Chirurgie cardiaque -Transfusions de CGR associées de manière dose-dépendante à une augmentation du risque de thromboses veineuses -Effet exacerbé en cas de transfusion de PFC

Dhillon et al.

2018 J Surg Res Etude rétrospective sur 59 patients

Patients souffrant de trauma nécessitant un protocole de transfusion massive

-Le risque d’évènements thromboemboliques est proportionnel au nombre de CGR reçus

Xenos et al.

2011 Thromb Res Etude rétrospective sur 21,943 patients

Après une résection colorectale dû à un cancer

La transfusion de CGR est associée à un plus grand risque de thromboses veineuses

Khorana et al.

2008 Arch Intern Med

Etude rétrospective sur 504,208 patients

Patients hospitalisés atteints de cancer et ayant une anémie

Les transfusions de CGR sont associées à une augmentation du risque de thromboses veineuses et artérielles

Tan et al. 2013 J Am Coll Surg

Etude rétrospective sur 1,880

Après chirurgie (lower extremity bypass)

Augmentation des complications post-opératoires (dont les thromboses)

Risques liés à l’« âge » des concentrés de globules rouges

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Auteurs Date Revue Type d’étude Design Observations

Heddle et al.

2016 N Engl J Med

Etude clinique randomisée avec 31,497 patients

Transfusion de sang stocké pour une courte période (13±7.6 jours) VS sang conservé pendant une longue période (23.6±8.9 jours)

-Pas d’impact sur la mortalité

Lacroix et al.

2015 N Engl J Med

Etude clinique randomisée en double aveugle avec 1,211 patients

Transfusion de sang stocké moins de 8 jours VS la plus vielle poche compatible disponible au centre de transfusion

-Pas d’impact sur la mortalité

Halmin et al.

2017 Ann Intern Med

Etude sur 854,862 patients Transfusion de sang stocké entre 10 et 19 jours VS une durée de stockage entre 30 et 42 jours

-Pas d’association entre la durée de stockage et la mortalité

Carson et al.

2016 JAMA Revue de 13 études cliniques randomisées (5,515 patients)

Transfusion de sang stocké moins de 10 jours VS la plus vielle poche compatible disponible au centre de transfusion

-Sang conservé moins de 10 jours n’améliore pas la situation clinique du patient

Lee et al. 2014 Microsurgery

Etude clinique randomisée sur 261 patients

Transfusion de sang stocké moins de 14 jours VS transfusion de sang stocké plus de 14 jours chez des patientes bénéficiant d’une reconstruction mammaire

-Augmentation des complications postopératoires (dont la survenue de thromboses) chez les patients ayant reçu du sang stocké sur une longue durée

Koch et al. 2008 N Engl J Med

Etude rétrospective sur 2,872 patients

Transfusion de sang stocké moins de 11 jours VS transfusion de sang stocké plus de 20 jours chez des patients lors d’une chirurgie cardiaque

-Le risque de complications postopératoires augmente avec la durée de stockage et la survie est moins bonne

Concentrés de plaquettes et risque thrombotique

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Auteurs Date Revue Type d’étude Design Observations

Khorana et al.

2008 Arch Intern Med

Etude rétrospective 504,208 patients

Patients hospitalisés atteints de cancer et anémiques

-Les transfusions de CP sont associés à une augmentation du risque de thromboses veineuses et artérielles

Schmidt et al.

2017

Am J Clin Pathol

Etude rétrospective sur 376 patients

Patients transfusés par CP à visée prophylactique avant une procédure invasive

-Cette technique augmente le risque de thromboses

Plasma frais congelé et risques thrombotiques

7

Auteurs Date Revue Type d’étude Design Observations

Ghazi et al. 2015 Thromb Res

Etude rétrospective sur 1,070 patients

Chirurgie cardiaque -Effet exacerbé en cas de transfusion de PFC avec les CGR

Puetz et al. 2018 J Pediatr. Etude rétrospective Patients pédiatriques -10 fois plus de thromboses chez les patients pédiatriques recevant PFC que dans la population pédiatrique générale

Conclusions Produits sanguins labiles et risques thrombotiques

CGR Le risque existe, démontré dans des études observationnelles souvent rétrospectives Rapport d’évènements artériels et veineux Age des CGR Les avis divergent • Différences dans les temps de stockage du sang • Differences dans les types de population étudiés

intérêt d’étudier l’effet dans des populations cibles

• Pas de prise en compte des variables confondantes MAIS • Les dernières méta-analyses sont en faveur d’une

absence de risque CP et PFC Le risque existe mais moins de cas rapportés

Médicaments dérivés du sang et risques thrombotiques

Risques thrombotiques transfusionnels Besoin d’études randomisées prospectives bien pensées dans une population spécifique

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Les principales classes de médicaments dérivés du sang Les immunoglobulines Les Ig polyvalentes Caractéristiques: Lyophilisées ou en solution sans saccharose Indications: Traitement substitutif, immunomodulateur ou en cas allogreffe de MO Les Ig spécifiques Caractéristiques: Se prépare à partir de plasmas hyperimmuns Indications: Immunoprophylaxie de l’hépatite B ou en prévention de l’allo-immunisation foetomaternelle

Les facteurs de la coagulation

Disponibilités: Complexe prothrombique humain (II, VII, IX, X), Les concentrés de facteur VIII, les concentrés de fibrinogène, les concentrés de facteur IX, les concentrés de facteur VII, les concentrés de FXI, concentrés de VWF… Indications: Restaurer un déficit

L’albumine

Caractéristiques: Disponible en plusieurs formulations Indications: En cas d’hypovolémie pour restaurer et maintenir le volume sanguin circulant

Colles biologiques

Caractéristiques: Mélange de concentrés de fibrinogène et de thrombine Indications: Chirurgie

http://www.ifsidijon.info/v2/wp-content/uploads/2017/06/UE4.4-S4-Medicaments-d%C3%A9riv%C3%A9s-du-sang-M-Tang.pdf

Thromboses et produits dérivés sanguins

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Risques thrombotiques

Marie et al., Rev Med Interne, 2017; Voyer et al., Hematologie, 2005

Les médicaments dérivés du sang

Les immunoglobulines Augmentation de l’agrégation plaquettaire Augmentation de l’activité procoagulante (manque de pureté) Perturbations du profil cytokinique

Les facteurs de la coagulation Augmentation de l’activité procoagulante (manque de pureté) Surdosage

Les colles biologiques En cas d’injection intravasculaire accidentelle

Les produits sanguins labiles CGR Altère viscosité Conservation Augmenter stress oxydatif et des médiateurs pro-inflammatoires Diminution de la concentration en oxyde nitrique dans les CGR Production de vésicules extracellulaires

CP Augmentation de la concentration en sCD40L et en vésicules extracellulaires

PFC Pas de réel mécanisme décrit

Immunoglobulines et risques thrombotiques

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Auteurs Date Revue Type d’étude

Patients Observations

Lorenzana et al.

2014 Pediatr Neurol.

CR Patiente pédiatrique souffrant de purpura thrombocytopénique immun (PTI)

-Rapport d’un cas d’infarctus cérébral après traitement par IVIg

Chang et al. 2014 J Surg Res CR Patiente atteinte du syndrome de Miller Fisher

-Rapport d’un cas d’infarctus cérébral après 3 semaines de traitement avec des IVIg

Choi et al. 2012 J Stroke Cerebrovasc Dis

CR Patiente atteinte de PTI

-Rapport d’infarctus cérébral juste après traitement par IVIg

James et al. 2017 Indian J Crit Care Med

CR Patient atteint de PTI -Rapport de thrombose veineuse cérébrale juste après traitement par IVIg

Ramírez et al.

2014 Thromb Res Etude rétrospective sur 303 patients

Patients ayant reçu au moins une infusion IVIg (sur 3 ans)

-Haut risque de thromboses veineuses chez ces patients

Benadiba et al.

2015 Transfusion Etude rétrospective

Revue des rapports d’hémovigilance québecois entre 2003 et 2015

-8 patients présentant des complications thrombotiques à cause des IVIg

Facteurs de la coagulation et risques thrombotiques

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Auteurs Date Revue Type d’étude

Patients Observations

Zupančić-Šalek et al.

2017 Medicine (Baltimore)

CR Patient hémophile A ayant reçu rFVIII

-Infarctus du myocarde

Pati et al. 2009 Surg Neurol. CR Patiente souffrant d’afibrinogénémie congénitale se présente avec une hémorragie cérébrale

-Embolie pulmonaire en post-opératoire après avoir reçu une perfusion de fibrinogène

Matsumoto et al.

2008 Haemophilia CR Patiente souffrant d’afibrinogénémie congénitale se présente avec une hémorragie cérébrale

-Thrombose de la veine cave inférieure (due au catheter) et embolie pulmonaire en post-opératoire après avoir reçu une perfusion de fibrinogène

Conclusions Produits sanguins labiles et risques thrombotiques

CGR Le risque existe, démontré dans des études observationnelles souvent rétrospectives Rapport d’évènements artériels et veineux Age des CGR Les avis divergent • Différences dans les temps de stockage du sang • Differences dans les types de population étudiés

intérêt d’étudier l’effet dans des populations cibles

• Pas de prise en compte des variables confondantes MAIS • Les dernières méta-analyses sont en faveur d’une

absence de risque CP et PFC Le risque existe mais moins de cas rapportés

Médicaments dérivés du sang et risques thrombotiques

Risques thrombotiques transfusionnels Besoin d’études randomisées prospectives bien pensées dans une population spécifique

Le risque existe, principalement démontré dans des case reports Immunoglobulines Plusieurs cas rapportés d’infarctus cérébral juste après traitement par IVIg Facteurs de la coagulation Plusieurs cas rapportés d’embolie pulmonaire en post-opératoire chez des patients souffrant d’afibrinogénémie

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Remerciements

Merci pour votre attention

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