Risques vasculaires de la contraception oestroprogestative :

au-delà de la (pathétique) polémique…

Dr Geoffroy ROBINService de gynécologie Médicale, Orthogénie et Médecine du Couple

Service de Gynécologie Endocrinienne et Médecine de la Reproduction

Hôpital Jeanne de Flandre

Les différentes générations de pilules

• Pilules oestroprogestatives « classiques » associent de l’ethynilestradiol et un progestatif norstéroïde (dérivé nortestostérone)

• Noréthistérone = 1ère génération

• Lévonorgestrel, D-norgestrel = 2nde génération

• Désogestrel, norgestimate, gestodène = 3ème génération

• En théorie, plus on avance dans les générations:– plus le progestatif est antigonadotrope

– moins le progestatif est androgénique

Evolution de la contraception oestro-progestative

La 3e génération

Caractère androgénique

Pouvoir antigonadotrope

G1 G2 G3

Les différentes générations de pilules OP

Les différentes générations de pilules OP

La 4ème génération? Ça n’existe pas!

• OP contenant la drospirénone(dérivé de la spironolactone)

• OP contenant un progestatif prégnane– Acétate de chlormadinone

– Acétate de cyprotérone (pas d’AMM en contraception en France)

• OP contenant un œstrogène naturel

Les différentes générations de pilules OP

Le risque vasculaire: « Le » risque des oestroprogestatifs

• Risque artériel :

– Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

– Infarctus du myocarde

• Risque veineux :

– thrombose veineuse profonde

– embolie pulmonaire

– thrombophlébite cérébrale

Amalgame des médias, patientes, « plaignantes »,

monde médical…

Facteurs de risque de thrombose

Tabac

Obésité

Migraines (avec aura ++)+

+)

Surtout lié aux facteursde risque associés

Impact hépatique des œstrogènes 17β-E2 per os et EE (per os ou voie extra-orale)

risque thrombotique veineux et artériel

synthèse facteurs de coagulation(fibrinogène, facteur VII, prothrombine…)

production anticoagulants naturels (protéine C, antithrombine III)

résistance à protéine C activée

synthèse angiotensinogène

cholestérol totalHDL-cholLDL-cholTG

Lié à la dose mais INDEPENDANT de la voie d ’administration

D’après Dr C. Gallo

Risque artériel et oestroprogestatifs

Baillardon et al. JCEM 2005

Lidegaard et al. NEJM 2012

Lidegaard et al. NEJM 2012

Risque artériel et contraception oestroprogestative

• Sur-risque faible dans l’absolu

• Risque augmente avec la dose d’EE

• Pas/peu d’influence du progestatif (sauf G1?)

D’après Plu-bureau et al. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2013

Génération du progestatif RR d’AVC RR d’IDM

1ère génération 2,6 (2-3,4) 2,9 (2,1-4,1)

2nde génération 1,9 (1,6-2,2) 2,1 (1,7-2,4)

3ème génération 1,9 (1,7-2,1) 1,8 (1,6-2,1)

Drospirénone et autresTrop peu de données

disponibles

Risque artériel et oestroprogestatifs

• Ce risque artériel reste faible en valeur absolue si et seulement si respect des contre-indications :– Risque d'accident artériel (AVC, IDM) sous OP est évalué à 1/10 000.

• Le risque artériel des OP – dépend surtout de la dose d’EE– ne dépend pas de la génération du progestatif (sauf G1 ++)

Lidegaard et al. NEJM 2012Plu-Bureau et al. Best Pract Endocrinol 2013

• Le risque artériel dépend du « terrain » – FDR cardio-vasculaires associés ++++

Le risque vasculaire = « Le » risque des oestroprogestatifs

• Risque artériel :

– Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

– Infarctus du myocarde

• Risque veineux :

– thrombose veineuse profonde

– embolie pulmonaire

– thrombophlébite cérébrale

Lidegaard et al. BMJ 2011

Le risque veineux à l’« initiation » de la COP

Lidegaard et al. BMJ 2011

Le risque veineux à l’initiation de la COPEffet « starter »

0123456789

101112131415

< 3 mois 3-12 mois 1-4 ans > 4 ans

LVN

3ème Gen

DRP

D’après Lidegaard BMJ 2011

Durée d’utilisation

Ris

que

Rel

atif

Risque thromboembolique veineux et contraception oestroprogestative

• Conclusion de ces études récentes:

1) Le risque dépend de la dose d’EE

2) Le risque dépendrait peut être de la nature du progestatif (génération)?

• Quelles conclusions en pratique?

– Le principe de précaution…???

Lettre AFSSAPS du 14/11/2011

• Synthèse de toutes les études

• Incidence des accidents thromboembolique veineux :– Non utilisatrices de pilules : 5-10 cas/100 000 femmes– OP 2ème génération : 20 cas/100 000 utilisatrices– OP 3ème génération (gestodène et désogestrel) : 30-40 cas/100 000 utilisatrices– OP contenant drospirénone: 40 cas/100 000 utilisatrices– Grossesse : 60 cas/100 000 femmes enceintes

• Risque majoré surtout si facteurs de risque préexistants:– Age > 35 ans, thrombophilie, tabac, obésité…

• Ne pas incriminer directement le progestatif mais plutôt le climat oestrogénique de la pilule OP (impact hépatique indirectement évalué par SHBG)

Mais de quel risque parle-t-on??Fallait-il en faire autant??

Taux d’incidence de TEV en fonction des différents facteurs de risque

Institut National de Santé Publique du Québec - 2011

Grossesse, post-partum

pour 10 000 femmes-années

Registre mortalité UK

Que penser de ces conclusions?

• Pour prévenir 1 cas de TVP ou EP en une année, près de 2000 femmes devraient passer de l'utilisation d’OP contenant du désogestrel, du gestodène ou de la drospirénone à ceux contenant du lévonorgestrel

Lidegaard et al. BMJ 2011

• Alors que les publications sont toutes d’accord, aucun auteur ne déconseille l’utilisation des OP de 3ème génération…

Quelles sont les limites de ces études?

• Relative fiabilité liée à l’effectif impressionnant

• Mais biais :– Pas d’info précise sur d’éventuelles thrombophilies– Pas d’info complète sur l’IMC– Pas d’info complète sur le tabagisme– Pas d’info sur le taux de « primo-prescriptions » débutant leur COC

• ≈ 60 % des TVP « non validées » chez Lidegaard et al.

• Etudes non contrôlées donc possible « biais de prescription »– Prescription des OP les moins dosées en EE (donc 3G et EE-drospi)

chez les femmes plus « à risque »

• Classification du risque thromboembolique veineux par génération hasardeuse…

• Chaque association oestroprogestative présente un risque d’ATEV qui lui est propre et qui dépend à la fois de la dose d’EE et du progestatif associé

Stegeman et al. BMJ 2013

Pilules OP

Exemple de noms

commerciaux

RR d’ATEV par

rapport aux non

utilisatrices

RR d’ATEV par rapport à

EE20/Lévonorgestrel

EE 20 / LévonorgestrelLeeloo®, Lovalulo®,

Optilova®2.2 (1.3-3.6) 1

EE 20 / GestodèneCarlin 20®, Harmonet®,

Méliane®2.2 (1.4-3.2) 1.0 (0.5-1.7)

EE 30 / LévonorgestrelLudéal Gé®, Minidril®,

Optidril®2.4 (1.8-3.2) 1.1 (0.7-1.7)

EE 35 / Norgestimate Triafemi® 2.4 (1.7-3.3) 1.1 (0.7-1.8)

EE 20 / Désogestrel Efezial 20®, Mercilon® 3.4 (2.5-4.6) 1.5 (0.9-2.6)

EE 30 / Gestodène Carlin 30®, Minulet® 3.7 (2.8-4.9) 1.7 (1.0-2.7)

EE 35 / Acétate de

cyprotéroneDiane 35® 3.9 (2.7-5.5) 1.7 (1.0-3.0)

EE 30 / Drospirénone Jasmine® 3.9 (2.7-5.5) 1.7 (1.1-2.7)

EE 30 / DésogestrelCycléane®, Efezial 30®,

Varnoline®4.3 (3.35.6) 1.9 (1.2-3.1)

EE 50 / Lévonorgestrel Stédiril® 5.2 (3.4-7.9) 2.3 (1.3-4.2)

Cas particuliers

• OP contenant le norgestimate (3ème génération) : – à priori même risque TE veineux que les OP de 2ème

génération contenant le même dosage en EE (30-40 µg)– A aussi l’AMM pour l’acné (contrairement à Diane35®)

• OP contenant l’acétate de chlormadinone(BELARA®): peu/pas de données

• OP contenant un œstrogène naturel: pas de données comparatives sur grands effectifs, à priori pas de différences

• Analyse critique de la littérature par les experts européens de la contraception• Relativise ++++ les conclusions des différents suivis de cohorte• Conclusion: pas de raison de ne plus prescrire les COC de 3ème et « 4ème » génération

9 mois après, l’avis officiel de l’EMA…

• Dans un avis rendu public le 11 octobre 2013, l'Agence européenne du médicament (EMA) s'est déclarée favorable aux pilules de 3ème

et « 4ème » génération, les bénéfices de ces pilules restant supérieurs aux risques

• L’EMA a précisé qu'il n'y avait "aucune raison pour qu'une femme qui prend un COC sans problème arrête sur la base de cette évaluation".

• Quelle que soit la génération du progestatif utilisé, "il est important que les femmes soient informées des risques, signes et symptômes des thromboses veineuses et que les médecins prennent en considération les facteurs de risques individuels au moment de la prescription d'un contraceptif".

Et les contraceptions oestroprogestatives extra-orales?

Lidegaard et al. BMJ 2011

Promotion dans les médias par les autorités de santé elles-mêmes ??

[1] Lidegaard et al. BMJ 2012.

[2] Sidney et al. Contraception 2012.

• Les antécédents familiaux

Zoller et al Circulation 2011

45 362 patients ETEV+2393 membres de la fratrie ETEV+ femmes

Les femmes sont elles égales face au risque de thrombose veineuse sous pilule oestroprogestative?

Diapositive Dr Nathalie TRILLOT

ATCD familiaux et personnels d’ATEV et contraception - HAS 2013

Les femmes sont elles égales face au risque de thrombose veineuse sous pilule oestroprogestative?

• Les « thrombophilies constitutionnelles »

HAS Juillet 2014

Diapositive Dr NathalieTRILLOT

Et la « micropilule » progestative au désogestrel?

• Désogestrel = progestatif de 3ème génération

• Mais Cerazette® et ses génériques non concernés par cette polémique (pas d’œstrogènes)

• Reste une contraception de référence chez les femmes à risque métabolique et vasculaire

• Mêmes remarques pour l’implant sous-cutané à l’étonogestrel

Eté 2013 : le retour de Diane35® et de ses génériques

• Injonction de l’AEM de « recommercialiser » les associations 35µg EE – 2mg CPA

• Nouvelles conditions de prescriptions = – 2ème intention après échec des traitements topiques et/ou

antibiotiques…– Balance bénéfice-risque du Roacutane®?

• Toujours pas d’AMM en contraception…

• Autres alternatives d’abord Triafemi®+++

Conclusion: NON, il ne faut pas avoir peur!• Evaluation +++ des FDR vasculaires avant toute prescription

– Ne pas oublier migraines avec aura chez les femmes jeunes !!– Bilan de thrombophilie non systématique ; seulement sur signes d’appel familiaux

• En pratique pour l’initiation (ANSM 2013): – 1ère intention : OP G2 (les moins dosés en EE) ou OP contenant du norgestimate– Tous les autres OP en 2nde intention (sauf STEDIRIL®!!)

• Pas de différence de tolérance clinique?– Au cas par cas !! Hormono-sensibilité variable d’une femme à l’autre!!– Intérêt dans l’acné des G3 et « G4» (Arowojolu et al. Cochrane Database 2012)

– Moins de troubles du cycle avec les G3 meilleure observance? (Lawri et al. Cochrane Database 2011 ; Gallo et al. Cochrane Database 2013)

• Ne pas changer systématiquement de contraception femme qui prend COP contenant de la drospirénone, du désogestrel et du gestodène depuis plusieurs années– Risque maximal de TV pendant les 6 premiers mois d’utilisation– En cas de changement d’OP : éviter le cycle de « wash out » !!!

Les contraceptions difficiles

« contraceptions difficiles » : c’est quoi?

• Situations dans lesquelles une pathologie, un « terrain » ou des FDR vont influencer le choix contraceptif

• « Difficiles » :– pour le prescripteur– pour la patiente– Pour les deux !!

• Données scientifiques souvent pauvres

• Prises en charge non validées (avis d’experts)

Contraception et migraine

• Migraine :– 15% des femmes– Pic de prévalence vers 35-45 ans

• Implication des stéroïdes sexuels dans la physiopathologie– Effets des contraceptions hormonales sur l’évolution

• Problème : migraine = FDR d’AVC ischémique– Surtout si aura migraineuse : RR : 1,5 à 15– Effets de la sévérité de la migraine

• Effet synergique des OP sur le risque d’AVC ischémiqueBricaire C. et Plu-Bureau G. Lettre du Gynéco 2010

La migraine sans aura : un FDR d’accident vasculaire cérébral?

EA MacGregor. J Fam Plann Reprod Health Care 2007

La migraine avec aura: un FDR d’accident vasculaire cérébral !

EA MacGregor. J Fam Plann Reprod Health Care 2007

Migraine, contraception OP, tabac et risque vasculaire cérébral

• Incidence des AVC chez les femmes :– 15-24 ans : 1/100 000– 25-34 ans : 5/100 000– 35-44 ans : 10/100 000

D’après Combes et al. Ann Med Int 2002& EA MAcGregor. J Fam Plann Reprod Health Care 2007

Contraception et migraine

Migraines simples(sans aura)

Migraines avec aura

Migraines cataméniales(sans aura)

FDR vasculaires?

OP contre-indiquésoui

OP envisageables

non

• Contraception progestative (!)• contraception intra-utérine

OP envisageables

Aggravation de la maladie migraineuse?

Poursuite des OP

non

oui

Amélioration?

Poursuite des OP •E2 percutanés?•OP continus?

oui non

Céphalées, migraines et contraception HAS 2013

Contraception et HTA

• Effet hypertenseur des oestrogènes :– Effets vasculaires directs et indirects vasoconstriction– Effet minéralocorticoïde des E2

• Effet délétère possible des progestatifs mais moins marqué

• HTA = contre-indication aux OP– même équilibrée sous traitement antihypertenseurs

ANAES et AFSSAPS 2004

– Éventuellement si TA équilibrée chez ♀ < 35 ans sans FDR vasculaires ?ACOG 2006

• Toutes les autres méthodes sont envisageables– Sauf DEPOPROVERA®– Surveillance TA indispensable si méthode progestative

HTA, HTA gravidique et contraceptionHAS 2013

Contraception et thrombophiliesconstitutionnelles

• Thrombophilies constitutionnelles :– Mutations des facteurs V, II, de la MTHFR– Déficits en AT, protéines C et S

• Effet synergique avec OP sur risque TEV– Exemple : OR : 15,62 (8,66-28,15 ; IC 95%) pour FV leiden

Wu et al. Thromb Haemost 2005

Contre-indication définitive aux OP et au DMPA +++++

• Toutes les autres méthodes sont envisageables:– Progestatifs à débuter à 3 mois d’un éventuel épisode TE

(sauf SIU lévonorgestrel : pas de délai)

HAS 2013

Contraception et diabète

• Nécessité d’une contraception efficace pour « programmation » des grossesses

• Objectif : ne pas déséquilibrer le diabète

• Place de choix de la contraception intra-utérine

• Les progestatifs sont envisageables– Données très rassurantes– Sauf DEPOPROVERA® !!!

Contraception et diabète

• Répercussions des OP sur le diabète – Très modérées en cas de diabète de type 1– Moins claires en cas de diabète de type 2– Pas d’effet sur les complications microangiopathiques– MAIS « l’angoisse » = risque vasculaire artériel

Utilisables sous certaines conditions seulement

• Nombreuses recommandations :– ALFEDIAM 1995, ANAES/AFSSAPS 2004, ACOG 2006, OMS

2009, SFE 2010, HAS 2013

Contraception en cas de diabète de type 1

Femme nullipare ou multipare

FDR vasculaires ?Âge > 35 ansDyslipidémieHTATabagismeEvolution > 20 ans

Complications ?NéphropathieRétinopathie (sauf simple)NeuropathieMacroangiopathie

OP

DIU ou SIU

Progestatifs

DIU ou SIU

Progestatifs

Au moins un FDR ou complication

Absence de FDR ou

complication

Consensus SFE 2010

Contraception en cas de diabète de type 2

Femme nullipare ou multipare

DIU ou SIU

Progestatifs

OP en 2ème

intention si besoin

Seulement si :

•IMC < 30

•Pas de FDR vasculaire

•Pas de complication

1ère intention

Consensus SFE 2010

Contraception et obésité

• Obésité augmente :

– Le risque cardiovasculaire artériel

– Le risque thromboembolique veineux

• Les oestroprogestatifs sont envisageables si:

– Âge ≤ 35 ans

– Absence de tout autre FDR vasculaire associé

Revue de Lobert et al. Gynecol Obstet Fertil sous presse

Shaw & Edelman Best Pract & Res Clinical Endocrinol & Metabol 2013

Contraception et obésité

• L’obésité diminue l’efficacité des contraceptions orales?– Controversé…– Plus de problème d’observance chez les femmes obèses?

• Patch cutané OP : déconseillé si poids > 90 kg ?

• Anneau vaginal : – Pas de diminution d’efficacité chez les femmes obèses

Edelman et al. Contraception 2010Murthy AS. Semin Reprod Med 2010

Contraception et obésité

• Implant sous-cutané à l’étonogestrel:

– Nécessité de changement anticipé (tous les 2 ans à 2 ans ½) ? Très controversé! Divergence de la FDA et de l’AEM…

– Aucune preuve scientifique d’une baisse d’efficacité chez les obèses au cours de la 3ème année d’utilisation

• Macroprogestatifs

– Très peu de données spécifiques

– Éviter DEPOPROVERA® +++

• Contraception intra-utérine : contraception de choix

Contraception chez une femme obèse (IMC ≥ 30kg/m2)

•Femme de moins de 35 anset

•Absence d’autre facteur de risque cardiovasculaire associé

•Femme de plus de 35 ansou/et

•Présence d’au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire associé

Contraceptions de choix de la femme obèse•DIU au lévonorgestrel ou au cuivre

•Microprogestatifs per os•Implant sous-cutané microprogestatif

COP envisageable (si IMC < 35 kg/m2 ??)

• pilule, anneau vaginal•Patch (si poids < 90 kg?)

Surveillance +++

•Dès que la femme a 35 ansou/et

•Survenue d’au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire associé

Contraception après chirurgie bariatrique

Formes orales possibles Eviter formes orales +++

Chirurgie restrictiveChirurgie avec malabsorption

Murthy Semin Reprod 2010Shaw & Edelman Best Pract & Res Clinical Endocrinol & Metabol 2013

Attention à la période péri-opératoire !!

Contraception et dyslipidémies

• Hypertriglycéridémies– Risque thrombotique– Risque de pancréatite sur taux élevés (>10g/L)– Œstrogènes élèvent les triglycérides

• Hypercholestérolémies– Risque athérome– Risque thrombotique en association avec autres FDR– Oestrogènes : ↑ HDL et ↓ LDL– Progestatifs : effets inverses (+ marqués avec dérivés

androgéniques)– Variabilité interindividuelle +++

Oestroprogestatifs et dyslipidémies

Cholestérol total < 3g/Let surtout LDL-C < 2,2g/L

EtTG < 2g/L

Cholestérol total > 3g/Let/ou

LDL-C > 2,2g/Let/ou

HDL-C < 0,35 g/Let/ou

TG > 2g/L

Contre-indication aux OP seuls

Contraception OP possible(+/- mesures diététiques)Surveillance biologique ++

Pas d’autres FDR CVet

Age < 35 ans

Autres FDR CVet/ou

Age > 35 ans Consensus SFE 2010

Contraception et tabac

• Tabac = FDR cardiovasculaire majeur– 37,2% des femmes et 48% des adolescentes en 2005

• Association synergique avec les oestrogènes :– Risque artériel : RR variant de 1,8 à 10 selon séries et âges – Risque veineux modeste : RR = 5,5 (3,6-8,6 ; IC 95%)

Nightingale et al. Eur J Contracep Reprod Health Care 2000

• Etudes épidémiologiques :– Seuil de 35 ans– Seuil de 10 -15 cigarettes– Présence d’autres FDR cardiovasculaires

Liedegaard et al. Am J Obstet Gynecol 1999

Tabagisme et contraceptionHAS 2013

Contraception et tabac

• OP contre-indiqués si ♀ fumeuse de plus de 35 ansHAS 2013

ACOG 2006

• Information sur le risque cardiovasculaire dans les autres situations!!– Tenir compte des autres FDR vasculaires +++

• Modification du métabolisme hépatique de l’EE :– Plus de spottings

– Importance du tabagisme

Plus de risque de mauvaise observance ?Basu et al. Gynecol Obstet Invest 1992

Rosenberg et al. Am J Obstet Gynecol 1996

Contraception et épilepsie

• Pas d’effet aggravant des stéroïdes sexuels exogènes sur l’épilepsie

• La problématique : les anti-épileptiques

• Certains sont inducteurs enzymatiques – Effets sur les cytochromes P450 hépatiques

– Augmentation de la SHBG

↓ efficacité des contraceptions hormonales

(sauf SIU au lévonorgestrel)

Contraception et épilepsieAntiépileptiques inducteurs Antiépileptiques non inducteurs

Barbituriques (gardenal®, alepsal®)

Primidone (mysoline®) Clonazepam (Rivotril®)

Oxcarbazepine (Trileptal®) Gabapentine (neurontin®)

Eslicarbazepine (Zebinix®) Lamotrigine (Lamictal®)

Rufinamide (inovelon®) Lévétiracétam (Keppra®)

Topiramate (epitomax®) Tiagabine (gabitril®)

Vigabatrine (sabril®) Acide valproïque (Depakine®)

Phénitoïnes (dihydan®)

Carbamazepine (tegretol®)

• Si traitement inducteur indispensable :– Contraception intra-utérine +++– Si contraception hormonale nécessaire

• Privilégier les plus fortement dosées• Méthode barrière complémentaire (↓ risque d’échec)

• Cas particulier de la lamotrigine risque de ↓ effet anti-comitial

Interactions médicamenteuses et contraception hormonale

• Problématique des inducteurs enzymatiques– Mais d’autres mécanismes d’interaction parfois possibles

• Risque d’augmentation d’échec de tous les contraceptifs hormonaux (hors SIU lévonorgestrel)

• Que faire?– Privilégier les DIU/SIU?

– Privilégier les contraceptifs hormonaux macrodosés (Stediril®, Depoprovera®, autres macroprogestatifs??)

– Contraception hormonale + préservatifs?

Classe pharmacologique Molécule

Antibiotiques inducteurs enzymatiques Rifamycine

Isoniazide

Rifabutine

antifongiques Griseofulvine

Inhibiteurs de protéases Ritonavir seul ou en association

Lopinavir

Nelfinavir

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Nevirapine

Efavirenz

Autres médicaments Sugammadex (décurarisation)

Millepertuis

Bosentan (HTAP)

Modafinil

Aprepitant (nausées/vomisschimio)

Contraception d’urgence Ulipristal acétate?

Conclusion

• Panorama rapide et surtout non exhaustif des contraceptions difficiles

• Complexité de certaines situations

• Décision multidisciplinaire +++

• Balance bénéfice/risque +++

• Manque d’études contrôlées conduites à tenir reposent sur « avis d’experts »

Contraception du futur

Introduction

• Beaucoup de progrès depuis l’Antiquité

• Les hormones : 1ère pilule oestroprogestative en 1956

• Nombreuses améliorations depuis:

– Différentes générations de progestatifs

– Diminution des doses d’oestrogènes de synthèse

– Galéniques plus variées : • patchs, anneaux, implants…

• DIU de plus en plus efficaces et sophistiqués

• La contraception locale s’est développée…

• …et ce n’est pas fini!!

La nestorone• Progestatif puissant 19-norprégnane

– Fort pouvoir anti-ovulatoire– 100 fois plus puissant que Progestérone et 10 fois plus que LNG– Atrophiant ++

• dénué d’effets andro, oestro, minéralo et gluco

• Inactivé par voie orale, mais lipophile ++

• Prise en charge médicale de l’endométriose ++

• Modalités d’administration :– anneaux vaginaux (en association ou non à l’EE)– Implants sous-cutanés ou capsules sous-cutanées– Gel, patch ou spray transcutanés

• Problème de la tolérance cyclique si utilisé seul…

Sitruk-Ware R, et al. Steroids. 2003 Nov;68(10-13):907-13.

La nestorone

Les oestroprogestatifsdu futur

Les nouvelles pilules oestroprogestatives

• Buts : – diminuer les effets secondaires liés à l’EE

– Améliorer encore la tolérance

– Améliorer l’observance

• Trois possibilités:– Nouveaux progestatifs plus antigonadotropes

– Substitution de l’EE par le 17 -E2

– Nouveaux schémas plus simples et confortables

• Développement des pilules à 20 et 15γ d’EE

Les nouveaux schémas des pilules oestroprogestatives

• Diminution de intervalle libre entre 2 plaquettes:– Passer de 21 cp à 24 cp actifs pour les OP à 20γ

– Prise continue : 4 cp placebo

Pas d‘élévation de FSH

Pas de reprise de secrétion d’E2 endogène

Meilleure observance

• Exemples :– LOESTRIN ® (20µ d’EE/1 mg de NTA + 4 cp Fer)

– YAZ® (20µ d’EE/3 mg de drospirénone)

Fenton C, et al. Drugs. 2007;67(12):1749-65.

Influence de l’intervalle libre entre les plaquettes d’OP

D’après Willis et al. Contraception 2006

Is Menstruation Obsolete?Elsimar M. Coutinho and Sheldon J. SegalOxford University PressAug 1999

Les « seasons »

• EP monophasique minidosé• 30µg d’EE/150 µg de LNG• 84 cp actifs + 7 placebos ou 7 cp avec 10µg d’EE

Hémorragie de privation 4 fois/an « une par saison »

• Bien toléré et bon contrôle du cycle• …mais 23% de plus d’EE et de LNG/an par rapport à

MINIDRIL®?? Et alors??

Anderson FD, Hait H. Contraception. 2003 Aug;68(2):89-96.Anderson FD, Gibbons W, Portman D. Am J Obstet Gynecol. 2006 Jul;195(1):92-6.This P. Gynecol Obstet Fertil. 2013 Jun;41(6):381-7

Les régimes continus

• Suppression totale des hémorragies de privation

• Existe déjà aux USA : LYBREL®– 365 cp contenant 20µg d’EE/90µG de LNG– Efficace, bien tolérée– Moins d’hormones que MINIDRIL® sur 1 année

• Mêmes avantages que schémas avec extension• Sera commercialisée en France : ANYA® ??• Acceptabilité encore à évaluer

Archer DF, et al. Contraception. 2006 Dec;74(6):439-45. This P. Gynecol Obstet Fertil. 2013 Jun;41(6):381-7

Nouvelles formes d’oestroprogestatifs

Après patchs et anneaux vaginaux…

les formes injectables!!

CYCLOFEM® ou LUNELLE®

• Administration SC mensuelle :5mg de cypionate d’E2 + 25 mg de MPA en dépôt

• Bonne tolérance globale

• contrôle du cycle acceptable

(70% de cycles menstruels normaux à un an)

• Réversibilité rapide à l’arrêt

• Dispositif d’auto-injection SC (UNIJECT®)

Freeman S. J Am Acad Nurse Pract. 2002 Aug;14(8):341-6.

Kaunitz AM. Arch Gynecol Obstet. 2001 Aug;265(3):119-23.

UNIJECT®

Hall PE. Int J Gynaecol Obstet. 1998 Aug;62 Suppl 1:S43-56.

Les DIU du futur

Les DIU du futur

• Les DIU au Cuivre :– Versions « shorts » pour les nullipares

– Nouveaux DIU au Cuivre : • GYNEFIX 200®, BUTTERFLY-IUD®, NOVA T 380®…

• Nouveaux SIU contenant des substances bioactives:– « Mini » MIRENA®

– FIBROPLANT-LNG® (dérive du GYNEFIX®)

– FEMILIS® et FEMILIS SLIM®

– SIU au danazol adénomyose

– SIU aux SPRMs (CDB-2914 et ZK-211)

– SIU au cuivre délivrant de l’indométacine

La contraception hormonale masculine du futur

Vers une évolution des mentalités…?

Axe hypothalamo-hypophysaire ♂

Testostérone, DHToestradiol

Contraception hormonale ♂

• But = blocage réversible de la fonction exocrine testiculaire

• Moyens :– Les androgènes seuls

• grande variabilité interindividuelle et effets secondaires ++

– Association androgènes + progestatifs• Efficace mais délai d’action variable

– Association androgènes + antagonistes de la GnRH• Très efficace et action rapide mais prix élevé

– Et l’inhibine B?

• Problèmes : – galénique, schémas et voies d’administration ++

Herdiman J et al. J Obstet Gynaecol. 2006 Nov;26(8):721-7.Robin G et al. Press Med. 2014 Feb;43(2):205-11.

L’immunocontraception

Immunisation de l’organisme ♂ ou ♀contre des antigènes nécessaires à la

reproduction

Les « immunocontraceptifs »

• Identifier des cibles dans les 2 sexes

• Nombreux travaux dans les espèces animales.

• Quelques essais de phases 1 et 2 chez l’Homme.

• 3 Problèmes majeurs :

– rapport efficacité/réversibilité

– Résultats intéressants mais…reste le problème d’une grande variabilité inter-individuelle…

– Schémas vaccinaux encore complexes

• Donc avenir : oui!! … mais pas proche!!

Et encore de nouvelles cibles en contraception dans l’avenir…

• La thermorégulation intratesticulaire

• Les spermicides/microbicides

• Les molécules altérant:

– La mobilité spermatique

– Les capacités chimiotactiques des spermatozoïdes

– Les phénomènes d’interaction et/ou de fusion gamétique

– Le métabolisme des gamètes

– l’action des cytokines gonadiques

• Importance ++ des progrès en biologie de la reproduction et des modèles « knock-out » animaux

Conclusion

• Que de progrès en perspective!!

• Vers un arsenal contraceptif très (très) varié

• Futur plus ou moins proche selon les méthodes…

• Nouvelles cibles : – apport de la génomique et de la protéomique.

• Rôle plus actif des ♂ dans la stratégie contraceptive du couple?

• But :– Améliorer encore l’efficacité et la tolérance

– Optimiser encore plus l’observance

– Un couple = une (ou des) méthode(s) ?

FIN

Merci de votre attention