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S.A HAMMA
Introduction 1Les acides gras ont un triple rôle :
Structural - Phospholipides , glycolipides membranaire.
Fonctionnel - Des dérivés d’acides gras sont des messagers (diacylglycérol) et des modulateurs (prostaglandines et leucotriènes) cellulaires.
Energétique - la β-oxydation, en aérobiose source d’énergie (sauf les tissus gluco- dépendants) +++muscles et myocarde , foie, tissu adipeux .
--- cortex rénal, testicules….
Introduction 2La majorité des acides gras sont exogènes .
Synthèse endogènes à partir de l’acétyl-CoA
Le niveau de synthèse est bas, sauf dans certaines circonstances nutritionnelles : régime hyperglucidique.
Le foie et le tissu adipeux peuvent remanier les acides gras (exogènes ou endogènes) par élongation et/ou désaturation.
Foie Glande mammaire Tissu adipeux
Introduction 3
Le métabolisme des acides gras comprend :
Le catabolisme par β-oxydation en acétyl-CoA.
La synthèse à partir de l’acétyl-CoA.
Les réactions d’élongation et / ou désaturation
La β-oxydation 1
Acides gras
Triglycérides Chylomicrons intestinaux
VLDL hépatiques
lipoprotéine lipase plasmatique
Triglycérides
Tissus adipeux
Triglycéride lipase
β-oxydation
Origine des acides gras
La β-oxydation 1
La β-oxydation = hélice de Lynen : la voie du catabolisme oxydatif aérobie des acides gras (Acyl-CoA) en d’acétyl-CoA.
• Oxydatif : par prélèvement d’atomes d’hydrogène (sont accepteurs les NAD et FAD).
• Aérobie : en présence d’oxygène.
Toutes les enzymes catalysant cette voie sont mitochondriales.
Dans le foie et les reins, la β-oxydation a lieu également dans les peroxysomes).
La β-oxydation 2
1- Activation des acides gras
2- Transfert intra-mitochondrial des acyl-CoA
Etapes préliminaires
R-CH2-COOH + ATP + HSCoA R-CH2-CO~SCoA + AMP + PPi
Acyl-CoA synthétase
1- Activation des acides gras
Etapes préliminaires
PPi +H2O 2Pi
Pyrophosphatase
La β-oxydation 4Etapes préliminaires
Membrane interne mitochondriale est imperméable aux acyl-CoA
Navette de la carnitine
La β-oxydation 5Etapes préliminaires
N.B: Déficits en transférase et translocase altération de l’oxydation des acides gras
β-oxydation ou hélice de Lynen
ß-oxydation Séquences formées de 4 réaction
Oxydation par FADhydratationOxydation par NADCoupure ( thiolyse ) par CoA
Acide grasCn
Acide grasCn-2
Acétyl-CoA
Sens α ω
β-oxydation ou hélice de Lynen
β-oxydation ou hélice de Lynen
β-oxydation ou hélice de Lynen
RÉPÉTITION DU CYCLE DE Β-OXYDATION
β-oxydation ou hélice de Lynen
DEVENIR DE L’ACÉTYL-COA
Molécules d’intérêt
biologique
CO2+H2O
β-oxydation ou hélice de Lynen
Certains acides gras nécessitent des étapes supplémentaires pour leur dégradation
Acides gras insaturés
Acides gras saturés à nombre
Impair de carbones
β-oxydation ou hélice de Lynen
ACIDES GRAS SATURÉS À NOMBRE IMPAIR DE CARBONE
Succinyl-CoA
CYCLE DE KREBS
ACIDES GRAS INSATURÉS EX: ACIDE LINOLEIQUE C18 :2Δ9,12
Cis-4-Enoyl-CoA
3,2-Enoyl-CoA isomérase
Trans-delta2-Cis-delta6- Diénoyl-CoA
Cis-delta3-Cis-delta6- Diénoyl-CoA
Acétyl-CoA
Trans-delta2-Cis-delta4- Diénoyl-CoA
Trans-delta2-Cis-delta4- Diénoyl-CoA
Trans-delta3-Enoyl-CoA
Trans-delta2-Enoyl-CoA
BILAN ENERGETIQUE
La synthèse des acides gras à partir de l’acétyl-CoA fait appel à trois mécanismes distincts, à localisation intracellulaires différents :
- La synthèse cytosolique ou voie de Wakil à partir de l’acétyl-CoA jusqu’au palmitoyl-CoA (C 16).
- L’élongation mitochondriale allongeant au-delà de C16 les acides gras préformés dans le cytosol.
- L’élongation et la désaturation microsomales formant les acides gras insaturés.
La synthèse cytosolique
Les substrats de la synthèse du palmitoyl-CoA
- L’acétyl-CoA - L’ATP
- Le NADPH, H+
Origine de l’acétyl-CoA
- La glycolyse surtout.
- Le catabolisme d’acides aminés (lors des régimes hyperprotidiques).
La synthèse cytosolique
Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate
Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate
La synthèse cytosolique
La synthèse 4
OAA + NADH,H+ Malate + NAD +
Malate + NADP+ Pyruvate + CO2 + NADPH,H+
Pyruvate + CO2 + ATP + H2O OAA + ADP + Pi + 2H+
Somme des réactions
NADP+ + NADH,H+ +ATP + H2O
NADPH,H+ + NAD++ ADP + Pi + H+
Malate déshydrogénase
La synthèse cytosolique
Enzyme malique
Pyruvate carboxylase
La synthèse 5
L’origine du NADPH, H+est triple : - La décarboxylation oxydative du malate en
pyruvate (surtout dans le tissu adipeux) - Les 2 premières réactions de la voie des
pentoses phosphate (surtout dans le foie et les glandes mammaires en période de lactation).
- La réaction catalysée par l’isocitrate déshydrogénase cytosolique (réaction mineure).
La synthèse cytosolique
La synthèse 6
Tansformation de l’acétyl-CoA en malonyl-CoA
CH3-CO~SCoA + CO2 + ATP HOOC-CH2-CO~SCoA +
ADP + Pi
Réaction irréversible , c’est l’étape qui engage la synthèse des AG
La synthèse cytosolique
l'acétyl-CoA carboxylase
La synthèse 7La synthèse cytosolique
Cycle d’élongation des acides gras
Acide gras synthase
La synthèse 8 La synthèse cytosolique
La synthèse 9
Réaction 1
Transfert du groupement acétyl de l’acétyl-CoA sur le SH de la
β-cétoacylsynthase. Enzyme : Acétyl transacylase.
Réaction2 Transfert du groupement malonyle du
malonyl-CoA sur le SH de de l’ACP.
Enzyme : malonyl transacylase.
La synthèse cytosolique
1
2
La synthèse 10
Réaction 3 Condensation des groupements acétyl et malonyle en groupement acétoacyle (β-cétoacyl) lié au –SH de l’ACP, avec élimination d’une molécule de CO2, réaction irréversible.Enzyme : β-cétoacylsynthase.
β-cétoacyl
La synthèse cytosolique
6 45
La synthèse 11
6 5 4
4
5
6
β- hydoxyacyl
Trans-Δ2-énoyl.
Butyryle
β-cétoacyl
La synthèse cytosolique
La synthèse 12 La synthèse cytosolique
La synthèse 13La synthèse cytosolique
La synthèse 14
La palmitoyl-CoA, après passage dans la matrice mitochondriale grâce à la navette de la carnitine, poursuit son élongation par simple réversion de la β oxydation (la seule différence est la dernière réaction d’oxydoréduction : le NADP remplace le FAD), l’acétyl-CoA étant donneur d’unités dicarbonées.
L’élongation mitochondriale
La synthèse 15
Face luminale du réticulum endoplasmique lisse .Elongation catalysée par des élongases.
- Donneur d’unités dicarbonéesl: le malonyl-CoA.
- Coenzyme réducteur :le NADPH,H+.Désaturations par des acyl-CoA désaturases.La première double liaison est créée en position 9.
Le palmitoyl-CoA (C16 :0) palmitoléoyl-CoA
(C16 :1 Δ9)
le stéaroyl-CoA (C18 :0) oléoyl-CoA (C18 :1).
L’élongation et la désaturation microsomales
La synthèse 16
Chez les animaux : doubles liaisons entre la Δ9 et l’atome de carbone carboxylique.
Chez les végétaux, elles peuvent être introduites également entre le Δ9 et l’atome de carbone méthylique.
le linoléate et l’α-linolénate (précurseur des eicosanoïdes) ne peuvent être synthétisés chez les animaux = AG indispensables, leur besoin est couvert par les lipides d’origine végétale.
L’élongation et la désaturation microsomales
linoléate , α-linolénate
- Δ6 désaturation - Elongation - Δ5 déaturation
ω-6 et ω-3
acide eicosatrienoïque (C20 :3Δ8,11,14)eicosatetranoïque(C20 : 4Δ5,8,11,14)(acide arachidonique) eicopentanoïque(C20 : 5Δ5,8,11,14,17)
précurseurs des eicosanoïdes (prostaglandines, prostacyclines, thromboxane et leucotrènes).
La capacité de stockage énergétique sous forme glucidique (glycogène)
est limitée
l’énergie des glucides en excès
Stockage sous forme lipidique (acides
gras) dans le tissu adipeux.
La disponibilité en substrats d’origine glucidique
L’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
- Acétyl-CoA Pyruvate d’origine glycolytique. - ATP Oxydation de l’acétyl-CoA dans le cycle de l’acide
citrique - NADPH, H+ Voie de pentoses phosphate (moitié).
Insuline
Hormone de l’état post-prandial
Facilite la pénétration du glucose dans l’adipocyte
Transporteur GLUT 4 insulinodépendant
Accélère la glycolyse
1- Disponibilité en substrats d’origine glucidique
Catalyse la réaction limitante de la synthèse.
Acétyl CoA + CO2 + ATP Malonyl CoA + ADP + Pi Enzyme soumise à:
a- un contrôle allostérique b-une régulation par modification covalente
Régulation de la synthèse des acides gras 3
2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
Protomère inactif Polymère filamenteux actif
a- Le contrôle allostérique
2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase a- Le contrôle
allostérique
Besoins cellulaires satisfaits Excès d’ATP
↑ ↑ Citrate
Cytosol OAA + acétyl-CoA
Phosphofructokinase I
G6PVoie des pentoses phosphate
NADPH,H+
Acétyl-CoA carboxylase
Citrate
Isocitrate
α -cétoglutarate
Isocitrate déshydrogénase -
-
b-une régulation par modification covalente
2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
Régulation de l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylaseb-une régulation par modification covalente
Tissu adipeux Période post-prandiale
↑↑ Charge glucidique
↑↑Rapport insuline/glucagon
Synthèse des acides gras
Malonyl-CoA
Carnitine acyl- transférase I
Inhibition ß-oxydation.
+
-
Triglycérides
ß-oxydation
Tissus consommateurs d’acides gras
( muscles et myocarde)
2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylaseb-une régulation par modification covalente
Période de jeûne ou activité
physique
Acides gras lipolytiques
↓↓Rapport insuline/glucagon Adrenaline -
Acétyl-CoA carboxylase
↓↓ Malonyl-CoA
Carnitine acyl- transférase I