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S.A HAMMA. Introduction 1 Les acides gras ont un triple rôle : Structural - Phospholipides, glycolipides membranaire. Fonctionnel - Des dérivés dacides

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Introduction 1Les acides gras ont un triple rôle :

Structural  - Phospholipides , glycolipides membranaire.

Fonctionnel  - Des dérivés d’acides gras sont des messagers (diacylglycérol) et des modulateurs (prostaglandines et leucotriènes) cellulaires.

Energétique  - la β-oxydation, en aérobiose source d’énergie (sauf les tissus gluco- dépendants)  +++muscles et myocarde , foie, tissu adipeux .

--- cortex rénal, testicules….

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Introduction 2La majorité des acides gras sont exogènes .

Synthèse endogènes à partir de l’acétyl-CoA

Le niveau de synthèse est bas, sauf dans certaines circonstances nutritionnelles : régime hyperglucidique.

Le foie et le tissu adipeux peuvent remanier les acides gras (exogènes ou endogènes) par élongation et/ou désaturation.

 

Foie Glande mammaire Tissu adipeux

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Introduction 3

Le métabolisme des acides gras comprend :

Le catabolisme par β-oxydation en acétyl-CoA.

La synthèse à partir de l’acétyl-CoA.

Les réactions d’élongation et / ou désaturation

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La β-oxydation 1

Acides gras

Triglycérides Chylomicrons intestinaux

VLDL hépatiques

lipoprotéine lipase plasmatique

Triglycérides

Tissus adipeux

Triglycéride lipase

β-oxydation

Origine des acides gras

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La β-oxydation 1

La β-oxydation = hélice de Lynen : la voie du catabolisme oxydatif aérobie des acides gras (Acyl-CoA) en d’acétyl-CoA.

• Oxydatif : par prélèvement d’atomes d’hydrogène (sont accepteurs les NAD et FAD).

• Aérobie : en présence d’oxygène.

Toutes les enzymes catalysant cette voie sont mitochondriales.

Dans le foie et les reins, la β-oxydation a lieu également dans les peroxysomes).

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La β-oxydation 2  

1- Activation des acides gras 

2- Transfert intra-mitochondrial des acyl-CoA

Etapes préliminaires

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R-CH2-COOH + ATP + HSCoA R-CH2-CO~SCoA + AMP + PPi

Acyl-CoA synthétase

1- Activation des acides gras

Etapes préliminaires

PPi +H2O 2Pi

Pyrophosphatase

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La β-oxydation 4Etapes préliminaires

Membrane interne mitochondriale est imperméable aux acyl-CoA

Navette de la carnitine

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La β-oxydation 5Etapes préliminaires

N.B: Déficits en transférase et translocase altération de l’oxydation des acides gras

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β-oxydation ou hélice de Lynen 

ß-oxydation Séquences formées de 4 réaction

Oxydation par FADhydratationOxydation par NADCoupure ( thiolyse ) par CoA

Acide grasCn

Acide grasCn-2

Acétyl-CoA

Sens α ω 

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β-oxydation ou hélice de Lynen

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β-oxydation ou hélice de Lynen

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β-oxydation ou hélice de Lynen

RÉPÉTITION DU CYCLE DE Β-OXYDATION 

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β-oxydation ou hélice de Lynen

DEVENIR DE L’ACÉTYL-COA

Molécules d’intérêt

biologique

CO2+H2O

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β-oxydation ou hélice de Lynen

Certains acides gras nécessitent des étapes supplémentaires pour leur dégradation

Acides gras insaturés

Acides gras saturés à nombre

Impair de carbones

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β-oxydation ou hélice de Lynen

ACIDES GRAS SATURÉS À NOMBRE IMPAIR DE CARBONE

Succinyl-CoA

CYCLE DE KREBS

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ACIDES GRAS INSATURÉS EX: ACIDE LINOLEIQUE C18 :2Δ9,12

Cis-4-Enoyl-CoA

3,2-Enoyl-CoA isomérase

Trans-delta2-Cis-delta6- Diénoyl-CoA

Cis-delta3-Cis-delta6- Diénoyl-CoA

Acétyl-CoA

Trans-delta2-Cis-delta4- Diénoyl-CoA

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Trans-delta2-Cis-delta4- Diénoyl-CoA

Trans-delta3-Enoyl-CoA

Trans-delta2-Enoyl-CoA

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BILAN ENERGETIQUE

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La synthèse des acides gras à partir de l’acétyl-CoA fait appel à trois mécanismes distincts, à localisation intracellulaires différents :

- La synthèse cytosolique ou voie de Wakil à partir de l’acétyl-CoA jusqu’au palmitoyl-CoA (C 16).

- L’élongation mitochondriale allongeant au-delà de C16 les acides gras préformés dans le cytosol.

- L’élongation et la désaturation microsomales formant les acides gras insaturés.

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La synthèse cytosolique 

Les substrats de la synthèse du palmitoyl-CoA

- L’acétyl-CoA - L’ATP

- Le NADPH, H+

Origine de l’acétyl-CoA  

- La glycolyse surtout.

- Le catabolisme d’acides aminés (lors des régimes hyperprotidiques).

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La synthèse cytosolique

Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate

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Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate

La synthèse cytosolique

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La synthèse 4

OAA + NADH,H+ Malate + NAD +

Malate + NADP+ Pyruvate + CO2 + NADPH,H+

Pyruvate + CO2 + ATP + H2O OAA + ADP + Pi + 2H+

Somme des réactions

NADP+ + NADH,H+ +ATP + H2O

NADPH,H+ + NAD++ ADP + Pi + H+

Malate déshydrogénase

La synthèse cytosolique

Enzyme malique

Pyruvate carboxylase

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La synthèse 5

L’origine du NADPH, H+est triple : - La décarboxylation oxydative du malate en

pyruvate (surtout dans le tissu adipeux) - Les 2 premières réactions de la voie des

pentoses phosphate (surtout dans le foie et les glandes mammaires en période de lactation).

- La réaction catalysée par l’isocitrate déshydrogénase cytosolique (réaction mineure).

La synthèse cytosolique

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La synthèse 6

Tansformation de l’acétyl-CoA en malonyl-CoA 

CH3-CO~SCoA + CO2 + ATP HOOC-CH2-CO~SCoA +

ADP + Pi

Réaction irréversible , c’est l’étape qui engage la synthèse des AG

La synthèse cytosolique

l'acétyl-CoA carboxylase

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La synthèse 7La synthèse cytosolique

Cycle d’élongation des acides gras

Acide gras synthase

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La synthèse 8 La synthèse cytosolique

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La synthèse 9

Réaction 1

Transfert du groupement acétyl de l’acétyl-CoA sur le SH de la

β-cétoacylsynthase. Enzyme : Acétyl transacylase.

Réaction2 Transfert du groupement malonyle du

malonyl-CoA sur le SH de de l’ACP.

Enzyme : malonyl transacylase.

La synthèse cytosolique

1

2

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La synthèse 10

Réaction 3 Condensation des groupements acétyl et malonyle en groupement acétoacyle (β-cétoacyl) lié au –SH de l’ACP, avec élimination d’une molécule de CO2, réaction irréversible.Enzyme : β-cétoacylsynthase.

β-cétoacyl

La synthèse cytosolique

6 45

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La synthèse 11

6 5 4

4

5

6

β- hydoxyacyl

Trans-Δ2-énoyl.

Butyryle

β-cétoacyl

La synthèse cytosolique

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La synthèse 12 La synthèse cytosolique

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La synthèse 13La synthèse cytosolique

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La synthèse 14

La palmitoyl-CoA, après passage dans la matrice mitochondriale grâce à la navette de la carnitine, poursuit son élongation par simple réversion de la β oxydation (la seule différence est la dernière réaction d’oxydoréduction : le NADP remplace le FAD), l’acétyl-CoA étant donneur d’unités dicarbonées.

L’élongation mitochondriale 

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La synthèse 15

Face luminale du réticulum endoplasmique lisse .Elongation catalysée par des élongases.

- Donneur d’unités dicarbonéesl: le malonyl-CoA.

- Coenzyme réducteur :le NADPH,H+.Désaturations par des acyl-CoA désaturases.La première double liaison est créée en position 9.

Le palmitoyl-CoA (C16 :0) palmitoléoyl-CoA

(C16 :1 Δ9)

le stéaroyl-CoA (C18 :0) oléoyl-CoA (C18 :1).

L’élongation et la désaturation microsomales 

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La synthèse 16

Chez les animaux : doubles liaisons entre la Δ9 et l’atome de carbone carboxylique.

Chez les végétaux, elles peuvent être introduites également entre le Δ9 et l’atome de carbone méthylique.

le linoléate et l’α-linolénate (précurseur des eicosanoïdes) ne peuvent être synthétisés chez les animaux = AG indispensables, leur besoin est couvert par les lipides d’origine végétale.

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L’élongation et la désaturation microsomales

linoléate , α-linolénate

- Δ6 désaturation - Elongation - Δ5 déaturation

ω-6 et ω-3

acide eicosatrienoïque (C20 :3Δ8,11,14)eicosatetranoïque(C20 : 4Δ5,8,11,14)(acide arachidonique) eicopentanoïque(C20 : 5Δ5,8,11,14,17)

précurseurs des eicosanoïdes (prostaglandines, prostacyclines, thromboxane et leucotrènes).

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La capacité de stockage énergétique sous forme glucidique (glycogène)

est limitée

l’énergie des glucides en excès

Stockage sous forme lipidique (acides

gras) dans le tissu adipeux.

La disponibilité en substrats d’origine glucidique 

L’activité de l’acétyl-CoA carboxylase

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- Acétyl-CoA Pyruvate d’origine glycolytique. - ATP Oxydation de l’acétyl-CoA dans le cycle de l’acide

citrique - NADPH, H+ Voie de pentoses phosphate (moitié).

Insuline

Hormone de l’état post-prandial

Facilite la pénétration du glucose dans l’adipocyte

Transporteur GLUT 4 insulinodépendant

Accélère la glycolyse

1- Disponibilité en substrats d’origine glucidique 

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Catalyse la réaction limitante de la synthèse.

Acétyl CoA + CO2 + ATP Malonyl CoA + ADP + Pi Enzyme soumise à:

a- un contrôle allostérique  b-une régulation par modification covalente 

Régulation de la synthèse des acides gras 3

2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase

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2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase

Protomère inactif Polymère filamenteux actif

a- Le contrôle allostérique 

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2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase a- Le contrôle

allostérique 

Besoins cellulaires satisfaits Excès d’ATP

↑ ↑ Citrate

Cytosol OAA + acétyl-CoA

Phosphofructokinase I

G6PVoie des pentoses phosphate

NADPH,H+

Acétyl-CoA carboxylase

Citrate

Isocitrate

α -cétoglutarate

Isocitrate déshydrogénase -

-

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b-une régulation par modification covalente 

2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase

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Régulation de l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase

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2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylaseb-une régulation par modification covalente 

Tissu adipeux Période post-prandiale

↑↑ Charge glucidique

↑↑Rapport insuline/glucagon

Synthèse des acides gras

Malonyl-CoA

Carnitine acyl- transférase I

Inhibition ß-oxydation.

+

-

Triglycérides

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ß-oxydation

Tissus consommateurs d’acides gras

( muscles et myocarde)

2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylaseb-une régulation par modification covalente 

Période de jeûne ou activité

physique

Acides gras lipolytiques

↓↓Rapport insuline/glucagon Adrenaline -

Acétyl-CoA carboxylase

↓↓ Malonyl-CoA

Carnitine acyl- transférase I