Sémiologie des glucocorticoïdes

T. MeasService de médecine B, hôpital

Lariboisière

Anatomie des surrénales

Structure et fonctions des glandes surrénales

Rappels de physiologie

• Biosynthèse des glucocorticoïdes– Cortisol principale glucocorticoïdes– Zone fasciculée du cortex surrénalien– Étape limitante : conversion mitochondriale du

cholestérol en prégnélonolone sous l’action de la protéine P450scc (side-chain clivage). Le gène responsable de cette protéine (CYP11A) est exprimé dans les tissus stéroïdes (cortex surrénalien, testicules, ovaires et placenta)

Biosynthèse du cortisol

cholestérol

prégnénolone

CP450scc

Mitochondrie

Réticulum endoplasmique

cholestérol Protéine StAR

ACTH

Delta 4

Synthèse des hormones stéroïdiennes

Biosynthèse des glucocorticoïdes• Rôle de la 3ß-hydroxystéroides déshydrogénase:

– permet la déshydrogénation de la partie 3ß hydroxy et l’isomérisation de la double liaison ∆5 en ∆4

• Rôle de la 11ß hydroxystéroide déshydrogénase:– R des minéralo et glucocorticoïdes sont très proches– R à la même affinité pour l’aldostérone et pour le

cortisol– Concentrations en cortisol 1000x plus élevées– 11ß hydroxystéroide déshydrogénase type 2 transforme

le cortisol en cortisone (la type 1 fait le contraire)

Régulation de la biosynthèse du cortisol

• Au niveau hypothalamo-hypophysaire:– CRH et AVP sont 2 neuropeptides stimulant la sécrétion

d’ACTH– CRH se fixe à un R à 7 domaines trans-membranaire

(production d’AMPc intracellulaire)– AVP se fixe sur d’un R V3 au niveau des cellules

corticotropes couplé à une protG (libération de calcium intracellulaire)

– Rétrocontrôle négatif du cortisol

Régulation de la biosynthèse du cortisol

• Au niveau hypophysaire:– ACTH synthétisée par les cellules corticotropes

antéhypophysaires– Peptide de 39 AA– Précurseur : POMC (pro-opiomélanocortine)– Action sur la corticosurrénale, hypertrophie,

augmentation de la transcription des gènes, augmentation de la captation du CT

– Hypercortisolisme– Rétrocontrôle négatif du cortisol

Clivage de la POMC

Fragment NT

Peptide signal

Pré-POMC

POMC

Peptide de jonction

ACTH βLPH

Rythme circadien de la sécrétion de cortisol

Régulation de la biosynthèse du cortisol

Hypothalamus

Hypophyse

Surrénale

Mécanisme d’action du cortisol et de son récepteur

• Récepteur des glucocorticoïdes:– Superfamille des R nucléaires– Action directe dans le noyau cellulaire au niveau de

l’ADN– Protéine de poids moléculaire de 94000 et de 794 AA– Cortisol pénètre dans la cellule par diffusion passive, il

s’accumule dans le noyau au il se fixe à son Récepteur– Dimérisation du R, arrivé de facteurs de transcription et

activation de séquences HRE (GRE) de promoteurs

Domaines fonctionnels du R aux glucocorticoïdes

Zn Zn

Domaine de trans-activation

Doigts de zinc

Domaine de liaison à l’hormone

Domaine de trans-activation

Localisation nucléaire

Hsp 90N

C

Effets métaboliques des glucocorticoïdes

cortisol

Métabolisme du glucose:

Stimulation de la production hépatique de glucose

Effet permissif sur le glucagon et les catécholamines

du glycérol par augmentation de la lipolyse

du transport du glucose tissulaire

Stimulation de la néoglycogénèse

Métabolisme lipidique:

Stimule la lipolyse: AG et lipoprotéines

Effet sur la répartition corporelle (excès de graisses)

Métabolisme protidique:

synthèse protéique hépatique

catabolisme protidique (peau, muscle, tissus conjonctifs…)

Effets des glucocorticoïdes sur le système immunitaire

cortisol

Modifications du traffic des cellules immunocompétentes:

Lymphopénie (par redistribution dans la rate , les gg et la moelle osseuse)

Granulocytose (par démargination)

Effets immunosuppresseurs:

des polynucléaires neutrophiles sur le site de l’inflammation

Inhibition de l’activation des lymphocytes B

Baisse de la synthèse des cytokines médiatrices de l’inflammation

Effets des glucocorticoïdes sur la pression artérielle et le métabolisme hydrosodé

cortisol

Effets minéralocorticoïdes

Augmentation de la filtration glomérulaire

Effet sur la PA:

Hausse de l’angiotensinogène

Potentialise les effets vasopresseurs de angiotensine II et des cathécholamines

Sémiologie clinique

Symptôme Prévalence (%) Spécificité (%)

Obésité fasciotronculaire 85-95 70

Troubles menstruels 50-70 49

Intolérance au glucose 50-90 23

Hirsutisme 50-80 61

HTA 40-90 73

Vergetures pourpres 40-60 78

Acné 20-60 66

Amyotrophie proximale 40-60 93

Ostéoporose 40-60 97

Ecchymoses 25-60 71

Hypokaliémie 15-25 96

2 caractéristiques:

• Pléomorphisme de son expression

• Caractère aspécifique de certains signes

Manifestations cliniques des glucocorticoïdes

Sémiologie clinique

• Anomalies morphologiques– Diagnostiquées à l’inspection– Aspect dit « Cushingoïdes »: prise pondérale

fasciotronculaire, visage arrondi, hypertrophie des boules de Bichat, bosse de bison, obésité androïde (hausse du rapport T/H)

– A l’inversion amyotrophie des racines des membres, faiblesse à la marche

Sémiologie clinique• Anomalies morphologiques:

– Atrophie cutanée et sous-cutanée: lenteur à la cicatrisation

– Fragilité cutanéocapillaire: ecchymose au moindre contact

– Vergetures: large, pourpres, flancs et à la racine des membres orientées horizontalement, plutôt radiaires et dans les régions mammaires et péri-ombilicale

– Peau du visage: érythrosique, congestive, varicosités et télangiectasie (liées à l’atrophie de l’épiderme)

– Signes d’hyperandrogénie: acnée, hirsutisme, alopétie– OMI– Sensibilité aux infections notamment mycosiques

Sémiologie clinique• Troubles rhumatologiques:

– Ostéopénie voire ostéoporose (tassement vertébral, fracture de fatigue)

– Ostéonécrose aseptique de hanche, arrêt de croissance chez l’enfant

• Troubles gonadiques:– Spanioménorrhée ou aménorhée secondaire– Baisse de la libido et atrophie testiculaire

• Troubles psychiatriques:– De nature très variables, irritabilité, anxiété, insomnie,

syndrome dépressif….• Atteinte occulaire:

– Cataracte sous-capsulaire postérieure, glaucome

Sémiologie clinique• Réveil des infections:

– Mycobactérienne (tuberculose), parasitaire (anguillulose), virale, mycosique

• Troubles endocriniens:– Troubles menstruels, hyperandrogénie– Insuffisance surrénalienne secondaire

• Troubles digestifs:– Risque d’ulcère gastro-duodénale– Pancréatite aiguë chez l’enfant

• Atteinte cardio-vasculaire:– HTA

• Lithiase urinaire (hyper calciurie)

Sémiologie biologique

• Intolérance au glucose, plus rarement diabète

• HyperTG, baisse du HDLc• NFS: hyper leucocytose à polynucléaire

neutrophile et lymphopénie• Hypokaliémie, tendance à l’hyper natrémie• Alcalose métabolique• Hyper calciurie