SOCIETE MEDICALE DES HOPITAUX DE PARIS92.243.21.255/wp-content/uploads/2014/03/  · SOCIETE MEDICALE…

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  • SOCIETE MEDICALE DES HOPITAUX DE PARIS Association reconnue dutilit publique - FMC n 11752573775

    Hpital Htel Dieu - Service de Mdecine Interne 1, place du Parvis Notre-Dame - 75181 PARIS Cedex 4

    69e JOURNEE FRANAISE DE MEDECINE Sous la prsidence du Professeur Thierry DEBORD

    MALADIES HRDITAIRES

    RARES RVLES LGE

    ADULTE Organisateurs :

    Professeur Jean CABANE et Docteur Nadia BELMATOUG

    Vendredi 18 mars 2011

    9 h 00 17 h 00

    Amphithtre Rouvillois Ecole du Val de Grce

    1, Place Alphonse Laveran 75005 Paris

  • Avec laimable participation des Laboratoires

    Actelion-Genzyme-Orphan Europe-Pfizer-Shire

  • MATINEE 9 h 00 Accueil et prsentation de la journe

    Jean-Marc Ziza et Jean Cabane 9 h 30 Maladies neurologiques curables : hyperammonimies, neurolipidoses,

    homocystinuries Frdric Sedel, Piti-Salptrire, Paris

    9 h 50 Quels diagnostics de maladies rares hrditaires voquer devant une hpato-splenom- galie, associe ou non des cytopnies ? Jrme Stirnemann, Jean Verdier, Bondy

    10 h 15 Acrosyndromes Jean Cabane, Saint Antoine, Paris

    10 h 35 PAUSE-CAF 11 h 00 Mucoviscidose

    Stphane Durupt, Centre Hospitalier Lyon Sud, Lyon 11 h 40 Signes cutans vocateurs d'une maladie hrditaire chez l'adulte

    Vanessa Leguy, Centre Le Bocage, Dijon 12 h 10 Problmes oculaires rares hrditaires rvlation tardive

    Antoine Brzin, Cochin, Paris

    APRES-MIDI

    RS-MIDI

    14 h 00 Douleurs abdominales et porphyries Jean-Charles Deybach, Necker, Paris

    14 h 40 Ncroses osseuses et problmes rhumatologiques rares Nadia Belmatoug, Beaujon, Clichy

    15 h 10 PAUSE 15 h 30 Muscles problmes rares

    Patrick Cherin, Piti-Salptrire, Paris 16 h 10 Problmes de reins

    Olivier Lidove, Bichat, Paris

    16 h 50 Conclusions Jean Cabane

  • MALADIES NEUROLOGIQUES CURABLES :

    HYPERAMMONIEMIES, NEUROLIPIDOSES, HOMOCYSTINURIES

    Frdric Sedel, Piti-Salptrire, Paris

  • QUELS DIAGNOSTICS DE MALADIES RARES HEREDITAIRES EVOQUER DEVANT UNE HEPATO-SPLENOMEGALIE,

    ASSOCIEE OU NON A DES CYTOPENIES ?

    Jrme Stirnemann, Jean Verdier, Bondy

    La splnomgalie (+/- hpatomgalie) est un symptme relativement frquent dont les tiologies sont multiples : causes infectieuses, pathologies hmatologiques malignes ou noplasiques, hmolyses chroniques, toutes causes dhypertension portale, maladies systmiques, mais aussi plusieurs maladies de surcharge. Elle est parfois accompagne de cytopnies (thrombopnies et anmie) qui sont soit en rapport avec lhypersplnisme, soit en rapport avec ltiologie (cause centrale dune hmopathie par exemple). Les cytopnies orientent peu vers le diagnostic tiologique. Parmi les causes hrditaires, on relve la sphrocytose hrditaire, relativement facile diagnostiquer et quasiment constamment associe une splnomgalie, mais aussi plusieurs maladies lysosomales :

    - La maladie de Gaucher, souvent rvle lge adulte, entrainant parfois, en plus de la splno- et de lhpatomgalie, des atteintes osseuses et des anomalies biologiques (thrombopnie, anmie, augmentation de la ferritine, de lenzyme de conversion de langiotensine, de la chitotriosidase et des phosphatases acides). La MG bnficie de traitements spcifiques.

    - Les maladies de Niemann-Pick B et C, dont certaines formes peuvent se rvler lge adulte. Le type A ne touche que lenfant. Dans les formes de type B, l'ge de dbut est trs variable (jusqu' l'ge adulte) et le signe le plus constant est l'hpato-splnomgalie parfois associe des signes pulmonaires. La maladie de Niemann-Pick type C (totalement distincte des types A et B) est une lipidose lysosomale complexe avec hpatosplnomgalie et atteinte neurologique progressive, parfois rvle lge adulte et pour laquelle un traitement par miglustat peut tre propos.

    - La maladie de stockage en ester de cholestrol (exceptionnels dficits en lipase acide lysosomale), pouvant se rvler parfois lge adulte et entrainant frquemment hpato- et splnomgalie.

    Aprs avoir limin une cause frquente par un examen clinique recherchant notamment de la fivre et/ou des adnopathies (qui vont alors contre le diagnostic de maladies de surcharge) et un bilan biologique initial, le diagnostic dune maladie lysosomale peut alors tre voqu par le mylogramme (ou la biopsie ostomdullaire), quasiment toujours anormal si les lames sont soigneusement analyses par un cytologiste averti. Ces examens de la moelle ne sont pas obligatoires pour affirmer le diagnostic, qui le sera par les dosages enzymatiques : gluco crbrosidase pour la maladie de Gaucher, sphingomylinase acide pour la maladie de Niemann-Pick B, lipase acide pour la maladie de stockage en ester de cholestrol. Le diagnostic de la maladie de Niemann-Pick de type C est plus complexe et ncessite un test spcifique (Filipine) et/ou de la biologie molculaire.

  • ACROSYNDROMES

    Jean Cabane, Saint Antoine, Paris

    Les extrmits peuvent tre rvlatrices de pathologies hrditaires capables de se rvler

    lge adulte de diffrentes faons :

    * Modifications du systme locomoteur: articulations, tendons, muscles

    Des rtractions tendineuses donnant le tableau de doigts accrocheurs peuvent

    tmoigner dun dpt de glycosaminoglycanes dont la variante bnigne est le Syndrome

    de Scheie. Il est important de faire le diagnostic diffrentiel de ces pathologies avec la

    sclrodermie ou les autres pathologies du systme locomoteur.

    * Atteintes des vaisseaux

    Des phnomnes vasculaires peuvent tre en cause. Lischmie digitale (permanente ou

    paroxystique) nest pas un mode de rvlation de pathologies hrditaires, et des cas

    dischmie distale sont rarement rapports un obstacle comme des exostoses poplites.

  • Des hmorragies peuvent survenir dans les maladies du tissu lastique comme le

    syndrome dEhlers-Danlos de type IV.

    * Atteintes nerveuses

    Enfin et surtout, des anomalies nerveuses peuvent tre les signes dappel de pathologies

    hrditaires : dficits sensitifs mais surtout douleurs neuropathiques telles que celles

    survenant dans la maladie de Fabry. Les autres signes de la maladie (atteinte rnale,

    cardiaque, cornenne, cutane, etc..) aident lvoquer et prescrire le dosage dalpha-

    galactosidase et de GB3 dont les anomalies font le diagnostic.

    * Atteintes de la peau des extrmits

    Citons la porphyrie cutane tardive, lurticaire au froid familiale, et les autres maladies

    cutanes qui seront dtailles dans lexpos de Vanessa Leguy

    Conclusion

    Les extrmits peuvent tre atteintes dans de rares maladies hrditaires rvlation tardive.

    La maladie de Fabry et de Scheie en sont les principales.

  • MUCOVISCIDOSE

    Stphane Durupt, Centre Hospitalier Lyon Sud, Lyon

    La mucoviscidose reste la plus frquente des maladies gntiques mortelles dans les

    populations blanches. Elle touche 5500 malades en France. Lamlioration de la prise en

    charge de la maladie sest accompagne dune augmentation trs importante de lesprance

    de vie qui dpasse 40 ans pour les enfants ns aujourdhui. La proportion de patients adultes

    augmente ainsi rgulirement atteignant presque 40 %. Dimportants progrs dans la

    comprhension de la physiopathologie de la maladie depuis lidentification du gne

    (chromosome 7) en 1989 et la comprhension de la structure et des fonctions de la protine

    CFTR (Cystic Fibrosis Transmembraneconductance Regulator) ont t raliss, mais,

    lessentiel des progrs obtenus sur le pronostic de la maladie est li lintensification de la

    prise en charge. En France, celle-ci a bnfici dune organisation de soins structure

    depuis 2001, date de la mise en place des centres de ressources et de comptences

    (CRCM) avant la gnralisation du dpistage nonatal systmatique de la maladie au niveau

    national en 2002.

    La mucoviscidose est une maladie autosomique rcessive. Plus de 1500 mutations ont t

    identifies sur le gne CFTR. Cependant la trentaine de mutations couramment recherches

    en routine couvre environ 85 90% des allles muts chez les patients. En France, environ

    la moiti des malades sont homozygotes pour la mutation delta F508 et les deux tiers ont

    une htrozygotie composite incluant la mutation delta F508.

    CFTR est une protine membranaire ATP-dpendante situe au ple apical de lensemble

    des cellules pithliales de lorganisme. Elle a, entre autre, un rle de rgulation des

    changes hydrolectrolytiques travers la membrane pithliale.

    En fonction des consquences des mutations du gne CFTR sur la structure et la fonction de

    la protine CFTR, un regroupement en 5 classes a t propos. Cette classification ne

    permet pas dtablir de corrlations gnotype-phnotype fiable au sein des mutations des

    groupes 1, 2 et 3 ; seules les mutations des groupes 4 et 5 sont associes des formes

    cliniques expression tardive ou incomplte, voir des formes monosymptomatiques.

    La dysfonction de CFTR est documente par un test de la sueur pathologique, ralis par

    une quipe exprimente. Le test est considr comme positif si le taux de chlore est

    suprieur 60 mmol/l, ngatif sil est infrieur 40 mmol/l. Les valeurs entre 40 et 60 mmol/l

    sont suspectes, parfois associes aux phnotypes incomplets de la maladie.

  • Pour la majorit des patients adultes, le diagnostic a t pos dans lenfance. Les signes

    respiratoires sont souvent au premier plan (bronchite chronique voluant progressivement

    vers une bronchorrhe chronique par dilatation des bronches avec une colonisation par

    diffrents germes- P. aeruginosa dans 80% des cas). Les signes ORL sont frquents et

    souvent invalidants. La plupart des adultes ayant une maladie voluant depuis lenfance ont

    une insuffisance pancratique exocrine et une atteinte hpatique le plus souvent

    asymptomatique : la plus grave mais la plus rare est la cirrhose multi-nodulaire, responsable

    dune hypertension portale , alors mme que linsuffisance hpatocellulaire est trs tardive.

    La vsicule biliaire est trs souvent atrophique, les lithiases frquentes et parfois

    symptomatiques (Fig 1).

    Les formes rvlation tardive (les CFTR-related diseases dans la littrature ou

    CFTRpathies) sont lies a des diagnostics mconnus pendant lenfance qui sont devenus

    rares, et dauthentiques rvlations tardives de la maladie. Il sagit classiquement, mais

    non constamment, de formes cliniques moins svres. La bronchectasie est la prsentation

    clinique la plus frquente. Une rhinosinusite chronique ou rcidivante, avec polypose

    nasale et antcdents de chirurgies ORL multiples est frquente dans les formes de ladulte.

    Labsence bilatrale congnitale des canaux dfrents,qui est une caractristique

    constante des sujets masculins atteints de mucoviscidose classique, peut rvler

    tardivement une mucoviscidose. Il peut sagir dune forme strictement monosymptomatique

    ou associe des infections rhinosinusiennes ou bronchiques peu symptomatiques avec un

    pronostic favorable. Des pousses rcidivantes de pancratite idiopathique isole, sans

    manifestation respiratoire peuvent rvler la maladie chez ladulte (Fig 2). Dans ces formes

    rvlation tardive, parfois monosymptomatiques, le test de la sueur peut tre faiblement

    positif ou intermdiaire (entre 40 et 60 mmol/l de chlore sudoral), voir totalement ngatif .Un

    gnotypage est ncessaire au diagnostic.

  • SIGNES CUTANES EVOCATEURS D'UNE MALADIE HEREDITAIRE CHEZ L'ADULTE

    Vanessa Leguy, Centre Le Bocage, Dijon

  • PROBLEMES OCULAIRES RARES HEREDITAIRES A REVELATION TARDIVE

    Antoine Brzin, Cochin, Paris

    Des affections dorigine gntique particulirement diverses peuvent tre rvles par un

    examen ophtalmologique : lexamen du segment antrieur et du fond dil font partie

    intgrante de lexamen pluridisciplinaire de nombreuses maladies hrditaires.

    - Glaucome et DMLA : rle de lhrdit

    Certaines maladies oculaires frquentes telles que la dgnrescence maculaire lie lge

    (DMLA) ou le glaucome primitif angle ouvert ont une composante hrditaire connue.

    Cependant, dans les formes habituelles de ces maladies, une origine monognique est

    rarement identifie. Parmi les glaucomes primitifs angle ouvert, une mutation du gne

    MYOC (codant pour la myociline) nest retrouve que dans environ 3 % des cas. La plupart

    sont des glaucomes juvniles, mais quelques glaucomes plus tardifs ont t galement

    observs, avec gnralement une corrlation phnotype/gnotype nette. De mme quelques

    formes trs rares de dystrophie maculaire (Sorsby, North Carolina et autres) pourraient

    constituer des modles de certaines DMLA. Par ailleurs, certains diabtes de transmission

    maternelle, lis des mutations de lADN mitochondrial, sont responsables danomalies

    maculaires (pattern dystrophy).

    - Gntique et inflammation intra-oculaire

    Dans le domaine de linflammation intra-oculaire plusieurs formes duvite sont lies des

    allles HLA de classe I. Les uvites associes lHLA B27 peuvent frquemment rvler des

    spondylarthropathies mconnues. Lil constitue un des lments pronostic essentiel de la

    maladie de Behet, pour laquelle il existe une liaison avec lHLA B51. Enfin, une forme rare

    duvite postrieure la choriortinopathie de type birdshot est le prototype dune maladie

    oculaire auto-immune rvlation tardive. Cette maladie, uniquement observe chez les

    patients dorigine europenne, est celle prsentant la plus forte liaison avec un allle HLA de

    classe I : tous les patients sont porteurs de lHLA A29.

  • - La maladie de Fabry lie un dficit enzymatique en galactosidase A, peut tre

    diagnostique la mise en vidence dune corne verticille.

    - Exemples de maladies hrditaires des vaisseaux associes des manifestations

    oculaires

    Plusieurs maladies vasculaires hrditaires monogniques peuvent tre rvles par lexamen

    du fond dil, dont les cavernomatoses lies aux mutations du gne KRIT1/CCM1 ou les

    angiomes rtiniens du syndrome de Von-Hippel-Lindau. La maladie de Rendu Osler ou

    tlangiectasie hrditaire de type 1 (HHT1) peut galement entraner des anomalies des

    vaisseaux de la conjonctive et/ou du fond dil.

    - il et tumeurs dorigine hrditaire

    Des lsions dhyperplasies congnitales de lpithlium pigmentaire rtinien sont

    rgulirement associes aux polyposes digestives familiales lies des mutations du gne

    suppresseur de tumeur APC.

    - Anomalies de position du cristallin

    Des anomalies de position du cristallin peuvent sinscrire dans le cadre de syndrome de

    Marfan ou dhyperhomocystinemie.

    - Amyloses familiales

    De nombreuses formes damylose familiale sont susceptibles davoir un retentissement

    oculaire, rvls par des opacits vitrennes ou par des anomalies iriennes.

  • DOULEURS ABDOMINALES ET PORPHYRIES

    Jean-Charles Deybach, Necker, Paris

    Les porphyries hrditaires constituent un groupe de huit maladies mtaboliques chacune

    tant la consquence d'un dficit d'une des enzymes intervenant dans la biosynthse de

    l'hme. Les dficits enzymatiques rsultent de mutations des gnes codants correspondants.

    Ces dficits entranent une accumulation de porphyrines et/ou une accumulation de ses

    prcurseurs (acide delta aminolvulinique, ALA et porphobilinogne, PBG).

    Les porphyries sont caractrises par des manifestations neuro-viscrales intermittentes, des

    lsions cutanes ou par la combinaison de ces deux manifestations et sont classes en deux

    groupes, hpatique et rythropotique, selon le tissu dans lequel prdomine l'anom...