Service de Medecine interneCHU Fattouma Bourguiba Monastir

Réunion mensuellede Medecine Interne

Rste Rym Mesfar03-jan-2018

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TERNE

Un cas clinique ou un roman sentimental ?

En médecine, les romans sentimentauxcorrespondent à des histoires de malades.

Philosophe, écrivain, scientifique, artiste; Allemagne (1772 - 1801)

Friedrich von Hardenberg

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Observation• Femme, 49 ans

• ATCD Fx: RAS

• G5.P3.A2 : 2 avortements spontanés

• Diabète Type 1 depuis l'âge de 29 ans au stade de complications dégénératives:

- Rétinopathie diabétique non proliférative modérée.

-Neuropathie diabétique.

• suivie pour cirrhose post HVC depuis 2013 mise sous Lédipasvir (6mois) + charge viraleindétectable en fin du traitement.

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Adressée pour syndrome sec?

• Xérostomie sub+ Obj

• Xérophtalmie sub + obj

• AAN positifs

• Anti DNA nég

• Anti SSA positif++

• BGSA: sialadénité légère 1

S’agit- il d’un sjogren concomitant???

Une simple positivité des AAN au cours de l'HVC???

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Un sjogren concomitant?

•Syndrome sec buccal et/ou oculaire: 9 à 67 % au cours de VHC.(1)

•VHC: exclu dans les critères européens du diagnostic du SGJ primitif révisés en 2012

• > 250 cas d’association SGJ/ HVC dans la littérature.

(1) V. Doffoël; Évolution des syndromes de Gougerot-Sjögren associés au virus de l’hépatite C ; La revue de médecine interne 26 (2005) 88–94SOCIE

TE TUNIS

IENNE D

E MEDECIN

E INTERNE

Un sjogren concomitant?

La présentation clinique du SGJ/VHC diffère un peu du SGJ primaire:

1. survenue plus fréquente de cryoglobulinémie + hypocomplémentémie

2. moindre fréquence des anticorps anti-SSA/SSB voire quasi absents

3. profil cytokinique de type TH 2 ≠ TH 1

4. BGSA: infiltrat cellulaire péri-capillaire ≠ péri-canalaireimportance de l’infiltrat lymphocytaire ≠ mixte absence de destruction des canaux glandulaires

HAKKOU, Manifestations buccales de l’infection virale C chronique médecine buccale chirurgie buccale VOL. 15, N° 1 2009 p31SOCIE

TE TUNIS

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E INTERNE

Simple positivité des AAN au cours de HVC ?

• De nombreux auto-anticorps (AC) sont retrouvés chez les patients infectés par le VHC (1- 2)

– Le facteur rhumatoïde positif: > 30 %

– Ac antinucléaires (17–41 %)

– Ac anti-muscle lisse (9–40 %)

– Ac anticardiolipine (20–27 %)

– Ac anti-thyroglobuline (8–13 %)

– Ac anti-LKM1 (3–6 %)

Pourquoi?

1) la durée de l'infection pourrait être un facteur de développement des AC

2) Terrain génétique: la présence du génotype HLA-DR3

3) Un mimétisme moléculaire: des épitopes spécifiques des protéines NS3 et NS5a du VHC

(1) D. Sène; Actualités des manifestations extra hépatiques du virus de l’hépatiteC; Revue de médecine interne (2007) 388–393H.(2) Ben Hmida ; Les manifestations extra hépatiques des hépatites virales C chroniques: quel impact thérapeutique ? Médecine et

maladies infectieuses 46 (2016) 50-57SOCIE

TE TUNIS

IENNE D

E MEDECIN

E INTERNE

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• Mise sous plaquenil200 1cp/jr (5/7) pendant 2 ans

• Bilan de retentissement du sjogren: Nle

• Screening des MAI associées: Nle

Suite

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• Motif:

Equilibration de son diabète

• RDS:

Toux sèche (3 mois)

Dyspnée stade 2

AMG de 7kg en 4 mois

Anorexie + asthénie

Polyarthralgies inflammatoires

2 ans après … Hospitalisation

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Hospitalisation

Examen clinique:

•T=37; TA= 11/6;

•BU= Hu nég ; Pu nég

•Conjonctives pales

•Pas d’ADP palpables

•A/P= pas de rales ; A/C= Nle

•ECG= RRS; sans anomalies

•Abdomen souple

•Pas d’OMI

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NFS:- GB: 2600 PNN: 1600 LYMPH: 600- Hb: 8.9 g/dl VGM: 79.1 TCMH: 25.9 Retic: 38.900- Plq: 56000; Frottis Nle

• CRP : 60mg/l• VS : 90 mm• Fibrinogène: 6.12g• EPP: hyper gamma 18.7 g/l

• Créat: 89umol/l => MDRD: 62.22ml/min• Iono Sg: (Nl) • Pu 24h: 0.14g/24h• LDH: 344 U/I • Ferritinémie:43 ug/l• B hépatique + B lipidique: (Nl)

Pancytopénie

Biologie

SIB

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Radio Thorax

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TDM thoraco-abdomino-pelvien

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Pancytopénie + ADP ?

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Néoplasie Infection

Inflammation

Pancytopénie + ADP

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Les causes malignes:hémopathie maligne + envahissement médullaire:

lymphome?..?

Asthénie + Anorexie+ AMG de 7kg en 4 mois.

SIB

LDH=344 UI/l.

B2 microglob= 2.42mg/l.

Les causes infectieuses: Tuberculose? Pays endémique notion de toux sèche il y a 3 moisasthénie et AMG, RBK urines et crachats Négative IDR à la tuberculine nég

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• Prévalence HVC/ lymphome: > 15% (1)

• LNH de type B++/ LNH de type T/ Lymphome Hodgkin/

M Waldenström

• Prévalence Lym/ HVC: croissante avec l'âge: > 50 %

après 82 ans(2)

Lymphome au cours HVC

(1) JAVIER;Prevalence of Hepatitis C Virus Infection in B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma:Meta-Analysis; GASTROENTEROLOGY2013;125:1723–1732(2) K. Ennibi; Non Hodgkin’s lymphoma and hepatitis C virus infection; La revue de médecine interne 24 (2003) 452–458

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Lymphome au cours HVC

• Les lymphomes de bas grade +++

• lymphotropisme du VHC++

– ARN du VHC : détecté dans des ganglions du LNH

– CD 81 LB /protéine d’enveloppe E2 du VHC

• L’importance de la charge virale et la sévérité de

l’hépathopathie n’augmentent pas le risque de

survenue d’un LNH au cours de l’infection par le VHC

Jeannel.J; Évaluation de l’efficacité virologique et de la tolérance du traitement antiviral chez les patients porteurs d’une hépatite C chronique associée à un lymphome B non hodgkinien : étude cas-témoins; Revue de Médecine interne; Décembre 2014; P127

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Néoplasie solide?Pas de signes d’appel à l’interrogatoire.CA19-9, CA15-3, CA125, ACE, AFP, Normaux.

Causes inflammatoires: Sarcoïdose?

Enzyme de conversion= 118UI/lCalcémie= 2.45mmol/lCalciurie 24h= 0.235mmol/kg/24hPas d’anergie à la tuberculineBGSA : pas de granulomesLymphopénie= 600

ADP+ Pancytopénie

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HISTOLOGIE

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Biopsies ganglionnaire sous thoracoscopie

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Sarcoïdose confirmée… CAT

• Corticothérapie 1mg/kg/jr.

• Règles hygiéno-diététique.

• Equilibration de son diabète

• un contrôle rapproché de la fonction hépatique, de la charge virale et du PCR du virus de HVC.

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Bilan lésionnel de la sarcoïdose:

Atteinte pulmonaire: EFR Nle,

Parenchyme pulmonaire sain au scanner.

Atteinte cardiaque: ECG normal , ETT: FEVG 65%, pas de HTAP, pas

d’épanchement péricardique.

Atteinte oculaire: rétinopathie Diabétique

Atteinte ORL: examen ORL sans anomalies.

Bilan thyroïdien: Normal.

Atteinte digestive: HMG: cirrhose? Aggravée par la sarcoïdose?

Nodule splénique.

Atteinte articulaire: polyarthralgies inflammatoires, pas d’arthrite

Atteinte rénale: pas d’hématurie, Pu24h=0.17g/24h.

Atteinte neurologique: paresthésies en chaussettes N. diabétique

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Association sarcoïdose et hépatite virale C

Simple coïncidence?

liens de causalité ?

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Hépatite virale C

• Prévalence mondiale: 3% (1)

• Actions: (2):

– Directe: altération de l’expression des antigènes hépatiques/

Expression d’autres antigènes normalement inaccessibles

-> production d’auto anticorps++

– Indirecte: par l’intermédiaire du système immunitaire del’hôte: Existence d’antigènes viraux capables de mimer lastructure d’antigènes cellulaires -> production d’autoanticorps ++

• Plusieurs associations avec des maladies auto immunesrapportées: la cryoglobulinémie, la thyroïdite auto immune et lelichen Plan -> VHC agent important de déséquilibreimmunologique

(1)Esteban J; The changing epidemiology of hepatitis C virus infection: european journal of gastroenterology & hepatology 2008: p148(2)M Malaguarnera; Rev Med Interne l996: I7:305-309

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• VHC : formation des granulomes sarcoidosiques??

VHC isolé dans les granulomes (1)

• Des granulomes hépatiques (GH) peuvent se voir au cours de HVC!!!

• Prévalence: 0,8% et 9,5% des PBF d’HVC (2)

• Considérés comme lésion histologique du VHC si les autres étiologies des granulomes sont exclues

(1) E. Pereira; An. Bras. Dermatol. vol.91 no.2 Rio de Janeiro Mar./Apr. 2016(2) Gaya DR, Hepatic granulomas: a 10 year single centre experience. J Clin Pathol 2003; 56: 850-853

Hépatite virale C / granulomes

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Sarcoïdose et hépatite virale C

• 1ère association sarcoïdose + HVC : 1993 (Blum) ttt par INFa (1)

• En 1987 ( Abdi): 1er cas de sarcoïdose INFa pour le carcinome à cellules rénales(2)

• L’élargissement des indications de INFa (ttt des HVC)

-> augmentation des cas rapportés de sarcoïdose + HVC

• Prévalence sarcoïdose /VHC : 0,1% -0,2% (3).

(1) Blum L, Nodules hypodermiques sarcoidosiques au cours d’une hépatite virale C traitée par interféron alpha. Rev Med Interne. 1993;14(Suppl 462):1161.(2)Abdi EA, Pulmonary sarcoidosis following interferon therapy for advanced renal cell carcinoma 1987;896–900.(3)P. Faurie; European journal of gastroenterology & hepatology 2010 Aug;22(8):967-72

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1) Déclenchée par l'interféron A (IFNa): 75% des cas

• 1 à 2 cas de sarcoïdose pour 1 000 patients infectés par le VHC traités(1)

• induire ou réactiver une sarcoïdose traitée.

• des lésions cutanées isolées ou associées à l’atteinte pulmonaire++

• Délai de survenue: 2 semaines après le début du ttt jusqu’à 30 mois après son

arrêt(1)

1) P. Faurie;european journal of gastroenterology & hepatology 2010 Aug;22(8):967-72

Sarcoïdose /HVC

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L’interféron A:favorise la survenue des granulomes en induisant une différenciation des LT CD4+de type Th1 (IL2 + INFg)-> événement immunologie clé dans la formation de granulome de la sarcoïdose.L’ alvéolite sarcoidosiques se traduit par des LT CD4+ dans le liquide de LBA-> réponse immunitaire Th1 ++

La ribavirine: (1)peu utilisé en monothérapie.augmente l'effet anti-VHC de l'interféron Aaméliore la réponse des cytokines Th1, et inhibe la réponse Th2 Aucun cas de sarcoïdose n’a été rapporté avec la ribavirine seule

Lédipasvir:activité immunomodulatrice propre? Pas de cas décrits de sarcoïdose sous ledipasvir

(1) Lévêque; Sarcoïdose au cours du traitement de l’hépatite C par INF alpha et ribavirine; Rev Méd Interne 2001 ; 22 : 1248-52

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2) Spontanée non lié au traitement:

• Plusieurs cas de sarcoïdoses ont été observés chez des malades suivis pour VHC et non traités par interféron:

• un rôle propre du virus?

• Nombre de cas rapportés? (plus que 50 cas)

Eduardo Guimarães; The journal Anais Brasileiros de Dermatologia 2016;91(2):231-4.

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(1) (2) (3) (4)

Auteur Blum Ramos Faurie Broussolle

Pays France Espagne France France

Année 1993 2005 2009 2010

Nb cas 1 68 10 11

Sarcoïdose/INF 1 50 6 7

Sarcoïdosespontanée

0 18 4 4

CTC générale 0 8 2 3

Tab1: comparaison de quelques séries rapportant l’association sarcoïdose / HVC dans la littérature

(1) Blum L, Nodules hypodermiques sarcoidosiques au cours d’une hepatite virale C traitee par interferon. Rev Med Interne. 1993;14, p1161.

(2) Ramos-Casals, Sarcoidosis in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Infection Analysis of 68 Cases; Medicine Volume 84, Number 2, March 2005(3) P. Faurie; Sarcoïdose et hépatiteC: étude de cohorte monocentrique à propos de 10 cas; La Revue de médecine interne 30 (2009) S36–S76(4) Broussolle; Sarcoidosis and hepatitis C: clinical description of 11 cases; European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2010, 22:967–972

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Conclusion

HVC/sarcoïdose: non exceptionnelle, sous traitement antiviral +++

Notre observation renforce l’hypothèse que le virus VHC pourraitêtre un agent inducteur de sarcoïdose.

Dérèglement immunitaire + réaction inflammatoire chroniqueprovoqués par le VHC et exacerbés par INFa = hypothèse la plusvraisemblable pour expliquer les mécanismes physiopathologiquesimpliqués dans la survenue de ces cas

Evolution sarcoïdose-HVC variable selon les malades et lestraitements mis en place.

Régression spontanée possible.

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