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12 | La Lettre du Sénologue • N° 71 - janvier-février-mars 2016 MISE AU POINT Soja, isoflavones et cancer du sein Soy, isoflavones and breast cancer Jean-Michel Lecerf* * Service de nutrition, Institut Pasteur de Lille. L e cancer du sein est le plus fréquent des cancers féminins dans le monde, et il est la principale cause de décès par cancer chez la femme. Mais un nombre croissant de femmes sont aussi des sur- vivantes après le traitement de leur cancer. Les facteurs de risque du cancer du sein actuel- lement reconnus sont multiples : des antécédents familiaux au premier degré de cancer du sein, des antécédents personnels de maladie bénigne du sein, des règles précoces, l’absence de grossesse ou une grossesse tardive, une ménopause tardive. Il existe une prédisposition génétique dans environ 5 à 10 % des cas, mais, chez les individus porteurs des muta- tions BRCA1 et BRCA2, le risque de développer un cancer du sein est d’environ 85 %. À côté de ces facteurs individuels, les facteurs environ- nementaux sont importants, ainsi que l’ont montré les études de migration déjà anciennes (1, 2) concer- nant les femmes américaines nées en Asie : ainsi, les immigrées d’origine asiatique ayant vécu plus de 10 ans aux États-Unis ont un risque accru de 80 % par rapport à celles ayant immigré depuis peu (2). L’âge de l’exposition joue également un rôle important. On sait que l’irradiation à l’adolescence est cancérogène, tandis qu’une grossesse précoce a un effet protecteur contrairement à une grossesse tardive. Les facteurs liés au mode de vie identifiés sont représentés par le surpoids, notamment après la ménopause, la consommation excessive de viande, notamment grillée, et la consommation d’alcool, celle-ci accroissant de 9 % le risque pour 10 g d’al- cool. Les données épidémiologiques sont en faveur d’un rôle négatif de l’alimentation dite occiden- tale, mais il est difficile d’identifier un aliment ou un nutriment particulier (3). On observe cependant un effet protecteur d’une alimentation riche en fruits et légumes et globalement riche en produits végé- taux. L’attention a été particulièrement attirée sur l’intérêt des aliments à base de soja, compte tenu de leur consommation spécifique en Asie et en raison d’une prévalence 2 à 10 fois moins élevée du cancer du sein en Asie ou en Chine. Dès 1991, une première étude montrait une réduction de 50 % du risque de cancer à la préménopause, associée à une faible consommation de soja (4). Nutrition Le soja est un oléoprotéagineux appartenant à la famille des légumineuses particulièrement riche en protéines, puisque la graine en contient 40 %. Elle n’est pas consommable telle quelle et doit donc être transformée, ce qui permet d’éliminer les facteurs anti-nutritionnels qu’elle contient comme toute légumineuse : en Asie, il s’agit le plus souvent de produits fermentés (tofu, miso, shofu, natto, etc.). En Occident, le jus de soja obtenu après broyage avec de l’eau, appelé tonyu ou boisson au soja ou soja à boire, peut être transformé, après coagulation, en tofu non fermenté et en dérivés multiples. La spécificité du soja est sa richesse en isoflavones, une sous-classe des isoflavonoïdes ou flavonoïdes. Les isoflavones, l’une des sources de phytoestrogènes, sont donc présentes dans le soja, mais aussi, en quantité moindre, dans les lentilles et les pois chiches. Les autres phyto- estrogènes sont des coumestanes présents dans la luzerne, le trèfle, les choux de Bruxelles, les haricots, les pois ; les lignanes (métabolisés en entérolactone et entérodiol) présents surtout dans les graines de céréales, le lin, la bière ; les stilbènes (resvératrol) présents dans le raisin et le vin ; et les mycoestro- gènes (zéaralénone). Les isoflavones comportent 12 isomères : 3 formes aglycones (génistéine, daidzéine et glycétéine), leurs dérivés β-glycosides (génistine, daidzine, glycitine), estérifiés soit avec de l’acide malique soit avec de l’acide acétique. Dans l’alimentation, la majorité des isoflavones sont glycosylées : sous l’effet du microbiote, elles sont transformées en formes déglycosylées, les isoflavones aglycones, qui sont les formes actives. La daidzéine est ensuite transformée en équol, forme particulièrement active. Cette bio-transformation intestinale dépend de l’activité du microbiote et donc de sa nature. © Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2015;XIX(10):302-20. L’abonnement, un engagement fort dans la vie de votre discipline page 315 Société éditrice : EDIMARK SAS CPPAP : 0417 T 81756 - ISSN : 2100-9619 Mensuel Prix du numéro : 23 € Vol. XIX - n° 10 décembre 2015 Cancer du sein, alimentation et activité physique Coordonné par le Dr J. M. Lecerf (Lille) DOSSIER www.edimark.fr Coordonnée par Estelle Louiset Revue de presse Périodique de formation Revue indexée dans la base de données internationale Revue indexée dans la base de données internationale Revue indexée depuis octobre 2015 dans la base internationale ICMJE

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12 | La Lettre du Sénologue • N° 71 - janvier-février-mars 2016

MISE AU POINT

Soja, isofl avones et cancer du seinSoy, isoflavones and breast cancer

Jean-Michel Lecerf*

* Service de nutrition, Institut Pasteur de Lille.

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers féminins dans le monde, et il est la principale cause de décès par cancer chez la femme. Mais

un nombre croissant de femmes sont aussi des sur-vivantes après le traitement de leur cancer.Les facteurs de risque du cancer du sein actuel-lement reconnus sont multiples : des antécédents familiaux au premier degré de cancer du sein, des antécédents personnels de maladie bénigne du sein, des règles précoces, l’absence de grossesse ou une grossesse tardive, une ménopause tardive. Il existe une prédisposition génétique dans environ 5 à 10 % des cas, mais, chez les individus porteurs des muta-tions BRCA1 et BRCA2, le risque de développer un cancer du sein est d’environ 85 %.À côté de ces facteurs individuels, les facteurs environ-nementaux sont importants, ainsi que l’ont montré les études de migration déjà anciennes (1, 2) concer-nant les femmes américaines nées en Asie : ainsi, les immigrées d’origine asiatique ayant vécu plus de 10 ans aux États-Unis ont un risque accru de 80 % par rapport à celles ayant immigré depuis peu (2). L’âge de l’exposition joue également un rôle important. On sait que l’irradiation à l’adolescence est cancérogène, tandis qu’une grossesse précoce a un effet protecteur contrairement à une grossesse tardive.Les facteurs liés au mode de vie identifiés sont représentés par le surpoids, notamment après la ménopause, la consommation excessive de viande, notamment grillée, et la consommation d’alcool, celle-ci accroissant de 9 % le risque pour 10 g d’al-cool. Les données épidémio logiques sont en faveur d’un rôle négatif de l’alimentation dite occiden-tale, mais il est diffi cile d’identifi er un aliment ou un nutriment particulier (3). On observe cependant un effet protecteur d’une alimentation riche en fruits et légumes et globalement riche en produits végé-taux. L’attention a été particulièrement attirée sur l’intérêt des aliments à base de soja, compte tenu de leur consommation spécifi que en Asie et en raison d’une prévalence 2 à 10 fois moins élevée du cancer du sein en Asie ou en Chine. Dès 1991, une première

étude montrait une réduction de 50 % du risque de cancer à la préménopause, associée à une faible consommation de soja (4).

Nutrition

Le soja est un oléoprotéagineux appartenant à la famille des légumineuses particulièrement riche en protéines, puisque la graine en contient 40 %. Elle n’est pas consommable telle quelle et doit donc être transformée, ce qui permet d’éliminer les facteurs anti-nutritionnels qu’elle contient comme toute légumineuse : en Asie, il s’agit le plus souvent de produits fermentés (tofu, miso, shofu, natto, etc.). En Occident, le jus de soja obtenu après broyage avec de l’eau, appelé tonyu ou boisson au soja ou soja à boire, peut être transformé, après coagulation, en tofu non fermenté et en dérivés multiples. La spécifi cité du soja est sa richesse en isofl avones, une sous-classe des isofl avonoïdes ou fl avonoïdes. Les isofl avones, l’une des sources de phytoestrogènes, sont donc présentes dans le soja, mais aussi, en quantité moindre, dans les lentilles et les pois chiches. Les autres phyto-estrogènes sont des coumestanes présents dans la luzerne, le trèfl e, les choux de Bruxelles, les haricots, les pois ; les lignanes (métabolisés en entérolactone et entérodiol) présents surtout dans les graines de céréales, le lin, la bière ; les stilbènes (resvératrol) présents dans le raisin et le vin ; et les mycoestro-gènes (zéaralénone). Les isofl avones comportent 12 isomères : 3 formes aglycones (génistéine, daidzéine et glycétéine), leurs dérivés β-glycosides (génistine, daidzine, glycitine), estérifi és soit avec de l’acide malique soit avec de l’acide acétique. Dans l’alimentation, la majorité des isofl avones sont glycosylées : sous l’effet du microbiote, elles sont transformées en formes déglycosylées, les isofl avones aglycones, qui sont les formes actives. La daidzéine est ensuite transformée en équol, forme particulièrement active. Cette bio-transformation intestinale dépend de l’activité du microbiote et donc de sa nature.

© Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2015;XIX(10):302-20.

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Points forts » Le soja est une source majeure d’isoflavones. Les isoflavones appartiennent aux phytoestrogènes.

Elles peuvent se lier aux récepteurs aux estrogènes mais exercent également d’autres effets physiologiques. » Les études cas-témoins comme les études prospectives sont nettement en faveur d’une association

inverse entre apport d’isoflavones de soja et risque de cancer du sein, et plus nettement encore chez les femmes ménopausées.

» Le rôle d’une exposition dès l’enfance et l’adolescence semble important. » La grande majorité des études montre également une association entre consommation de soja et

réduction des récidives et de la mortalité par cancer du sein, y compris chez les femmes sous tamoxifène. » Les recommandations pourraient évoluer en tenant compte de ces données.

Mots-clésSoja

Isoflavones

Cancer du sein

Phytoestrogènes

Highlights » Soy is a major source of

isoflavones. Isoflavones are phyto estrogenic components. They may bind to estrogen-receptors but they also exert other physio logical effects.

» Case-control and prospec-tive studies show an inverse associa tion between soy iso-flavones intakes and breast cancer risk, mainly in post-menopausal women.

» The role of an early expo-sition during childhood and adolescence seems important.

» Most of the studies show a strong inverse association between soy and isoflavones intakes and recurrence or mor-tality for breast cancer, even under tamoxifen therapy.

» The Guidelines could take into account these new data.

KeywordsSoy

Isoflavones

Breast cancer

Phytoestrogens

On estime que chaque gramme de protéine de soja est associé à 3,5 mg d’isoflavones, soit 20 à 30 mg d’isoflavones par portion de 250 ml de jus de soja ou de 100 g de tofu. La consommation moyenne en Asie se situe entre 20 et 50 mg par jour, mais elle diminue, compte tenu de la perte de terrain de l’alimentation traditionnelle. Elle peut aller jusqu’à 100 mg/jour. En Europe, chaque portion de produit à base de soja (boisson au soja et dessert au soja) fournit 7 à 13 mg d’isoflavones, mais la consom-mation moyenne d’isoflavones y est extrêmement faible, de l’ordre de 1 à 2 mg.

Physiologie et physiopathologie

Les effets anti-estrogéniques des phytoestrogènes de soja (isoflavones) sont reconnus depuis les travaux très anciens de Y. Folman et al. (5), qui a montré que la génistéine inhibait la stimulation estrogénique de la croissance utérine de la souris femelle. En 1987, T.L. Akiyama et al. (6) a découvert son rôle d’inhibiteur de la tyrosine kinase, enzyme hyper-exprimée dans les cellules cancéreuses (4).La similarité de leur structure chimique avec celle des estrogènes et le fait qu’ils puissent se lier aux récepteurs aux estrogènes (ER) et ainsi exercer des effets estrogène-like ont conduit à cette appellation de phyto estrogènes. En réalité, ce sont des estrogènes faibles ayant une activité 1 000 à 10 000 fois moindre que celle du 17β-estradiol en équivalent molaire. Cependant, la prise alimentaire de soja entraîne des teneurs plasmatiques élevées en isoflavones de l’ordre du micromolaire plus élevées que celles des estrogènes. Les isoflavones sont en réalité des modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM), avec une sélectivité préférentielle pour le récepteur β (ERβ) par rapport au récepteur α (ERα), alors que les estrogènes se fixent de façon équivalente sur ces 2 récepteurs. Ceux-ci ont une distribution et des fonctions différentes. Dans le sein, l’activation des récepteurs β inhibe les effets de stimulation et de prolifération liés à l’activation des récepteurs α. Cependant, on estime aujourd’hui, d’une part, que les effets des isoflavones sont au moins autant estro-géniques qu’antiestrogéniques et, d’autre part, que leurs effets physiologiques seraient en partie indé-

pendants de leurs effets de liaison aux récepteurs aux estrogènes. In vitro, ils inhibent l’activité d’enzymes impliqués dans la croissance et la différenciation cel-lulaire. Cependant, les concentrations in vitro sont beaucoup plus élevées que celles obtenues in vivo. Comme d’autres disrupteurs endocriniens, la génis-téine a un effet biphasique sur les lignées MCF-7 (cellules humaines cancéreuses ER+) in vitro. À dose physio logique, l’action estrogénique de la génistéine aboutit à une croissance cellulaire, tandis qu’à dose beaucoup plus élevée elle aboutit à une inhibition de croissance. Longtemps, on a cru que les effets estro-géniques de la génistéine dépendaient de l’envi ron-nement estrogénique, agissant comme antagoniste chez les femmes préménopausées et comme agoniste chez les femmes ménopausées. Ce schéma n’est sans doute pas applicable au sein, car la concentration tissulaire estrogénique mammaire n’est pas différente selon le statut hormonal des femmes. Il faut aussi noter que les taux circulants sont environ 100 fois plus élevés que les concentrations tissulaires, ce qui conduit à ne pas considérer les taux circulants comme de bons marqueurs d’imprégnation. Enfin, il faut sou-ligner que les rongeurs ont des taux plasmatiques de génistéine aglycone 20 à 150 fois plus élevés que les humains, de sorte que ce ne sont pas de bons modèles. Ainsi, les études in vitro, les études fondées sur les taux plasmatiques chez la femme et les études animales ne sont pas adaptées à l’étude des effets physiologiques des isoflavones. Il faut donc s’appuyer sur des études épidémiologiques, des études d’inter-vention et des données cliniques.De nombreuses études ont concerné l’effet des iso-flavones de soja sur des marqueurs du cancer du sein.

Études cliniques

La méta-analyse de L. Hooper (7) sur 35 études d’inter vention avec les isoflavones de soja montre une petite augmentation non significative de l’estra-diol total et une diminution de l’estrone, l’ensemble n’ayant probablement pas de signification clinique. Chez les femmes préménopausées, la méta-analyse de 11 études montre une augmentation de 1,05 jour de la durée du cycle menstruel, dont on sait qu’elle est associée à une réduction du risque de cancer du sein.

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MISE AU POINTSoja, isoflavones et cancer du sein

Une plus grande densité du tissu mammaire est considérée comme associée à un risque accru de cancer du sein. La méta-analyse de L. Hooper conclut à l’absence d’effet chez les femmes méno-pausées. Deux autres études non incluses dans cette analyse (8, 9) parviennent aux mêmes conclusions. Une troisième montre que l’exposition aux isofla-vones n’induit pas d’anomalies mammographiques et tissulaires (10). Chez les femmes préménopausées, 3 études sont disponibles et montrent une augmen-tation de 1,83 % de la densité mammographique, ce qui est cliniquement non pertinent (7). Une autre intervention avec 100 mg d’isoflavones pendant 10 mois chez 81 femmes ménopausées, publiée récemment, ne montre pas d’effet sur la densité mammaire et le parenchyme (11).L’aspiration à l’aiguille du fluide mammaire fournit des informations sur les marqueurs de risque du cancer du sein. Plusieurs études ont été réalisées : sur 4 études, 3 ne montrent pas d’effet défavorable. L’une d’entre elles, à des doses très élevées d’isofla-vones (239 mg/j), soit 15 portions quotidiennes de produits à base de soja pendant 6 mois, ne montre pas d’effet sur les atypies cellulaires ni sur les autres paramètres de la ponction- aspiration à l’aiguille (12)

chez les femmes ménopausées ou non, mais une augmentation d’un marqueur de la prolifération cellulaire (Ki-67) par rapport à la base (p = 0,04) chez les femmes préménopausées. Quatre autres études (13-16) n’ont pas trouvé d’augmentation par rapport au placebo chez des femmes ménopausées ou non. Il convient donc de rester prudent vis-à-vis d’apports massifs de compléments alimentaires à base d’isoflavones de soja.

Études épidémiologiques sur le risque de cancer du seinLes études épidémiologiques apportent un éclairage majeur. On distingue les études sur le risque de survenue d’un cancer du sein, cas-témoins d’une part et prospec-tives d’autre part, et les études sur le risque de récidive ou sur la survie des femmes ayant eu un cancer du sein.Les études cas-témoins (17-22) ont une valeur modeste, car elles reflètent des comportements ou des conditions qui peuvent être très différents par ail-leurs. Cependant, il est intéressant de noter qu’elles sont concordantes (tableau I), y compris pour des populations asiatiques (ou asiatiques américaines)

Tableau I. Études cas-témoins.

Étude, auteurs, année Lieu Nombre de cas-témoins Type de mesure Résultats principaux

Ingram, 1997 Australie 144-144 Équol et entérolactone urinaires Quartiles 1,00-0,91-0,65-0,36

Quartiles 1,00-0,45-0,52-0,27

Shangai Breast Cancer Study (Shu, 2001)

Chine 1 459-1 556 Enquête alimentaire à partir de 13-15 ans

Apport alimentaire à l’adolescence

Risque OR (quintiles) 1,00-0,75-0,69-0,69-0,51

Los Angeles County Cancer Surveillance Program (Wu, 2002)

Américains Asiatiques

501-594 Enquête alimentaire, apport moyen 12 mg/j

Apport alimentaire

Élevé adolescence + adulte, OR : 0,53-0,65 A*

Élevé adulte, OR : 0,5-0,61 A*

Élevé adolescence, OR : 0,5-0,65 A*

Élevé adolescence-bas adulte, OR : 0,77 (NS)

Ontario Women’s diet and Health study (Thanos, 2006)

Canada 3 024-3 420 Enquête alimentaire

Isoflavones + lignanes à l’adolescence

Apport alimentaire à l‘adolescence

Risque, OR (quartiles) :

– Isoflavones 1,0-0,95-0,89-0,81

– Lignanes 1,0-0,97-0,86-0,74

– Les deux 1,0-0,91-0,86-0,71

Dutch EPIC (Verheust, 2007) Pays-Bas 679-383 Isoflavones et lignanes plasmatiques

Génistéine plasmatique

Risque, OR (tertiles) : 0,68 Lignanes : NS

Korde, 2009 Américains Asiatiques

597-966 Enquête alimentaire Le plus haut tertile/plus bas tertile

– enfance, RR : 0,40

– adolescence, RR : 0,80

– adulte, RR : 0,76

A* : après ajustements multiples.

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MISE AU POINT

et occidentales. Les études basées sur l’excrétion urinaire de l’équol et de l’entérolactone (lignane) ou sur la concentration plasmatique montrent les mêmes effets (17, 21). Il apparaît assez clairement que l’alimentation dans l’enfance ou à l’adolescence, et, dans le cas présent, l’apport d’isoflavones (ou de lignanes) jouent un rôle important. La réduction du risque de cancer du sein est de l’ordre de 20 à 45 % pour les apports les plus élevés. Il est intéressant de noter que les apports en isoflavones des quar-tiles les plus hauts restent tout à fait modérés, par exemple supérieurs à 12,68 mg/1 000 Kcal/j dans l’étude sur les Asiatiques vivant à Los Angeles, ou supérieurs à 22 mg/j dans l’étude canadienne. Une étude néerlandaise n’avait pas montré d’effet, mais les apports du quatrième quartile étaient supérieurs à 1,36 mg/j, c’est à dire très faibles (23).Enfin, une étude cas-témoins coréenne a montré des résultats extrêmement intéressants chez des sujets porteurs ou non des mutations BRCA. Chez les porteurs de mutations BRCA, la consommation de soja était associée à un plus faible risque de cancer du sein (HR : 0,39 ; IC95 : 0,19-0,79 pour le plus haut quartile). Les associations entre cancer du sein et consommation de soja ou de viande étaient

plus nettes chez les porteurs de mutations BRCA2 que chez les porteurs de mutations BRCA1. En ne considérant que les cas hors témoins, le plus haut quartile de consommation de soja était associé à une réduction du risque de cancer du sein BRCA (COR [Case-Only OR] 0,57 ; IC95 : 0,36-0,91). Cette association statistique a été établie après ajuste-ments multiples pour l’âge, l’âge des premières règles, l’apport calorique, le niveau d’éducation, le tabagisme, les grossesses. Elle n’était pas modifiée lorsque l’on excluait les sujets ayant eu un cancer du sein diagnostiqué plus de 6 mois après le début de l’étude (24).Les études prospectives (tableau II) ont plus de valeur sur le plan épidémiologique (25-29), car elles enregistrent a priori les apports alimentaires, avant la pathologie, mais les sujets qui auront un cancer du sein peuvent être différents des autres sujets par ailleurs ; les ajustements sont censés tenir compte de ces facteurs confondants et des autres facteurs de risque. Dans la Takayama Study (29), le bénéfice apparaît dès le deuxième quar-tile de consommation d’isoflavones de soja (OR : 0,71) chez les femmes préménopausées et chez les femmes ménopausées (OR : 0,57 ; IC95 : 0,35-0,92),

Tableau II. Études prospectives.

Étude, auteurs, année

Lieu Nombre de cas-témoins Type de mesure Résultats principaux

JPHC STUDY (Yamamoto, 2003)

Japon 21 852 Suivi : 9 ans

179 cas Risque, HR (quartiles d’isoflavones) : Totalité des femmes : 1,0-0,76-0,90-0,46

Femmes ménopausées : 1,0-0,58-0,50-0,32

EPIC OXFORD (Travis, 2007)

Grande-Bretagne 37 643 Suivi : 7,3 ans

585 cas Risque, HR : 1,00-1,08-1,17

Singapore Chinese Health Study (Wu, 2008)

Singapour 35 303 Suivi : 10 ans

629 cas Risque, HR :

Total : 0,82

Femmes ménopausées : 0,74

Femmes pré-ménopausées : 1,04 (NS)

Shangai Women’s Health Study (Lee, 2009)

Shangaï 73 223 Suivi : 7,4 ans

592 cas Risque, HR (quintiles) :

– 0,41 protéines de soja

– 0,44 isoflavones

Durant l’adolescence, risque HR

Femmes pré-ménopausées : 0,57

Takayama Study (Wada, 2013)

Japon 31 552 Suivi : 16 ans

187 cas Risque, HR (quartiles) :

Femmes pré-ménopausées :

– Isoflavones : 1,00-0,71-1,26-1,52 (NS)

– Soja : 1,00-0,92-0,79-1,10 (NS)

Femmes ménopausées :

– Isoflavones 1,00-0,57-0,68-0,52

– Soja 1,00-0,65-0,67-0,63

0,67 IMC haut

0,83 IMC bas

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soit pour un apport moyen de 33,9 mg d’isoflavones de soja, avec un effet-dose. Les résultats sont à nouveau concordants, mis à part ceux de l’étude britannique (26), ce qui pourrait suggérer que c’est le mode alimentaire asiatique global qui serait “protecteur” ; cependant, dans cette étude britan-nique, 31 % des sujets étaient végétariens, mode alimentaire éloigné des habitudes occidentales.Plusieurs méta-analyses des études d’observation ont été réalisées. En 2004, une méta-analyse (30) de 14 études (11 étude cas-témoins, 3 études pros-pectives) a montré une réduction de 22 % du risque de cancer du sein associée à la consommation de soja (OR : 0,78 ; IC95 : 0,68-0,91 ; p = 0,001). Sept études concernaient les femmes ménopausées, avec une réduction de 36 % du risque (OR : 0,64 ; IC95 : 0,47-0,88 ; p =0,005). Cinq études cas-témoins ont mesuré en outre les isoflavones urinaires, marqueur des apports, et ont montré une réduction de 32 % du risque (OR95 : 0,68 : IC95 : 0,49-0,94 ; p = 0,02). Les auteurs ne rapportent pas de biais de publication. Une autre méta-analyse a été publiée en 2006 (31), regroupant au total 18 études (12 cas-témoins, 6 prospectives) : pour l’ensemble de la méta-analyse, la réduction du risque était modeste (−14 % ; OR : 0,86 ; IC95 : 0,75-0,99), et elle n’était pas significative chez les femmes des pays asiatiques (OR : 0,89 ; IC95 : 0,71-1,12). Elle était, pour l’ensemble de l’analyse, plus forte chez les femmes ménopausées (OR : 0,70 ; IC95 : 0,58-0,65) que chez les femmes préméno-pausées (OR : 0,77 ; IC95 : 0,60-0,98) en prenant en considération les isoflavones, tandis qu’elle n’était significative, mais faiblement, que pour les femmes préménopausées (OR : 0,94 ; IC95 : 0,92-0,97) en prenant en considération les apports en protéines de soja (marqueur indirect de l’apport en isoflavones). Une méta-analyse de 11 études publiée en 2008 (32) a analysé séparément les études asiatiques et les études occidentales. Les études chez les femmes asiatiques américaines (7 cas-témoins, 1 prospec-tive) ont distingué les populations avec des apports élevés en isoflavones (≥ 20 mg/j) et celles avec des apports modestes en isoflavones (≈ 10 mg/j). Dans le premier groupe, la réduction du risque est de 29 % (OR : 0,71 ; IC95 : 0,60-0,85) en comparant les popu-lations ayant des apports ≥ 20 mg et celles ayant des apports < 5 mg ; dans le second groupe, elle est de 12 % (IC95 : 0,78-0,98) en comparant celles ayant des apports de ≈ 10 mg et celles ayant des apports ≤ 5 mg. Dans les 11 études réalisées sur des femmes occidentales, aucune différence n’est observée, mais les apports d’isoflavones les plus élevés sont de 0,8 mg et les plus bas de 0,15 mg,

ce qui dans tous les cas est particulièrement bas et explique qu’aucun effet ne puisse être observé. Cela suggère que ce n’est pas (uniquement) le mode alimentaire asiatique qui serait “protecteur”, mais les apports en isoflavones. On note toutefois un bénéfice pour 20 mg/j, ce qui est concordant avec les autres études et correspond à environ 2 portions de produits au soja par jour. Enfin, une méta-analyse de 2011 (33) a confirmé un effet protecteur chez les femmes asiatiques (HR : 0,76 ; IC95 : 0,55-0,86), mais pas chez les femmes occidentales (HR : 0,97 ; IC95 : 0,87-1,06). Cette différence, parfois retrouvée, mais pas toujours, pourrait aussi être liée à un microbiote différent, dont on sait qu’il joue un rôle important dans le métabolisme des isoflavones, en raison d’une alimentation différente chez les asiatiques.

Études épidémiologiques sur le risque de récidive ou de décèsHuit études épidémiologiques prospectives (34-41) ont évalué l’impact de la prise de soja au moment du diagnostic sur le pronostic des survivants du cancer du sein (tableau III). L’étude de Kang et al. (38) montre une réduction des récidives chez les femmes ménopausées à partir de 17 mg d’isoflavones de soja par jour ; cet effet est également observé chez les femmes ménopausées récepteur estrogénique+ (RE+) et progestérone+ (RP+), ainsi que chez les femmes ayant reçu un traitement par anastrazole. Mais Woo et al. (40) n’observent une diminution des récidives que chez les sujets HER2− et une augmentation non significative chez les femmes HER2+. Zhang et al. (41) constatent une réduction de la mortalité par cancer du sein plus forte chez les femmes RE+. Une analyse poolée de 3 études, 2 américaines et 1 chinoise, a été publiée en 2012 (42), regroupant 9 514 patientes suivies pendant 7,4 ans (tableaux IV A, B, C, p. 18). Lorsque l’on compare le groupe ayant les apports les plus hauts en isoflavones de soja (≥ 10 mg/j) à celui ayant les apports les plus bas (< 4 mg/j), le risque de mortalité totale est réduit de 13 % (HR : 0,87 ; IC95 : 0,70-1,10), celui de mortalité spécifique du cancer du sein, de 17 % (HR : 0,83 ; IC95 : 0,64-1,07) et celui de récidive, de 25 % (HR : 0,75 ; IC : 0,61-0,92), respectivement. La consommation de soja tend à réduire davantage encore les récidives chez les utilisateurs de tamoxifène que chez les non-utilisateurs (HR : 0,63 versus 0,79), chez les sujets ER+ que chez les sujets ER− (HR 0,64 versus 0,81) et chez les femmes ménopausées que chez les femmes

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MISE AU POINT

pré-ménopausées (HR : 0,64 versus 0,94), bien qu’il n’y ait pas d’interaction statistiquement significative selon ces critères.

Conclusion

Ainsi, il apparaît clairement que la consommation de soja est associée à une diminution du risque de cancer du sein. Ce bénéfice semble plus fort dans les études prospectives chez les femmes ménopausées. Cet effet semble dû aux isoflavones de soja. Il pour-rait également exister pour d’autres phytoestro-gènes, en particulier pour les lignanes. Il apparaît plus important lorsque l’exposition a lieu pendant l’enfance et l’adolescence. Dès 2000, C.A. Lamarti-nière (43) a soulevé l’hypothèse qu’une exposition précoce à la génistéine pourrait promouvoir la diffé-renciation cellulaire, ce qui pourrait induire une voie

de signalisation de l’EGF (Epidermal Growth Factor) chez l’adulte, inhibant en retour le développement du cancer du sein. L’autre donnée extrêmement inté-ressante et qui semble concordante est la réduction des récidives et de la mortalité par cancer du sein des femmes ménopausées, asiatiques ou non, ayant des apports élevés en isoflavones de soja, quel que soit le statut ER, et qu’il y ait ou non prise de tamoxifène. Ce bénéfice est observé à partir de doses relative-ment faibles d’isoflavones, compatibles avec une consommation modérée de soja, et très éloignées des doses à ne pas dépasser recommandées par l’AFSSA en 2005 (1 mg/kg/j).Tout cela a conduit plusieurs sociétés américaines à modifier dès 2012 les recommandations : l’American Institute for Cancer Research (44) écrivait “Consommer du soja pour les patients après un cancer du sein est sûr” ; l’American Cancer Society (45) affirmait : “Il existe actuellement

Tableau III. Études sur le risque de décès et de récidives.

Étude, auteur, année

Lieu Nombre de patients

et suivi

Âge Apport de soja

Pré/Post – ménopause

ER+/ER– Tamoxifène Oui/non

Décès/ récidives

Résultats principaux

Boyapati,

2005

Chine 1 459 5,2 ans

25-64 5 ans avant l’enrôlement

NR 383-142 NR 296/NA Pas d’association avec la survie

LACE Study (Guha, 2009)

États-Unis

1 954 6,3 ans

18-79 23 mois après l’enrôlement

387/1 203 1 594/337 1 443/410 0/282 récidives, surtout chez les femmes ménopausées traitées par tamoxifène si + daidzéine : HR : 0,48

SBCSS Study (Shic, 2009)

Chine 5 033 3,9 ans

20-75 6-18-36-60 mois après l’enrôlement,

apport médian de 47 mg

2 461/2 572 3 181/1 772 2 622/2 408 444/534 HR mortalité : 0,71 HR récidive : 0,68

Kang, 2010 Chine 524

5,1 ans

NR 5 ans avant l’enrôlement,

apport médian de 25 mg

248/276 447/77 438/0 154/185 Femmes pré-ménopausées pas de différence

Femmes ménopausées

HR récidives pour IF > 17 mg

1,00-0,74-0,72-0,67

WHEL Study (Caan, 2011)

États-Unis

2 736 7,3 ans

18-70 24 mois après l’enrôlement, apport médian de 0,23 mg

306/2 426 NR 1 816/920 271/448 risque décès (p : 0,02 ; HR : 0,46 NS, si > 16,3 mg IF)

Woo, 2012 Corée 339 2,7 ans

25-77 12 mois avant l’enrôlement,

apport médian de 13 mg

207/132 NR 195/144 0/25 récidives

HER2–

tertiles 1,00-0,43-0,23

HER2+

NS

Zhang, 2012 Chine 616 4,3 ans

45,7 ± 6,2 À l’enrôlement, apport moyen

de 17,3 mg

326/290 378/238 350/266 79/NA mortalité cancer sein, HR : 0,65 (> 17 mg IF) surtout si ER+ HR : 0,59

Kang, 2012 Chine 256 5 ans

46,7 ± 9,4 12 mois avant l’enrôlement

107/181 61/69/158* 206/82 125/NA risque décès OR : 0,25 pour IF > 35 mg

* ER-/PR+ ; IF : isoflavones

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MISE AU POINTSoja, isofl avones et cancer du sein

des preuves convaincantes quant à l’absence d’effets indésirables des isofl avones sur la récidive de cancer du sein. Et il existe un effet synergique avec le tamoxifène”. La revue Oncology indiquait en 2013 (46) : “L’ensemble des données publiées permet de réintégrer le soja dans les conseils pour

la prévention du cancer du sein, en particulier chez les femmes ménopausées”.Certes, un certain nombre de questions restent encore posées, mais ne serait-il pas prudent de prendre en compte ces données dans les recom-mandations françaises ? ■

Tableau IV A. Trois études prospectives sur le pronostic du cancer du sein (risque de récidives ou de décès).

Apports IF > diagnostic

Nombre de survivants

Durée desuivi

Récidives,décès

Shangaï Breast Cancer Survival Study 6-18-36-60 mois 5 033 3,9 534444 

Life After Cancer Epidemiology (Lace), États-Unis 2 ans 1 838 6,3 266

Women’s Healthy Eating And Living (Whel), États-Unis 2 ans 2 736 7,3 448271 

Total 9 514 7,4 1 3481 171 

Tableau IV B. Trois études poolées sur association entre apports en isofl avones de soja et pronostic de cancer du sein.

Mortalité par cancer du sein Récidives de cancer du sein

Apports en isofl avones (mg/j)

Toutes Américaines non asiatiques

Chinoises Toutes Américaines non asiatiques

Chinoises

< 4,0 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00

4,0 – 9,99 1,09 1,06 0,98 0,99 0,99 0,91

> 10 0,83 (0,64 – 1,07)

0,80(0,56 – 0,97)

0,75(0,47 – 1,20)

0,75(0,61 – 0,92)

0,74(0,56 – 0,97)

0,69(0,47 – 1,01)

Tableau IV C. Trois études poolées concernant l’association entre isofl avones de soja et pronostic du cancer du sein.

Apports en isofl avones (mg/j) Statut récepteur Statut ménopause Prise de tamoxifène

ER– ER+ Pré- Post- Non Oui

< 4,0 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 0,78

4,0-9,99 0,86 1,02 0,91 1,06 0,99 0,80

> 10 0,64 0,81 0,93 0,64 0,79 0,63

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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