Stratégies thérapeutiques dans les myopathies inflammatoires

R. ChakourA. LeimgruberP.-A. BartF. Spertini

INTRODUCTION

Le cas clinique ci-dessous, présenté en guise d’introduction,illustre bien les signes typiques des myopathies inflamma-toires en même temps qu’il pointe du doigt les difficultés diag-nostiques et thérapeutiques. En effet alors que, dans ce cas,la clinique, le résultat des examens paracliniques et l’atteintemusculaire sont assez typiques des myopathies inflamma-toires, l’atteinte musculaire est plus souvent proximale et leslésions cutanées apparaissent volontiers de manière conco-

mitante aux lésions musculaires. On voit également, à travers ce cas, la difficultéd’un diagnostic hésitant entre une polymyosite et une dermatomyosite, et la né-cessité de toujours chercher une pathologie sous-jacente. Finalement, on observeassez classiquement une bonne réponse initiale aux corticoïdes, mais en mêmetemps, une corticodépendance des lésions et des rechutes qui grèvent le pro-nostic à long terme.

Dans la suite de cet article, nous nous proposons d’abord de définir et declassifier les myopathies inflammatoires puis d’aborder les stratégies thérapeu-tiques à proprement parler.

CAS CLINIQUE

Présentation cliniqueMme X., 65 ans, hypertendue et tabagique qui présente un syndrome grippal

avec état subfébrile, asthénie progressive, difficulté à la marche et à monter les escaliers,ainsi que des douleurs scapulaires et des coudes.

Status cliniqueMme X. est une patiente en bon état général qui ne présente, au status

qu’une parésie discrète des membres inférieurs (MI), plus importante au niveau distal(ce qui n’est typique !).

Therapeutic strategies in idiopatic inflammatory myopathiesIdiopathic inflammatory myopathies, such aspolymyositis and dermatomyositis, share com-mon clinical features such as progressive,symmetrical muscle weakness prevailing inthe lower limbs, associated sometimes withmuscle pains. High CK and typical biopsyinsure the diagnosis. Possible causes for se-condary myopathies and associated diseasesshould be actively investigated. The search forautoantibodies helps to better classify inflam-matory myopathies and to better define theprognosis of the myopathy. Glucocorticoidsare the cornerstone of the early phase thera-py. Glucocorticoid-sparing agents, such as aza-thioprine and methotrexate, are second lineagents but can be readily prescribed. In caseof therapeutic resistance, a rescue treatment(ciclosporine, immunoglobulins, rituximab, cy-clophosphamide) could be considered.

Rev Med Suisse 2009 ; 5 : 812-8

Les myopathies inflammatoires, telles que la polymyosite et ladermatomyosite, se manifestent en général par une parésieprogressive prédominant aux membres inférieurs, associéeparfois à des myalgies. L’élévation de la valeur de la créatinekinase (CK) et une biopsie musculaire typique posent le diag-nostic. Il convient de pratiquer un large bilan afin d’exclureune pathologie associée. La recherche d’autoanticorps aide àune classification plus fine des myopathies inflammatoires etdonne parfois des éléments pronostiques. Les corticoïdes cons-tituent le traitement de base des myosites. Afin d’épargner aumaximum la corticothérapie, on associe volontiers un immu-nosuppresseur, tel que l’azathioprine ou le méthotrexate. Encas de résistance thérapeutique, des traitements de secours(ciclosporine, immunoglobulines, rituximab, cyclophosphamide)peuvent être envisagés.

Stratégies thérapeutiques dans les myopathies inflammatoires

mise au point

812 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 15 avril 2009

Drs Reza Chakour,Annette Leimgruber et Pierre-Alexandre BartPr François SpertiniService d’immunologie et d’allergieCHUV, 1011 [email protected]

Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 15 avril 2009 0

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Examens paracliniquesSi la formule sanguine complète est sans particularité,

un syndrome inflammatoire est révélé par une VS à60 mm/h. L’atteinte musculaire suspectée cliniquementest confirmée par des créatines kinases (CK) L 70 000 U/l.Le diagnostic suspecté de polymyosite est confirmé parun électro-neuro-myogramme (ENMG) et une biopsiemusculaire ; l’ENMG montre des potentiels de fibrillation etde décharge à front raide, la conduction nerveuse étant parailleurs normale; alors que la biopsie musculaire montreun infiltrat inflammatoire endo- et périmysial de lymphocyte T.

La recherche d’autoanticorps (AAC) met en évidencedes anticorps antinucléaires (ANA) mouchetés et ho-mogènes à 1/320 (l1/80), des anti-SSA (Ro) à 102 UI(l20 UI), les anti-dsDNA, anticorps anticytoplasme desneutrophiles (ANCA), anti-Jo-1, antimuscle strié étantnégatifs. Le bilan endocrinien, infectiologique et héma-to-oncologique met en évidence un syndrome lympho-prolifératif avec paraprotéinémie à IgM λ.

TraitementUn traitement de prednisone à 1 mg/kg/j et d’azathioprine à

150 mg/j est débuté avec une réponse clinique favo-rable dans un premier temps. Lors du sevrage des cor-ticoïdes, on observe une rechute avec parésie et myalgie desMI associée à des lésions érythémateuses aux épaules et auxmembres supérieurs (MS). La biopsie cutanée met enévidence un infiltrat périvasculaire en manchon de lympho-cytes T polyclonaux ainsi que des dépôts de IgA Ig,M, IgG et deC3. La clinique aussi bien que la biopsie sont compa-tibles avec une dermatomyosite. Cette rechute néces-site une réascension des doses de corticoïdes associée du métho-trexate avec une évolution rapidement favorable.

DIAGNOSTIC

Les myopathies inflammatoires dysimmunitaires, encoreappelées myosites, forment un groupe de pathologies trèsdiverses dont le seul point commun est d’être défini parl’infiltration inflammatoire primaire du tissu musculairesquelettique. Cette définition écarte les myopathies pri-maires d’origine génétique, telles que les dystrophies mus-culaires, où l’inflammation n’est qu’un phénomène secon-daire. Il existe néanmoins de multiples classifications qui,selon les cas, se basent sur la clinique, l’étiologie ou l’his-topathologie, voire sur un mélange de tous ces facteurs.

Sur le plan étiologique (tableau 1), on peut distinguerles atteintes inflammatoires primaires (ou idiopathiques)des atteintes secondaires, qu’elles soient d’origine dysim-munitaire (par exemple : maladie de système), infectieuseou diverse (paranéoplasique, endocrinienne, médicamen-teuse, indéterminée). Il faut noter que la maladie peut aussise manifester sous la forme d’un syndrome de chevauche-ment. La myopathie est alors associée à une maladie desystème, ce qui rend le diagnostic différentiel plus com-plexe. Dans cet article, nous limiterons notre propos auxmyopathies inflammatoires primaires, en particulier la poly-myosite et la dermatomyosite, dont l’incidence combinées’élève à environ 1 :100000 avec un rapport femme:homme

de 2 : 1.1,2 L’European Neuromuscular Center (ENMC)3 aproposé une classification qui se base sur des critères cli-niques, paracliniques et histopathologiques (tableau 2).

La polymyosite (PM) est la myopathie inflammatoire laplus classique, car ses lésions résultent d’un processus decytotoxicité spécifique à médiation cellulaire, restreintepar le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), diri-gée contre la cellule musculaire. Au plan histologique, laPM est caractérisée par l’augmentation de l’expression desmolécules du CMH de classe I par les myocytes, par desinfiltrats inflammatoires diffus endomysiaux formés de ma-crophages et de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et desinfiltrats focaux intramyocytaires de lymphocytes T CD8+.La polymyosite forme histologiquement un continuum avecune autre entité, la myopathie nécrosante auto-immune, définiepar des nécroses myocytaires d’âge différent.4-6 La myo-pathie nécrosante auto-immune se distingue de la poly-myosite, non seulement par son image histologique, maiségalement par son contexte clinique. En effet, alors que lapolymyosite est relativement peu associée à une néopla-sie, la myosite nécrosante auto-immune l’est fréquem-ment.6 Cliniquement, la PM se manifeste le plus souventpar un déficit moteur subaigu, proximal et symétrique,une fatigabilité ou difficulté à se lever, à monter les esca-liers, s’accompagnant parfois de douleurs musculaires (pré-sentes seulement dans environ 50% des cas).1 L’atteintemusculaire peut s’associer à des atteintes d’autres orga-nes, en particulier les poumons, l’œsophage ou le cœur.Ces manifestations extramusculaires sont caractérisées parune réponse aux traitements et un pronostic défavorables.Le syndrome des antisynthétases représente une entité noso-logique spécifique et associe, à l’apparition aiguë de l’at-teinte musculaire, une pneumopathie interstitielle, un phé-nomène de Raynaud, des arthrites et des lésions des mains


Primaires ou idiopathiques

• Polymyosite • Dermatomyosite– Syndrome des antisynthétases • Myosite à inclusion

• Myosite nécrosante auto-immune

Secondaires

Auto-immunes• Lupus érythémateux systémique • Polyarthrite rhumatoïde• Syndrome de Sjögren • Myosites granulomateuses • Sclérodermie (sarcoïdose)• Connectivites mixtes • Myosites à éosinophiles

Infectieuses• Virales (coxsackie, influenza, • Fungiques (Candida)

VHC,VIH,VTLH1) • Parasitaire (trichina, toxoplasma)• Bactériennes (staphylocoques,

streptocoques, actinomycètes,mycobactéries)

Néoplasiques

Endocriniennes• Hypothyroïdie • Hyperparathyroïdie

Diverses• Amyloïdose • Toxico-métaboliques (médicaments : glucocorticoïdes, statines, anti-

malariques, neuroleptiques, colchicine, cocaïne/alcool, penicillamine,Highly active antiretroviral therapy (HAART), etc.)

Tableau 1. Etiologies des myopathies inflammatoires

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mechanic’s hands. Lors de la PM, on note typiquement, à l’exa-men clinique, une parésie symétrique, souvent des quatremembres, prédominant au niveau de la ceinture pelvienneet des fléchisseurs du cou. L’origine musculaire de l’atteinteest soulignée par l’absence de déficits neurologiques as-sociés (par exemple : troubles sensitifs, troubles oculomo-teurs), qu’ils soient centraux (syndrome pyramidal) ou pé-riphériques (par exemple : fasciculation, absence de ré-flexes ostéo-tendineux). La topographie ne correspond pasà un trajet nerveux, qu’il soit plexuel ou radiculaire. L’amyo-trophie est généralement absente lors d’une atteinte dé-butante, mais peut être marquée en cas de diagnostic tar-dif. Selon les critères de L’ENMC, le diagnostic est posé,en présence des critères cliniques, si les CK sont élevéeset si la biopsie démontre une image typique à l’examenhistopathologique.

La dermatomyosite (DM) se différencie clairement de lapolymyosite au niveau physio- et histopathologique. C’estune atteinte primitive des microvaisseaux musculaires etcutanés par un mécanisme humoral avec activation du sys-tème du complément.4,5,7 Elle se caractérise par des infil-trats inflammatoires polymorphes septaux et périvasculai-res – composés en majorité de lymphocytes B, de cellulesdendritiques plasmacytoïdes CD4+ et de macrophages,avec une prédominance de lymphocytes T CD4+ par rapportaux CD8+,7 des lésions myocytaires ischémiques (atrophiepérifasciculaire, micro-infarctus (nécroses) et vacuoles demyosinolyse) et une microangiopathie endomysiale avecdépôts de complément (membrane attack complex). Clinique-ment l’atteinte musculaire se manifeste de manière simi-laire à la PM, mais elle s’accompagne de manière quasi-simultanée d’une atteinte cutanée (deux tiers des patients)

ou est précédée par celle-ci (un tiers des patients). L’at-teinte cutanée se manifeste typiquement par un érythèmelilas des paupières, du décolleté ou de la ceinture scapu-laire (signe du châle). On note fréquemment une atteintedes mains qui se manifeste par des papules violacées surla face dorsale des articulations métacarpophalangienneset interphalangiennes (papules de Gottron, mechanic’s hands,figures 1 et 2) ou un érythème périungéal douloureux(signe de la manucure). Comme pour la PM, selon les cri-tères de L’ENMC, le diagnostic est posé si, en présencedes critères cliniques, la biopsie montre une image histo-pathologique typique. Plus fréquemment que la PM, laDM est associée à des syndromes paranéoplasiques qu’ils’agira de rechercher activement.8

Le syndrome de chevauchement (overlap myositis) est définicomme l’association d’une myopathie inflammatoire dys-


Polymyosite Dermatomyosite

Critères • Age L 18 ans • Atteinte juvénile ou âge L 18 anscliniques • Début subaigu • Début subaigu

• Parésie proximale • Parésie proximale• Atteinte des fléchisseurs du cou • Atteinte des fléchisseurs du cou

• Atteinte cutanée typique :– Œdème périorbitaire avec érythème violacé héliotrope– Maculo-papules violacées aux articulations MCP, IPP (signe

de Gottron)– Erythème du décolleté (signe du V) ou du dos (signe

du châle)

Laboratoires • Chimie sanguine : élévation des créatines kinases • Idem • ENMG : Potentiels de fibrillation et de décharge à front raide • Idem• IRM : Hyperintensités focales • Idem• AAC : spécifiques et non spécifiques • Idem

Les AAC spécifiques permettent de définir certaines entitésnosologiques

R anti-Jo1/syndrome des antisynthétases, anti-SRP/myopathie R anti-Mi-2 : très spécifique mais exprimé dans 10% des DMauto-immune nécrosante

Biopsie • Infiltrats inflammatoires endomysiaux de cellules T CD8+ • Infiltrats inflammatoires panachés (lymphocytes B, cellules musculaire envahissant ou entourant des fibres musculaires non nécrotiques dendritiques plasmacytoïdes CD4+, lymphocytes T CD4+)

périvasculaires et périmysiaux• Expression ubiquitaire des molécules de CMH de classe I • Expression des molécules de CMH de classe I au niveau

des fibres périfasciculaires• Atrophie périfasciculaire• Dépôts de C5-C9 (membrane attack complex) dans les petits

vaisseaux

Tableau 2. Critères simplifiés de classification des myopthies inflammatoires tirés de l’European neuromuscularcenter (2003)3

ENMG : électro-neuro-myogramme ; CMH : complexe majeur d’histocompatibilité ; MCP : articulations métacarpophalangiennes ; IPP : articulations interphalan-giennes proximales ; CK : créatine kinase ; AAC : autoanticorps ; DM : dermatomyosite ; SRP : signal recognition particle.

Figure 1. Mechanic’s hand

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immunitaire et d’une connectivite ou maladie de système.Il représenterait, selon Troyanov et coll.,9 67% des myo-sites, tandis que les DM «pures» représenteraient 18%, lesPM «pures» 9% et les myosites paranéoplasiques 6% descas.9,10 La sclérodermie réunirait à elle seule près de lamoitié des syndromes de chevauchement (environ 40%).Elle peut induire soit des lésions de type PM, souvent cor-ticosensibles, soit des lésions associées à une microangio-pathie et des fibroses périmysiales, souvent corticorésis-tantes car difficilement réversibles. On note également uneassociation relativement fréquente avec la polyarthrite rhu-matoïde, la connectivite mixte et le syndrome de Sjögren.Le lupus érythémateux systémique, associé à un syndromede chevauchement dans environ 3% des cas, présente sou-vent des lésions indiscernables des lésions de la DM, ren-dant parfois le diagnostic très difficile.

Finalement mentionnons encore brièvement la myositeà inclusions qui se démarque histologiquement et clinique-ment des autres myopathies inflammatoires dysimmuni-taires. Elle se présente de manière très insidieuse par uneparésie et une amyotrophie asymétrique des membresinférieurs, en particulier par une atteinte du tibia antérieuret du quadriceps. On observe également une atteinte desmuscles distaux des membres supérieurs (muscles flé-chisseurs et palmaires). Elle se manifeste souvent par une

atteinte œsophagienne (présente dans plus de 50% descas),10 responsable de pneumopathies d’aspiration. Résis-tante aux traitements immunosuppresseurs, son évolutionest lente et inexorable. Histologiquement, on note la pré-sence d’infiltrats de type PM, mais associés à des inclu-sions tubulo-filamenteuses éosinophiles, des dépôts d’amy-loïde, faisant penser à une dégénération fibro-adipeuse.1,6

AUTOANTICORPS

Bien qu’on puisse détecter la présence d’AAC lors desmyopathies inflammatoires, ces derniers ne sont pas né-cessaires au diagnostic de ces pathologies. CependantTroyanov et coll. associent la présence des AAC aux syn-dromes de chevauchement. Ils les séparent en deux grou-pes distincts, les AAC spécifiques et les AAC non spéci-fiques (tableau 3).9-11 Le dosage des AAC permet non seu-lement une catégorisation plus précise de la pathologie,mais aussi une évaluation pronostique plus fine. En effet,selon les mêmes auteurs,9 la présence d’AAC non spéci-fiques est associée à des lésions en principe cortico-sen-sibles et à un risque réduit de rechutes. A l’inverse, les AACspécifiques suggèrent souvent la présence de myopathiesinflammatoires associées à des atteintes plus sévères, quisont par définition plus sujettes aux rechutes et/ou semanifestent par des lésions relativement corticorésistan-tes ! Par exemple, les personnes souffrant de myopathienécrosante auto-immune expriment des anti-SRP (signal re-cognition particle), alors que les personnes souffrant du syn-drome des antisynthétases expriment toujours des AACcontre des enzymes aminoacyl-tRNA-synthétases (d’où leurnom !), dont les plus fréquents et les plus connus sont lesanti-Jo-1 (ARNt-histidyl-synthétase). D’autres anticorps anti-synthétases reconnaissent d’autres épitopes tels que le EJ(ARNt-glycyl-synthétase), KS (ARNt-asparginyl-synthétase),PL-7 (ARNt-thréonyl-synthétase), PL-12 (ARNt-alanine-synthétase), OJ (ARNt-isoleucyl-synthétase), ou encore Zo(ARNt-phenylalanyl-synthétase) (liste non exhaustive).11

THÉRAPIES

La mortalité spontanée des myopathies inflammatoiresnon traitées est estimée à environ 70%.7 Par contre, soustraitement, le pronostic s’améliore avec un taux de survie


Figure 2. Papules de Gottron au niveau des articula-tions métacarpophalangiennes et interphalangiennes

Autoanticorps Clinique Fréquence

Spécifiques (environ 20-30%) Souvent associés aux myosites présentant des rechutes fréquenteset lésions corticorésistantes

• Antisynthétases (dont Jo-1) Syndrome des antisynthétases 20% des myosites

• Anti-SRP Myopathie nécrosante 5% des myosites

• Anti-Mi-2 DM, non liées aux cancers 10% des DM

Non spécifiques (environ 60-70%) Souvent associés aux myosites présentant des lésions initialescorticosensibles

• ANA, anticentromères, Myosites de chevauchement 30% des myositesanti-Scl-70, anti-RNP

Tableau 3. Autoanticorps (AAC) principaux et myopathies inflammatoires(D’après réf.10).DM : dermatomyosite ; ANA : anticorps antinucléaires ; RNP : ribonucléoprotéines.

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à cinq ans d’environ 80%.12,13 La cause de mortalité la plusfréquente dans les formes «pures» est l’atteinte pulmo-naire, celle des formes secondaires, la néoplasie sous-jacente.1 Les facteurs de mauvais pronostic sont le délaid’initiation du traitement, la gravité de la parésie initiale,la présence de dysphagie, d’une atteinte pulmonaire (in-terstitielle et/ou musculaire) et cardiaque.14 L’immunosup-pression est la base du traitement des pathologies pri-maires, tandis que le traitement des atteintes secondairesassocie l’immunosuppression au traitement de la patholo-gie de base. Si les bénéfices de la corticothérapie sontrelativement bien documentés, ils le sont moins pour lestraitements plus sophistiqués. On manque en effet d’étu-des randomisées et contrôlées pour comparer leur effica-cité relative. De fait, le choix repose assez fortement surl’expérience du clinicien dans ce domaine.

Les corticoïdes restent, à ce jour, le traitement de premièreintention pour plusieurs raisons : leur entrée en action estl’une des plus rapides parmi les immunosuppresseurs/im-munomodulateurs puissants ; ce sont les agents thérapeu-tiques les mieux étudiés et dont les bénéfices sont claire-ment documentés. La règle est une corticothérapie d’entréeà forte dose (prednisone 1 mg/kg/j). Des doses supérieuresn’ont pas montré de bénéfice, augmentant essentiellementles effets secondaires. Lors d’atteintes aiguës et sévères,en particulier lors d’atteintes viscérales – par exemple at-teinte pulmonaire lors d’un syndrome des antisynthétases,atteinte du tiers proximale de l’œsophage, atteinte car-diaque, certains préconisent les corticoïdes i.v. pendanttrois à six jours à raison de 0,5-1 g/j.14 L’efficacité théra-peutique s’évalue après trois à six semaines de traite-ment. 50-80% des cas répondent au traitement au moinspartiellement.7,15 En cas de réponse thérapeutique défa-vorable, il s’agira de vérifier à nouveau l’étiologie, à larecherche d’une néoplasie, d’une atteinte endocrinienneou toxico-métabolique associée. En cas d’évolution favo-rable, on entreprend un sevrage progressif des stéroïdesd’environ 10% de la dose toutes les deux semaines afin depouvoir prendre en charge rapidement une éventuelle re-chute dès ses premiers signes. Celles-ci ne sont pas rareset nécessitent alors une réascension des doses de corti-coïdes et l’association d’un deuxième immunosuppresseur(voir ci-après). Globalement, la probabilité d’un sevragedes stéroïdes sans besoin d’adjonction d’un immunosup-presseur de deuxième ligne est faible, plus de 90% despatients restant dépendants des corticoïdes à cinq ans.

Les traitements de deuxième ligne se composent essentiel-lement de traitements immunosuppresseurs. Les traite-ments les plus usuels sont l’azathioprine, dérivé imidazoléde la 6-mercaptopurine inhibant la synthèse des acidesnucléiques, ou le méthotrexate, un inhibiteur de la dihydro-folate réductase (DHFR), les deux en général fortementdosés, soit 2 à 3 mg/kg/j pour le premier et à 0,02 mg/kg/semaine pour le second. Les doses de méthotrexate peu-vent être augmentées progressivement de 2,5 mg/semai-ne jusqu’à un maximum de 25 mg/semaine en général.Souvent, afin de diminuer les risques de rechutes, en par-ticulier lorsqu’elles sont déjà survenues à une ou plusieursreprises, et de permettre un sevrage des corticoïdes, onassocie d’emblée ces traitements à la corticothérapie.16

Bien que d’efficacité comparable (environ 60%), une pré-férence est souvent accordée à l’azathioprine en raisond’une meilleure marge thérapeutique ainsi que d’effetssecondaires moins fréquents et moins graves. De surcroît,le méthotrexate peut induire des lésions pulmonaires quisont difficiles à dissocier des lésions dues à la maladie debase elle-même.17 Néanmoins, le méthotrexate présentel’avantage d’agir un peu plus rapidement que l’azathiopri-ne.18 De plus, lors d’un traitement par l’azathioprine, il y alieu d’être attentif à un éventuel déficit homozygote de lathiopurine méthyltransférase. Celui-ci se marquera par uneleucopénie et/ou une lymphopénie progressive qui peu-vent évoluer vers une aplasie médullaire sévère si ellesne sont pas diagnostiquées à temps. Un déficit hétérozy-gote requiert, dans tous les cas, une diminution marquéedes doses. En l’absence d’effets secondaires, le traitementimmunosuppresseur d’azathioprine ou de méthotrexateest maintenu aussi longtemps qu’une rémission n’est pasobtenue. A noter que l’utilisation des corticoïdes et de l’aza-thioprine semble relativement sûre lors de la grossesse,alors que le méthotrexate est contre-indiqué.19 En toutcas, le risque d’abortus dû à la maladie ou le risque d’uneffet rebond après une pause thérapeutique est plus im-portant que le risque lié à la poursuite des corticoïdes etde l’azathioprine !20

Une récente alternative est l’inhibiteur réversible desnucléosides guanosidiques, le mycophénolate mofétil, qui in-hibe la prolifération des lymphocytes T et B.21 Son utilisa-tion est néanmoins trop récente pour que sa recomman-dation puisse se faire de manière suffisamment critique.Cependant, on reporte quelques cas où le mycophénola-te a montré des bénéfices22 en particulier lorsque l’on setrouve face à un syndrome de chevauchement associantune DM à des traits lupiques.

En cas d’échec de l’un ou de l’autre de ces médica-ments de deuxième ligne classiques, ceux-ci peuvent êtreégalement associés. Cependant en raison des effets se-condaires importants lors de ces thérapies combinées, onpréfère introduire des traitements de troisième ligne.

En premier lieu, les inhibiteurs de la calcineurine, la ciclos-porine (3-5 mg/kg/j)23 et le tacrolimus (0,1 mg/kg/j),24 se sontmontrés efficaces dans de petites séries en cas de patho-logies résistant aux traitements primaires. On note en par-ticulier des bénéfices lors de myopathies inflammatoiresavec pathologie interstitielle pulmonaire associée, tellesque le syndrome des antisynthétases. Ces médicaments,admis dans la liste des spécialités pour le tacrolimus, ontune action plus spécifique sur la fonction des cellules T,mais sont malheureusement grevés d’effets secondairesimportants, en particulier rénaux, ce qui limite leur utilisa-tion.25

Une alternative est l’administration intraveineuse men-suelle d’immunoglobulines G (IGIV) à raison 2 g/kg/mois pourun minimum de trois à six mois.26 Les IGIV se sont mon-trées bénéfiques avec un taux de réponses d’environ 70%,dès le premier mois déjà, améliorant même les dysphagiesréfractaires.26

En présence de cas particulièrement résistants, on aurarecours à des agents biologiques, notamment le rituximab (Mab-Thera), un anticorps monoclonal dirigé contre un marqueur


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des cellules B (CD20), qui élimine les cellules B immatureset qui a démontré des bénéfices dans de petites sériesnon contrôlées ou des cas isolés de DM et de PM.27,28 Lerituximab a l’avantage, par rapport aux IGIV, de nécessiterune durée de traitement plus courte (deux à quatresemaines vs environ six mois) et d’avoir un coût moindre.Si le bénéfice du rituximab était prévisible dans la DM, vul’implication de la réponse humorale dans cette patholo-gie, il souligne aussi le rôle non négligeable que doiventjouer ces cellules dans la PM, peut-être comme cellulesprésentatrices d’antigène. Le régime utilisé varie selon lesétudes, soit 375 mg/m2/semaine durant quatre semaines,soit 2 x 1 g espacés d’une à deux semaines. Les résultatssuggèrent des bénéfices autant cliniques que biologiquesen quelques semaines avec un pic d’action allant de 24 à36 semaines. La période de rémission s’est parfois étenduejusqu’à près d’un an.28

En cas de résistance particulièrement opiniâtre, desinjections mensuelles de cyclophosphamide à raison de 500-800 mg/m2 pendant trois à six mois peuvent être adminis-trées en dernier recours. Ce traitement a montré un taux d’en-viron 60% de réponses partielles.29 Ces résultats sont àinterpréter avec prudence du fait de biais de publicationliés à des cas très résistants !

Il existe actuellement d’autres traitements en dévelop-pement, qui se basent surtout sur des agents biologiques :1

anti-TNF-α (infliximab, adalimumab, étanercept), CTLA-4 Ig(abatacept), protéine de fusion/LFA-3/ anti-CD2 (aléfa-cept), anti-CD11a (efalizumab), anti-CD52 (alemtizumab/campath-1), IL-6R antagoniste (tocilizumab), anti-C5 (ecu-

lizumab), inhibiteur de la transduction des IFN-α/β via TLR9,etc. Mais on ne connaît actuellement ni leurs effets béné-fiques ni maléfiques ! Certains ont par ailleurs déçu, telsque les anti-TNF-α, qui, lors des petites séries, n’ont pasmontré de bénéfice notable.30,31

ATTEINTES LOCALISÉES

Finalement, si le patient présente des lésions cutanéesréfractaires dans le cadre de sa myosite, sans évidence delésions musculaires ou viscérales associées, on peut consi-dérer l’administration d’un traitement topique de tacroli-mus32 ou oral d’antimalariques, par exemple l’hydroxy-chloroquine jusqu’à 400 mg/j,33 voire du mycophénolatemofétil.34 Le tableau 4 résume la stratégie thérapeutiqueactuelle.


Stades du traitement Composants du traitement Effets secondaires principaux

Traitement initial • Corticoïdes oraux à doses équivalentes de prédnisone • Ostéoporose, myopathie, diabète, Insuffisance cortico-à 1 mg/kg/j surrénalienne et hypophysaire

Immunosuppresseurs associés :• azathioprine (Imurek) à 2-3 mg/kg/j • Cytopénies, troubles digestifs/hépatiquesOu• méthotrexate à 7,5 mg/sem., à augmenter de 2,5 mg/sem. • Troubles digestifs/hépatiques (sévère rare), cytopénies,

jusqu’à 25 mg/sem. max (! Clcréat L 50 ml/min) pneumopathie interstitielle

Traitement lors • Poursuite des corticoïdes, voire réascension des dosesdes formes réfractaires Remplacement des immunosuppresseurs par des traitements

biologiques :• Rituximab (MabThera) à raison de 375 mg/m2/sem. pendant • Infections, cytopénies, réaction anaphylactique, dermatite/

4 semaines soit 2 x 1 g espacés d’une à deux semaines prurit, dysesthésie/insomnie, troubles digestifs, hypoTA,Ou EF/asthénie/myalgies• IG IV (Redimmune, Kiovig, etc.) à 2 g/kg/mois pour • EF/céphalées, troubles digestifs, hypoTA, arthralgies

un minimum de 3 à 6 mois

Traitements alternatifs Inhibiteurs Calcineurin : (effets secondaires pour toute la classe)(en particulier lors • Tacrolimus (Prograf) à 0,1 mg/kg/j • Neuropathie, insomnie/anxiété, cytopénies, infectionsd’atteinte pulmonaire Ouinterstitielle, par exemple • Ciclosporine (Sandimmun) à 3-5 mg/kg/j • IR, HTA/angor, diabète, gingivite, troubles métaboliques,syndrome des anti- infectionssynthétases)

Traitement de dernier • Cyclophosphamide (Endoxan) 500-800 mg/m2/mois • Infections, cytopénies, troubles digestifs, cystite hémorra-recours pour minimum 3 mois gique, oligospermie, alopécie, EF/asthénie/rhinite

Traitement des lésions • Crème topique de tacrolimus (Protopic) • Infections (folliculite, herpès), dysesthésies, prurit/érythèmecutanées réfractaires Ou traitement oral :et isolées • Hydroxychloroquine (Plaquenil) à 200-400mg/j • Troubles digestifs, cytopénies

Versus• Mycophénolate : • Troubles hépatiques/digestifs, cytopénies, infections

R Myfortic jusqu’à 2 x 720 mg/jR Cellcept jusqu’à 2 g/j

Tableau 4. Résumé des stratégies thérapeutiques lors de myopathies inflammatoires

Implications pratiques

Il faut suspecter une myopathie inflammatoire suite à l’appa-rition progressive d’une parésie symétrique

Le diagnostic se base sur la clinique, une élévation de la créa-tine kinase (CK) et une image histologique typique.Un dosagedes autoanticorps permet parfois de mieux typer la myopathie

Un bilan large doit être effectué pour exclure une maladieneurologique, toxico-métabolique, infectieuse, endocrinienneou une maladie de système

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* à lire** à lire absolument

Bibliographie

Implications pratiques (suite)

Le traitement initial comprend en général des corticoïdes etdes agents de deuxième ligne en raison du risque de résis-tance thérapeutique

En cas de résistance thérapeutique, avant de passer à un trai-tement de secours, il faut objectiver cliniquement et biologi-quement (CK) l’activité de la maladie, puis revoir les critèresdiagnostiques initiaux et compléter les investigations à la re-cherche d’une erreur diagnostique

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Stratégies thérapeutiques dans les myopathies inflammatoires